專利名稱：治療神經(jīng)病性痛的方法
治療神經(jīng)病性痛的方法本申請要求2009年1月6日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/142，662和2010年 1月5日提交的美國非臨時專利申請?zhí)?2/652，502的權(quán)益。
背景技術(shù)：
神經(jīng)病性痛(neuropathic pain)可以由各種疾病，如病毒感染和糖尿病引起。例如，帶狀皰疹后神經(jīng)痛由皰疹病毒感染引起，并在對象的被感染皮膚區(qū)域引起中等至重度的痛。各種藥物和制劑已經(jīng)被用于治療神經(jīng)病性痛，取得了不同程度的成功。存在治療這種類型痛的不斷需要，因此，對于以速效和持久方式治療神經(jīng)病性痛的方法的研究繼續(xù)進行。
附圖簡介


圖1顯示利用疼痛數(shù)字評價量表(numeric pain rating scale) (NPRS)在24小時的時期內(nèi)的疼痛分值的圖表。圖2顯示利用疼痛數(shù)字評價量表(NPRS)在24小時的時期內(nèi)的異常性疼痛強度的圖表。發(fā)明詳述在本發(fā)明的具體實施方式
被公開和描述之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于本文所公開的具體的方法和材料，因為這在一定程度上會不同。同樣應(yīng)該理解，本文使用的術(shù)語僅被用于描述具體實施方式
的目的，而并不意欲限制，因為本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求書及其相等物限定。在描述和要求保護本發(fā)明中，將會使用以下術(shù)語。單數(shù)形式“一(a)” “一(an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另有明確指示。因此，例如，提及“一種藥物”包括提及一種或多種這樣的組合物?！捌つw”被限定為包括人類皮膚(完整的、患病的、患潰瘍的或破裂的)和通常至少部分暴露于空氣的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛門粘膜、以及鼻粘膜和口腔粘膜。如本文所用的術(shù)語“基本上”意欲描述作為完整程度的數(shù)量或其它測量。例如，在提及水的蒸發(fā)時，“基本上”意為范圍包含在初始制劑中的大多數(shù)水至全部的水已經(jīng)蒸發(fā)。 當(dāng)涉及整個持續(xù)時間時，“基本上”指從幾乎整個持續(xù)時間到整個持續(xù)時間(或者甚至更長)范圍的時間段。當(dāng)涉及不含揮發(fā)性小于水的溶劑的組合物時，術(shù)語“基本上”指示事實上沒有這些類型的溶劑的量存在，例如，該類型的溶劑含量范圍為僅痕量至完全不存在非揮發(fā)溶劑。術(shù)語“固態(tài)成型局部麻醉制劑”或“固態(tài)成型制劑”指這樣的制劑，其在施用到皮膚表面之前處于半固體狀態(tài)并包含局部麻醉劑、水和聚合物。在作為薄層(例如，Imm厚)施用到皮膚表面之后，在足夠濃度的水從制劑層蒸發(fā)后，固態(tài)成型局部麻醉制劑形成連貫的固體層。半固體形式的例子包括霜、軟膏、糊、粘性洗劑、凝膠及類似物。應(yīng)該注意，本發(fā)明的固態(tài)成型制劑不含背層和背膜，并被配制以作為半固體狀態(tài)被直接施用于皮膚表面，從而在施用前和施用后都不需要單獨的支持基底(背層或背膜)。制劑被直接施用于皮膚而不需要背層、背膜或其它支持基底的能力增強了制劑更好地粘附到對象皮膚區(qū)域的能力，所述對象皮膚區(qū)域不易適于傳統(tǒng)的經(jīng)皮貼劑(即，包括背層或背膜的那些貼劑)。通過增強對這樣的表面的粘附，固態(tài)成型制劑在遞送治療有效量的局部麻醉劑方面更有效，因而使神經(jīng)病性痛的減輕增加。用語“足夠量的水”或“足夠濃度的水”指從施加的制劑層蒸發(fā)的水的量或濃度， 這樣的制劑從半固體轉(zhuǎn)變成連貫的固體?！斑B貫的固體”，或者更具體而言，“連貫的軟固體”描述足夠濃度的水已經(jīng)蒸發(fā)(足以引起凝固)之后固態(tài)成型局部麻醉制劑的凝固層。連貫的軟固體保持粘附到皮膚上，并在期望施用的整個持續(xù)期間基本上能夠與對象的皮膚保持良好的接觸。