專利名稱：有機化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4_ 二氫_(任選4-氧代、4_硫代或4-亞氨基)-1Η-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)_酮，優(yōu)選下述式I的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。特別感興趣的是可用作磷酸二酯酶 I(PDEl)抑制劑、例如可用于治療涉及多巴胺Dl受體細(xì)胞內(nèi)途徑障礙的疾病如帕金森病、 抑郁、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能的損害(例如在精神分裂癥中)或者可通過增強的孕酮信號傳導(dǎo)途徑而被改善的障礙如雌性性功能障礙的新化合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)鑒定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是僅I族的PDE、即Ca2+-鈣調(diào)蛋白-依賴性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已經(jīng)被證明介導(dǎo)鈣和環(huán)核苷酸(例如cAMP和cGMP)信號傳導(dǎo)途徑。三種已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDElB和PDElC均在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中表達(dá)。 PDElA在整個腦中表達(dá)，在海馬區(qū)的CAl至CA3層和小腦中的表達(dá)水平較高，在紋狀體中的表達(dá)水平低。PDElA還在肺和心臟中表達(dá)。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束和小腦中表達(dá)，其表達(dá)與具有高水平多巴胺能神經(jīng)分布的腦區(qū)域相關(guān)。雖然PDElB主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，但是其可以在心臟中被檢測到。PDElC主要在嗅上皮、小腦顆粒細(xì)胞和紋狀體中表達(dá)。PDElC還在心臟和血管平滑肌中表達(dá)。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶通過使這些環(huán)核苷酸水解為它們各自的無活性5’ -單磷酸 (5’ AMP和5’ GMP)而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP信號傳導(dǎo)。CaM-PDE在介導(dǎo)腦細(xì)胞中、特別是稱為基底核或紋狀體的腦區(qū)域內(nèi)的腦細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面起關(guān)鍵作用。例如，NMDA-型谷氨酸受體活化和/或多巴胺D2受體活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，從而引起效應(yīng)子如鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II (CaMKII)和鈣調(diào)磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，導(dǎo)致cAMP和cGMP 降低。另一方面，多巴胺Dl受體活化引起核苷酸環(huán)化酶活化，從而導(dǎo)致cAMP和cGMP增加。 這些環(huán)核苷酸進而活化蛋白激酶A(PKA ；cAMP-依賴性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG ； cGMP-依賴性蛋白激酶)，所述蛋白激酶磷酸化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-調(diào)節(jié)的磷蛋白)和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32進而抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白如孕酮受體(PR)的磷酸化狀態(tài)，導(dǎo)致誘導(dǎo)生理反應(yīng)。在嚙齒類動物中的研究已經(jīng)表明通過多巴胺Dl或孕酮受體的活化來誘導(dǎo)cAMP 和cGMP合成增強與各種生理反應(yīng)相關(guān)的孕酮信號傳導(dǎo)，所述生理反應(yīng)包括一些嚙齒類動物中與交配感受性相關(guān)的脊柱前凸反應(yīng)。參見Mani等人，Science 0000087 :1053，其內(nèi)容引入本文作為參考。因此，CaM-PDE可影響基底核(紋狀體)中的多巴胺調(diào)節(jié)的和其它的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，包括但不限于氧化氮、去甲腎上腺素能、神經(jīng)降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA,乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽 (例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和內(nèi)啡肽細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑。磷酸二酯酶(PDE)活性、特別是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在腦組織中作為運動活動以及學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)劑起作用。PDEl是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的治療靶點，優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng)中，包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、氧化氮、去甲腎上腺素能、神經(jīng)降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽(例如ANP、BNP, CNP)、內(nèi)啡肽細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑和孕酮信號傳導(dǎo)途徑。例如，PDElB抑制應(yīng)當(dāng)通過保護cGMP和cAMP免受降解來增強多巴胺 Dl激動劑的作用，并且應(yīng)當(dāng)通過抑制PDEl活性類似地抑制多巴胺D2受體信號傳導(dǎo)途徑。 細(xì)胞內(nèi)鈣水平的長期升高與各種疾病中的細(xì)胞死亡有關(guān)，特別是與神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病以及導(dǎo)致中風(fēng)和心肌梗塞的循環(huán)系統(tǒng)障礙中的細(xì)胞死亡有關(guān)。因此，PDEl抑制劑有潛能可用于以多巴胺Dl受體信號傳導(dǎo)活性降低為特征的疾病， 如帕金森病、多動腿綜合征、抑郁、發(fā)作性睡眠和認(rèn)知功能損害(cognitive impairment)。 PDEl抑制劑還可用于可通過增強孕酮信號傳導(dǎo)而被減輕的疾病如雌性性功能障礙。因此，需要選擇性地抑制PDEl活性、尤其是PDElA或PDElB活性的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4_二氫_(任選4-氧代、4-硫代或4-亞氨基)-IH-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2 (6H)-酮，優(yōu)選式II、例如 II-A和II-B的化合物
