專利名稱：Hcv ns5a的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復(fù)制、特別是抑制HCV的非結(jié)構(gòu) 5A( “NS5A”)蛋白功能的化合物。HCV為單鏈RNA病毒，其為黃病毒科(Flaviviridae)的一員。該病毒顯示出廣泛的遺傳異質(zhì)性，因?yàn)槟壳按嬖?種已鑒別的基因型和50種以上已鑒別的亞型。在HCV感染的細(xì)胞中，病毒RNA轉(zhuǎn)譯成多蛋白，該多蛋白裂解成10種個(gè)體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白核心(C)蛋白以及包膜糖蛋白El和E2。在El和E2之后為整合膜蛋白p7。另外，存在六種非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中起功能性作用 (見例如 Lindenbach, B. D.和 C. M. Rice, Nature. 436 :933-938, 2005)。HCV感染是嚴(yán)重的健康問題。據(jù)估計(jì)，全世界有1. 7億人受HCN的慢性感染。HCV 感染可導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。慢性HCV感染因此成為世界范圍內(nèi)肝臟相關(guān)性過早死亡的主要原因。HCV感染護(hù)理治療方案的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)涉及單獨(dú)或與病毒唑聯(lián)合使用干擾素-α。該治療較為繁瑣且有時(shí)具有致衰弱或嚴(yán)重的副作用，并且許多患者對(duì)治療不能持續(xù)反應(yīng)。迫切需要治療HCV感染的新的有效方法。發(fā)明概述HCV的NS5A蛋白的基本特征使其成為抑制劑的理想靶標(biāo)。本公開描述了一類靶向 NS5A蛋白的化合物，及其用于治療人類HCV感染的方法。在第一方面，提供了式I化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各Q任選獨(dú)立地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-OH、-CN、-NO2、鹵素、C1至C12烷基、C1至C12雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷?；?、氨甲?；?、取代的磺?；?、磺酸酯基、 磺酰胺基和氨基，并且如果Q不為芳族，則其任選地由氧代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中各Q任選獨(dú)立地由-^-00&、-0(冊(cè)2、義&或呼取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B選自
5.其中*表示與所述化合物其余部分的附接點(diǎn)，并且各苯基殘基任選地包括1或2個(gè)氮作為雜原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中各Ra獨(dú)立地為-CN、-OCF3>-OCHF2, -CF3 或-F。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A和A'獨(dú)立地選自單鍵、-(CR2)n-O-(CR2) -(CR2)i1-N(Rn)-(CR2) -(CR2)n-C(O) -N (Rn) - (CR2) -(CR2)
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中A和A ‘獨(dú)立地選自單鍵、
9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中IT與Rd或IT與Rf中的一者或兩者任選地連接形成4至8元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地與另一個(gè)3至6元雜環(huán)稠合。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中IT與Rd連接并形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
12.根據(jù)權(quán)利要求9或11所述的化合物，其中Re與Rf連接并形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，如式III所示
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中A'為
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中A'為
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，如式IIIa所示
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中A‘選自
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，如式IIIb所示
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，如式IV所示
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，如式IVa所示
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，如式IVb所示
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，如式V所示
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，如式Va所示
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，如式Vb所示 ，其中 X 和 X'各自獨(dú)立地選自化學(xué)鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH = CH-、_0_、-S-、-S (0) ^ -CH2O-,-CH2S-,-CH2S (0)卜2_ 和-CH2MR1) _，其中 R1 選自氫、Q 至 C8 烷基、C1 至 C8 雜烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺?；?。
25. 一種化合物，如式VI所示
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中各
27.據(jù)權(quán)利要求25或沈中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A和A'獨(dú)立地選自單 鍵、-Wign-O-Wigp-、-(CR2)n-N (Rn)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O) -N(Rn)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(Rn) -C (0) -N(Rn) - (CR2)p-和-(Cign_N(Rn) -C (0) -0- (CR2)p_ 以及雜芳基，所述雜芳基選
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中A和A ‘獨(dú)立地選自單鍵、
29.根據(jù)權(quán)利要求13、14、15、17、19、20、22、23、25、26、27或觀中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R。、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、C1至C8烷基和C1至C8雜烷基，其中， 各雜原子在存在時(shí)獨(dú)立地為N、O或S，Rc與Rd任選地連接形成4至8元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地與另一個(gè)3至6元雜環(huán)稠合，且