另外，“連貫的固體”可以具有足夠的粘結(jié)強度，使得固體在從皮膚上剝離時仍然完整。換言之，粘結(jié)的軟固體并不包括洗劑和作為液體仍然有粘附力的其它液體，而是包括在固體狀態(tài)保持至少部分粘附力的組合物。在一個實施方式中，連貫的固體可從皮膚剝離。當(dāng)用于描述固態(tài)成型局部麻醉制劑時，術(shù)語“初始狀態(tài)”指在施用于皮膚表面之前的制劑狀態(tài)。術(shù)語“神經(jīng)病性痛”指任意和所有類型的神經(jīng)病性痛，而不考慮原因。可以使用本發(fā)明的方法的神經(jīng)病性痛的具體來源的例子包括糖尿病性神經(jīng)病和病毒引起的神經(jīng)病。如本文所描述的神經(jīng)病性痛的治療指減輕或消除與神經(jīng)病有關(guān)的神經(jīng)病性痛。在提及皮膚表面上的位置時，尤其在其涉及神經(jīng)病性痛的位置時，術(shù)語“接近”意為直接在(部分或完全覆蓋)神經(jīng)病性痛存在的組織上或緊鄰神經(jīng)病性痛存在的組織的皮膚區(qū)域。為了方便，如本文所用的，多種藥物、化合物、和/或溶劑可以被呈現(xiàn)在普通清單中。然而，這些清單應(yīng)該被解釋為猶如該清單的每一成員都被逐個識別為單獨且唯一的成員。因此，僅僅根據(jù)它們呈現(xiàn)在共同的組中而沒有相反的指示，這樣的清單的單個成員都不應(yīng)該被解釋為事實上相當(dāng)于該相同清單的任意其它成員。本文的濃度、量和其它數(shù)值數(shù)據(jù)可以以范圍形式表示或呈現(xiàn)。應(yīng)該理解，這樣的范圍形式僅僅為了方便和簡潔而被使用，而因此應(yīng)該被靈活地解釋為不僅包括被明確敘述為范圍界限的數(shù)值，而且包括包含在該范圍內(nèi)的所有單個數(shù)值或亞范圍，如同每個數(shù)值和亞范圍被明確敘述。作為說明，“約0. 01至2. 0mm”的數(shù)值范圍應(yīng)該被解釋為不僅包括明確敘及的約0. 01至約2. Omm的值，而且包括指示的范圍內(nèi)的單個值和亞范圍。因此，該數(shù)值范圍中包括單個值如0. 5,0. 7和1. 5，以及亞范圍如0. 5至1. 7,0. 7至1. 5和1. 0至1. 5等。 此外，這樣的解釋應(yīng)該應(yīng)用，而不考慮范圍的寬度或被描述的特征。另外注意，除非另有詳細(xì)說明，所有的百分比是重量百分比。當(dāng)提及達到一定效果時，用語如“在大多數(shù)人類對象中”、“在人類對象中”、“在大多數(shù)患者中”和“在大多數(shù)人類患者中”意為在室溫下檢測時，在至少12個人類對象或患者組的至少70%中達到該效果的臨床有意義的水平。同樣注意，合適的制劑中的“局部麻醉劑”可以被用于提供皮膚“麻醉”，所述“麻醉”醫(yī)學(xué)定義意為在其發(fā)生前預(yù)防疼痛，如防止由針刺引起的痛。然而，本公開內(nèi)容涉及使用局部麻醉制劑提供“鎮(zhèn)痛”的方法，所述“鎮(zhèn)痛”醫(yī)學(xué)定義意為減小或消除存在的疼痛，如神經(jīng)病性痛?？紤]到該背景，提供了治療對象中的神經(jīng)病性痛的方法。該方法包括施用固態(tài)成型局部麻醉制劑層至經(jīng)受神經(jīng)病性痛的人的皮膚表面，并維持所述制劑在所述皮膚表面上一段時間，所述一段時間足以允許制劑經(jīng)皮遞送局部麻醉劑至對象并在從該制劑中蒸發(fā)足夠量的水之后，允許制劑從其半固體的初始狀態(tài)轉(zhuǎn)換成連貫的軟固體。在施用于皮膚表面上之前處于初始狀態(tài)的固態(tài)成型局部麻醉制劑可以包括局部麻醉劑、水和聚合物，并且可以進一步基本上不含任何比水更易揮發(fā)的溶劑。在施用至皮膚表面之后約45分鐘內(nèi)，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以使所述神經(jīng)病性痛減輕。由本發(fā)明的方法治療的神經(jīng)病性痛的來源或原因可以不同。神經(jīng)病性痛的一個例子是與皰疹或帶狀皰疹有關(guān)的痛，所述皰疹或帶狀皰疹可以根據(jù)本公開的實施方式被治療。