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4_二氫-(任選4-氧代、 4-硫代或4-亞氨基)-IH-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2 (6H)-酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II-A或II-B的化合物式 II-A 式 II-B 其中(i)Q 是 _C( = S)-、-C( = 0)-、-C( = N(R7))-或-C(R14) (R15)-; (U)R1是H或CV6烷基(例如甲基或乙基)； 是H,C1^6烷基(例如異丙基、異丁基、2-甲基丁基、2，2- 二甲基丙基)，其中所述烷基任選被鹵素(例如氟)或羥基取代(例如1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基丙基)，例如，R2可以是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，N(R14) (R15)-CV6烷基(例如2-( 二甲基氨基)乙基或2-氨基丙基)，芳基Cch6烷基(例如苯基或芐基)，雜芳基CQ_6烷基(例如吡啶基甲基)，C1^6烷氧基芳基Cp6烷基(例如4-甲氧基芐基)；-G-J，其中G是單鍵或亞烷基(例如亞甲基)；J是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(例如氧雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任選被一個或多個以下基團取代烷基(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))、氨基(例如-NH2)， 例如，-G-J可以是-Cch4烷基-C3_8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)丙基甲基)，其任選被一個或多個CV6烷基、氨基(例如-NH2)取代，例如，2-氨基環(huán)戊基或2-氨基環(huán)己基， 其中所述環(huán)烷基任選含有一個或多個選自N和0的雜原子(例如，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、 1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)； (iv)R3 是 1)-D-E-F，其中D是單鍵、CV6亞烷基(例如亞甲基)或亞(芳基烷基)(例如對-亞芐基或-CH2C6H4-)；E是單鍵，Ch亞烷基(例如亞甲基)，C2_6亞炔基(例如亞乙炔基、丙-2-炔-1-亞基)、亞乙炔基、丙-2-炔-1-亞基)， -CQ_4烷基亞芳基(例如亞苯基或-C6H4-、-亞芐基-或-CH2C6H4-)，其中亞芳基任選被鹵素(例如Cl或F)取代，亞雜芳基(例如亞吡啶基或亞嘧啶基)， 亞(氨基CV6烷基)(例如-CH2N (H)-)， 氨基(例如-N(H)-)；任選含有一個或多個選自N或0的雜原子的C3_8亞環(huán)烷基(例如亞哌啶基)， F是 H,鹵素(例如F、Br、Cl)， C1^6烷基(例如異丙基或異丁基)， 鹵代(V6烷基(例如三氟甲基)， 芳基(例如苯基)，任選含有至少一個選自N或0的原子的C3_8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃-4-基或嗎啉基)，所述環(huán)烷基任選被C^6烷基(例如甲基或異丙基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基、批咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，任選被Cp6烷基取代的雜芳基(例如，吡啶基(例如吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3_噻二唑-4-基)、二唑基(例如，吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4_三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基巧惡二唑基(例如5-甲基_1，2， 4-巧憑二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，其中所述雜芳基任選被鹵素(例如氟)或鹵代 CV6烷基取代，例如，6-氟吡啶-2-基； 氨基(例如-NH2)， Cp6烷氧基，-0-鹵代C1^烷基(例如-O-CF3)，C1^6烷基磺?；?例如甲基磺酰基或-S (0) 2CH3)，-C(O)-R13,-N(R14) (R15)；或2)被取代的雜芳基烷基，例如被鹵代烷基取代；或者3)與式I的吡咯并部分上的氮連接并且是式A的基團
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是式I-A或I-B的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1所屬的化合物，其中所屬化合物是式P—A或P—B的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自下列任意化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自下列任意化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其選自下列任意化合物
8.藥物組合物，其包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物以及與之混合的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
9.治療以下病癥中任意一種的方法帕金森病、多動腿、震顫、運動障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運動失調(diào)；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性 X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺動脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾??；和/或雌性性功能障礙、運動性閉經(jīng)、無排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經(jīng)前期綜合征、早產(chǎn)、不孕、不規(guī)則月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/ 或以在表達(dá)PDEl的細(xì)胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號傳導(dǎo)途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號傳導(dǎo)活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過增強孕酮信號傳導(dǎo)而被改善的任意疾病或病癥；該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效量的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物。