30.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Re與Rd或Re與Rf中的一者連接形成4至8 元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地與另一個(gè)3至6元雜環(huán)稠合。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中Re與Rd以及Re與Rf中的兩者連接形成4至 8元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地與另一個(gè)3至6元雜環(huán)稠合。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中Re與Rd連接并形成選自以下
33.根據(jù)權(quán)利要求四-32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中IT與Rf連接并形成選自以下的雜環(huán)稠環(huán)體系
34.根據(jù)權(quán)利要求13-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各Ra獨(dú)立地為-CN、-OCF3, OCHF2、-CF3 或-F。
35.根據(jù)權(quán)利要求13、14、15、17、19、20、22、23、25、26、27、28、四、30、31、32 或 33 中任一
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中y和y'均為n。
37.根據(jù)權(quán)利要求19或22所述的化合物，其中a和a'各自獨(dú)立地為h或-(cr2)n-c (o)n (rn)-(cr2) p-。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中z和z'各自為1-3個(gè)氨基酸。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中所述氨基酸呈d構(gòu)型。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中z和z'各自獨(dú)立地選自-[u-kr42) t-nr5-kr42) t]u-u-kr42) t-nr7-kr42) t-r8、-u-kr42) t-r8 和-[u-(cr42) t-nr5- (cr42) j u-u- (cr42) t-0- (cr42) t-r8。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中z和 t-nr5- (cr42) j u-u- (cr42) t-nr7- (cr42) t-r8。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中z和 t-nr5- (cr42) t-u- (cr42) t-nr7- (cr42) t-r8。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中z和 t-nr7- (cr42) t-r8。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中z和z' t-nr5- (cr42) j u-u- (cr42) t-nr7- (cr42) t-r8。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中z和z t-nr5- (cr42) t-u- (cr42) t-nr7- (cr42) t-r8。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中z和z' t-nr5- (cr42) j u-c (0) - (cr42) t-nr7- (cr42) t-r8。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中z和z t-nr5- (cr42) t-c (0) - (cr42) t-nr7- (cr42) t-r8。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中z和z t-nr7- (cr42) t-r8。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中z和z n-nr7- (cr42)n-c (0) -r810
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中z和z n-nr7-c (0) -r810
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中z和z n-nr7- (cr42)n-c (0) -o-r81。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中z和z n-nr7-c (0) -o-r81。
53.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中z和z'中的一者或兩者為-u-(cr42)t-r8。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中z和z'中的一者或兩者為-c(o)-(cr42)t-r8
55.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中z和z'中的一者或兩者為-[u-(cr42 t-nr5- (cr42) j u-u- (cr42) t-0- (cr42) t-r8。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中z和z'中的一者或兩者為-u-(cr42
57.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-NR5- (CR42) t-C (0) - (CR42) t-0- (CR42) t-R8。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-U-(CR42) t-0_ (CR42) t-R8。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) t-0_ (CR42) t-R8。
60.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中Z和Z'中的一者或兩者為-C(O)-(CR42) n-NR7-R8,其中R7和R8 —起形成4-7元環(huán)。
61.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-60中所述的任一種化合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物方面的用途。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中所述藥物用于治療丙型肝炎。
64.一種治療丙型肝炎的方法，其包括向需要所述治療的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-61中所述的任一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及非大環(huán)的非肽類取代的雜環(huán)化合物，其適用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復(fù)制，特別是抑制HCV的非結(jié)構(gòu)性5A(“NS5A”)蛋白的功能。
文檔編號(hào)A01N43/50GK102300462SQ200980155944
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月3日
發(fā)明者L·李, M·鐘 申請(qǐng)人:普雷西迪奧制藥公司