專利名稱：用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物的制作方法
用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物本發(fā)明要求2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，168、2008年 11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115，049、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/113，074、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，160、2008年11 月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，158、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，162、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，163、2008年11月 22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，180、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng) 61/117，178、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，151、和2008年11月22 日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117，161的優(yōu)先權(quán)，上述美國(guó)專利申請(qǐng)中的每一個(gè)的全部?jī)?nèi)容包括所有表格、附圖
和權(quán)利要求在此通過(guò)引用并入本文。
背景技術(shù)：
下文所討論的本發(fā)明的背景技術(shù)僅僅為了幫助讀者理解本發(fā)明，并不認(rèn)為這是對(duì)本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的描述或這構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。腎臟負(fù)責(zé)從人體排出水和溶解物。腎臟的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃度、控制血液體積以及調(diào)節(jié)血壓。這樣，由于損傷和/或疾病而引起的腎功能損失導(dǎo)致大量的發(fā)病率和致死率。腎損傷的詳細(xì)討論在Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed. , McGraw Hill, New York，第1741-1830頁(yè)中提供，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。 腎疾病和/或腎損傷可以是急性的或慢性的。急性和慢性腎疾病在下文中描述(Current Medical Diagnosis & Treatment 2008,47th Ed, McGraw Hill, New York,H 785-815 M, 其通過(guò)引用并入本文)“急性腎衰竭是腎功能惡化持續(xù)幾個(gè)小時(shí)至幾天，導(dǎo)致血液中的含氮廢物(例如尿素氮)和肌酸酐滯留。這些滯留的物質(zhì)被稱為氮血。慢性腎衰竭(慢性腎疾病)由持續(xù)幾個(gè)月至幾年的不正常的腎功能損失而引起”。急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過(guò)濾突然(典型地在約48 小時(shí)至1周內(nèi)檢測(cè))降低。這種過(guò)濾能力的損失導(dǎo)致由腎正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)廢物和非含氮廢物產(chǎn)品滯留，尿輸出減少或它們兩者。報(bào)道了 ARF并發(fā)了約5%的入院率，4-15%的心肺旁路手術(shù)以及高達(dá)30%的重癥監(jiān)護(hù)入院率。ARF可被以因果關(guān)系來(lái)分為腎前、腎內(nèi)或腎后。腎內(nèi)疾病可被進(jìn)一步分為腎小球異常、管狀異常、間隙異常和血管異常。 ARF的主要病因在下表中描述，其從Merck Manual, 17th ed.，第222章中得到并通過(guò)引用全部并入本文。
權(quán)利要求
1.一種評(píng)估受試者的腎狀態(tài)的方法，所述方法包括對(duì)配置為對(duì)獲自所述受試者的體液樣品檢測(cè)腎損傷標(biāo)記物以提供一種或一種以上分析結(jié)果，所述標(biāo)記物選自叢生蛋白、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干擾素Y、 白細(xì)胞介素-12亞單位β、白細(xì)胞介素-16、白細(xì)胞介素-2、72kDa IV型膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶_9、肝素結(jié)合細(xì)胞因子和血清淀粉樣P成分；以及將所述分析結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或一種以上相關(guān)聯(lián)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果將所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化的可能性分配給受試者。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化包括將來(lái)腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)腎功能改善和將來(lái)急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述分析結(jié)果包括下列一種或一種以上 (i)測(cè)量的叢生蛋白的濃度；( )測(cè)量的心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白的濃度；(iii)測(cè)量的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的濃度；(iv)測(cè)量的干擾素Y的濃度；(ν)測(cè)量的白細(xì)胞介素-12亞單位β的濃度；(vi)測(cè)量的白細(xì)胞介素-16的濃度；(vii)測(cè)量的白細(xì)胞介素-2的濃度；(viii)測(cè)量的72kDaIV型膠原酶的濃度；(ix)測(cè)量的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的濃度；(x)測(cè)量的肝素結(jié)合細(xì)胞因子的濃度；或(xi)測(cè)量的血清淀粉樣P成分的濃度；并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及對(duì)于正向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將將來(lái)患有腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)ARF或?qū)?lái)腎功能改善的可能性增加分配給所述受試者，或相對(duì)于所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)的可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將將來(lái)患有腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)ARF或?qū)?lái)腎功能改善的可能性降低分配給所述受試者，或?qū)τ谪?fù)向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將將來(lái)患有腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)ARF或?qū)?lái)腎功能改善的可能性增加分配給所述受試者，或相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將將來(lái)患有腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)ARF或?qū)?lái)腎功能改善的可能性降低分配給所述受試者。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來(lái)的變化包括與患有腎損傷的所述受試者相關(guān)的臨床結(jié)果。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分析結(jié)果包括下列一種或一種以上 (i)測(cè)量的叢生蛋白的濃度；(ii)測(cè)量的心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白的濃度；(iii)測(cè)量的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的濃度；(iv)測(cè)量的干擾素Y的濃度；(ν)測(cè)量的白細(xì)胞介素-12亞單位β的濃度；(vi)測(cè)量的白細(xì)胞介素-16的濃度；(vii)測(cè)量的白細(xì)胞介素-2的濃度；(viii)測(cè)量的72kDaIV型膠原酶的濃度；(ix)測(cè)量的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的濃度；(x)測(cè)量的肝素結(jié)合細(xì)胞因子的濃度；或(xi)測(cè)量的血清淀粉樣P成分的濃度；并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及對(duì)于正向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、 需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加分配給所述受試者，或相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)的分配可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低分配給所述受試者，或?qū)τ谪?fù)向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)的分配可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、 需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加分配給所述受試者，或相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)的分配可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低分配給所述受試者。