10.權(quán)利要求10的方法，其中所述病癥是帕金森病。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述病癥是認(rèn)知功能損害。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述病癥是發(fā)作性睡眠。
13.權(quán)利要求13的方法，其還包括給需要其的患者施用選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激物、莫達(dá)非尼、抗抑郁藥和Y羥基丁酸或Y羥基丁酸鹽的一種或多種化合物。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述病癥是雌性性功能障礙。
15.權(quán)利要求15的方法，其還包括給需要其的患者施用選自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯、孕酮和孕激素類的一種或多種化合物。
16.治療青光眼或升高的眼內(nèi)壓的方法，該方法包括給需要其的患者的眼局部施用在眼相容性載體中的治療有效量的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物。
17.治療精神病、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、精神病性精神障礙、 妄想性障礙和躁狂、例如在急性躁狂發(fā)作和雙相性精神障礙中的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物。
18.治療創(chuàng)傷性腦損傷的方法，該方法包括給需要其的患者施用游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物。
19.延長或增強睫毛生長的方法，該方法通過與有效量的游離形式或鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物并行、同時或相繼施用有效量的前列腺素類似物例如比馬前列素來進行。
20.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥劑中的用途帕金森病、 多動腿、震顫、運動障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運動失調(diào)；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺動脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾??；和/或雌性性功能障礙、運動性閉經(jīng)、無排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經(jīng)前期綜合征、早產(chǎn)、不孕、不規(guī)則月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/或以在表達(dá)PDEl的細(xì)胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號傳導(dǎo)途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號傳導(dǎo)活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過增強孕酮信號傳導(dǎo)而被改善的任意疾病或病癥。
21.游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥的藥劑中的用途青光眼或升高的眼內(nèi)壓；精神病、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、精神病性精神障礙、妄想性障礙和躁狂，例如在急性躁狂發(fā)作和雙相性精神障礙中；創(chuàng)傷性腦損傷。
22.藥物，其包含游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物和與之組合或聯(lián)合的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，用于治療選自以下的任意疾病或病癥帕金森病、多動腿、震顫、運動障礙、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運動失調(diào)；抑郁、注意力缺陷障礙、注意缺陷多動癥、雙相性精神障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠、認(rèn)知功能損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、精神興奮劑戒斷和/ 或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺動脈高壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障礙、運動性閉經(jīng)、無排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退癥、經(jīng)前期綜合征、早產(chǎn)、不孕、不規(guī)則月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲狀腺功能減退癥、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/或以在表達(dá)PDEl的細(xì)胞中cAMP和/ 或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信號傳導(dǎo)途徑的抑制)為特征和/或以降低的多巴胺Dl受體信號傳導(dǎo)活性為特征的任意疾病或病癥；和/或可通過增強孕酮信號傳導(dǎo)而被改善的任意疾病或病癥；青光眼或升高的眼內(nèi)壓；精神病、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、精神病性精神障礙、妄想性障礙和躁狂，例如在急性躁狂發(fā)作和雙相性精神障礙中；和創(chuàng)傷性腦損傷。
全文摘要
任選被取代的(5-或7-氨基)-3，4-二氫-(任選4-氧代、4-硫代或4-亞氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)-酮、式(I)的化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
文檔編號A01N43/90GK102238873SQ200980148300
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月6日
發(fā)明者L·P·文諾格勒, P·李 申請人:細(xì)胞內(nèi)治療公司