神經(jīng)病性痛的來源的其它例子包括與糖尿病有關(guān)的痛、與帶狀皰疹后神經(jīng)痛有關(guān)的痛以及與術(shù)后/創(chuàng)傷后狀況有關(guān)的痛。在本公開的方法中使用的固態(tài)成型局部麻醉制劑在施用于皮膚表面之前為初始半固體狀態(tài)。半固體制劑狀態(tài)的非限制性的例子包括霜、軟膏、糊、洗劑及類似物。在施用之后，本公開的固態(tài)成型局部麻醉制劑在足夠量的水蒸發(fā)之后形成軟的連貫的固體層。因此， 制劑作為半固體開始并在相對短的時間段(通常10-30分鐘)內(nèi)形成連貫的軟固體。固態(tài)成型局部麻醉制劑可以遞送局部麻醉劑至皮膚，首先施用到皮膚表面，并且一直持續(xù)到基本上所有的水都被從該制劑中蒸發(fā)。因此，在形成物(formation)轉(zhuǎn)變成軟的固體層之后， 局部麻醉劑的遞送繼續(xù)進行，因為通常在制劑凝固時仍有顯著量的水存在于制劑層中。在基本上所有的水都蒸發(fā)之后，局部麻醉劑的遞送常常停止或明顯減緩，以便沒有治療作用。 因此，在本公開的一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以包括至少約15wt%的水。在另一實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以包括至少約22wt%的水。在再一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以包括至少約50wt%的水。水從制劑蒸發(fā)的速率取決于環(huán)境以及施用至皮膚的固態(tài)成型局部麻醉制劑層的厚度而不同。在一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑在其以約0. 5mm的厚度被施用時可以在約15分鐘內(nèi)形成軟的連貫的固體層。如果施用的制劑的厚度太厚，則制劑可能花費更長的時間凝固，因而給使用者帶來一些不便。如果施用的固態(tài)成型局部麻醉制劑的厚度太薄，則制劑可能不會提供期望的鎮(zhèn)痛作用，因為制劑中的水可能蒸發(fā)非?？?。因此，在本發(fā)明的一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以作為0. 1至3. 0毫米厚的層被施用。在另一實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以作為0. 2至2. 0毫米厚的層被施用。在再一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以作為0. 3mm至1. 5mm厚的層被施用。一旦被施用，本公開的固態(tài)成型局部麻醉制劑——或者作為半固體或者作為軟的連貫的固體——可以被留在皮膚表面上不同的時間段。為了使固態(tài)成型局部麻醉制劑提供可測量的痛的減輕，通常期望制劑保持在對象的皮膚表面上至少約20分鐘的時期、優(yōu)選至少約60分鐘的時期。在一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑被配制，以在施用至皮膚表面之后約45分鐘內(nèi)使神經(jīng)病性痛減輕或消除。用語“神經(jīng)病性痛的減輕”、“痛的減輕”、 “臨床相關(guān)神經(jīng)病性痛減少”可被交替使用，并且被限定為當(dāng)利用至少12個對象檢驗時與安慰劑相比11點疼痛數(shù)字評價量表上的基線平均減少3點或更多點。通常，在本發(fā)明的方法中使用的制劑被配制，以保持在對象的皮膚表面上約45分鐘至約2小時的一段時間。在一些實施方式中，制劑可以留在皮膚上持續(xù)延長超過2小時的時期。在一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以留在皮膚上約20分鐘至約120分鐘的時期，此后，可以通過洗滌、但通常通過從皮膚剝離連貫的軟固體去除制劑。鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時間部分取決于制劑留在皮膚上的持續(xù)時間。在一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以被配制，以在至少45分鐘的施用時間之后使疼痛減輕至少6小時。在本公開的方法中使用的固態(tài)成型局部麻醉制劑可以包括各種本領(lǐng)域已知的局部麻醉劑。局部麻醉劑的非限制性的例子包括丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、布比卡因及其混合物。在一個實施方式中，總的局部麻醉劑濃度可以為制劑的約4wt%至約 15wt%。在一個具體實施方式