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來(lái)變化的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體液樣品30天內(nèi)發(fā)生。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)變化的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在選自下列的時(shí)間段內(nèi)發(fā)生，所述時(shí)間段選自21天、14天、 7天、5天、96小時(shí)、72小時(shí)、48小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)和12小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中基于所述受試者預(yù)存在的一種或一種以上已知的腎前、腎內(nèi)或腎后AFR的風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中基于下列一種或一種以上疾病的現(xiàn)有診斷來(lái)選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者，所述疾病為充血性心力衰竭、先兆子癇、驚厥、糖尿病、 高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過(guò)濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酸酐高于正常范圍、敗血病、腎功能損傷、腎功能降低或者ARF，或基于正在經(jīng)歷或已經(jīng)歷的重大血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路或其他心血管手術(shù)來(lái)選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者，或基于暴露于NSAID、環(huán)磷酰胺、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血紅素、肌球素、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、射線不透過(guò)的造影劑或鏈脲霉素來(lái)選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果將是否發(fā)生腎功能損傷、腎功能降低或ARF中的一種或一種以上的診斷分配給所述受試者。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果評(píng)價(jià)在患有腎功能損傷、腎功能降低或ARF的受試者中是否腎功能改善還是惡化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述分析結(jié)果包括下列中的一種或一種以上(i)測(cè)量的叢生蛋白的濃度；( )測(cè)量的心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白的濃度；(iii)測(cè)量的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的濃度；(iv)測(cè)量的干擾素Y的濃度；(ν)測(cè)量的白細(xì)胞介素-12亞單位β的濃度；(vi)測(cè)量的白細(xì)胞介素-16的濃度；(vii)測(cè)量的白細(xì)胞介素-2的濃度；(viii)測(cè)量的72kDaIV型膠原酶的濃度；(ix)測(cè)量的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的濃度；(x)測(cè)量的肝素結(jié)合細(xì)胞因子的濃度；或(xi)測(cè)量的血清淀粉樣P成分的濃度；并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及對(duì)于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將腎功能惡化分配給所述受試者，或當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將腎功能改善分配給所述受試者，或?qū)τ谪?fù)向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將腎功能惡化分配給所述受試者，或所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將腎功能改善分配給所述受試者。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來(lái)腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來(lái)腎功能降低的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來(lái)急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來(lái)需要腎替換治療的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來(lái)需要腎移植的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
19.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化包括在獲得所述體液樣品的72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來(lái)腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)腎功能改善和將來(lái)急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
20.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化包括在獲得所述體液樣品的48小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來(lái)腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)腎功能改善和將來(lái)急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
21.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化包括在獲得所述體液樣品的72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來(lái)腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)腎功能改善和將來(lái)急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
22.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化包括在獲得所述體液樣品的48小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來(lái)腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)腎功能改善和將來(lái)急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
23.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來(lái)的變化包括在獲得所述體液樣品的M小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來(lái)腎功能損傷、將來(lái)腎功能降低、將來(lái)腎功能改善和將來(lái)急性腎衰竭(ARF)中的一種或一種以上。
24.一種或一種以上的腎損傷標(biāo)記物在用于受試者的腎狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、分期、預(yù)后、 分類和監(jiān)測(cè)中的一種或一種以上中的用途，所述腎損傷標(biāo)記物選自叢生蛋白、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干擾素Y、白細(xì)胞介素-12亞單位β、白細(xì)胞介素-16、白細(xì)胞介素-2、72kDa IV型膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶_9、肝素結(jié)合細(xì)胞因子和血清淀粉樣P成分。
25.—種或一種以上的腎損傷標(biāo)記物在用于患有急性腎損傷的受試者的腎狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或一種以上中的用途，所述腎損傷標(biāo)記物選自叢生蛋白、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干擾素Y、白細(xì)胞介素-12亞單位β、白細(xì)胞介素-16、白細(xì)胞介素-2、72kDa IV型膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶_9、肝素結(jié)合細(xì)胞因子和血清淀粉樣P成分。
26.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體液樣品30天的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的可能性。
27.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體液樣品72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的可能性。
28.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體液樣品M小時(shí)的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在患有或懷疑患有腎損傷的受試者中進(jìn)行監(jiān)測(cè)、診斷、預(yù)后和確定治療方案的方法和組合物。具體而言，本發(fā)明涉及使用檢測(cè)作為腎損傷診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物的一種或一種以上標(biāo)記物的分析，所述標(biāo)記物選自叢生蛋白、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干擾素γ、白細(xì)胞介素-12亞單位β、白細(xì)胞介素-16、白細(xì)胞介素-2、72kDa IV型膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、肝素結(jié)合細(xì)胞因子和血清淀粉樣P成分。
文檔編號(hào)A01N59/00GK102264230SQ200980153116
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者J·安德貝里, J·格雷, K·中村, P·麥克弗森 申請(qǐng)人:阿斯圖特醫(yī)藥公司