中，固態(tài)成型局部麻醉制劑包括制劑的約4wt%至約10wt%， 或者在一個實施方式中，制劑的約6wt%至約8wt%量的丁卡因。在另一個實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑可以包括局部麻醉制劑的約4wt%至約IOwt%，或者在一個實施方式中，約6wt%至約8襯％量的利多卡因。在進一步的實施方式中，固態(tài)成型局部麻醉制劑中的局部麻醉劑可以是若干堿型(base form)局部麻醉劑，例如，利多卡因和丁卡因(各自為約4襯％至10wt%，或約至約8wt% )的低共熔混合物。注意，本公開內(nèi)容中涉及的所有局部麻醉劑的濃度在制劑被施用到皮膚表面之前是重量濃度。在制劑作為薄層被施用到皮膚表面上之后，水開始蒸發(fā)，并且局部麻醉劑的濃度開始增加。進一步注意，可以使用任何單一的局部麻醉劑，或者可以使用局部麻醉的任何組合，條件是局部麻醉劑(一種或多種)促進關(guān)于存在的神經(jīng)病性痛的鎮(zhèn)痛。同樣注意，這些局部麻醉劑可以以其堿型存在，并且常常更加有效。可以在本公開內(nèi)容的固態(tài)成型局部麻醉制劑中使用的聚合物包括但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、其混合物以及類似物。在水和/或可能存在于制劑中的其它溶劑蒸發(fā)后，聚合物或聚合物的混合物有助于促進連貫的軟固體的形成。本發(fā)明的固態(tài)成型局部麻醉制劑中典型的聚合物濃度范圍為約10wt%至約40wt%。在一個實施方式中，聚合物濃度可以為約12wt%至約30wt%。
實施例以下實施例說明目前最知名的本發(fā)明的實施方式。然而，應(yīng)該理解，以下僅是本發(fā)明原理的示范性或說明性的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到各種修改和可選組合物、方法以及體系而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。所附權(quán)利要求書意圖覆蓋這樣的修改和排列。因此，雖然以上已利用特性描述本發(fā)明，但以下實施例提供與目前被視為最實用和更優(yōu)選的本發(fā)明實施方式有關(guān)的進一步的詳情。實施例1-固態(tài)成型局部麻醉制劑按照表1的組成配方制備根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式的固態(tài)成型局部麻醉制劑表 權(quán)利要求
1.治療對象中的神經(jīng)病性痛的方法，包括將固態(tài)成型局部麻醉制劑層施用于經(jīng)受神經(jīng)病性痛的人的皮膚表面，所述固態(tài)成型局部麻醉制劑包含局部麻醉劑、水、聚合物，并在施用于所述皮膚表面之前處于半固體狀態(tài)； 和維持所述制劑的所述層在所述皮膚表面上一段時間，所述一段時間足以使所述制劑的所述層經(jīng)皮遞送所述局部麻醉劑至所述對象，并在足夠量的水從所述制劑的所述層中蒸發(fā)后形成連貫的軟固體層，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑在施用于所述皮膚表面后約45分鐘之內(nèi)使所述神經(jīng)病性痛減輕。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑繼續(xù)遞送所述局部麻醉劑至所述對象直到存在于所述制劑中的所有的水基本上已經(jīng)蒸發(fā)。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑被維持在所述對象的所述皮膚表面上約30分鐘至2小時的一段時間。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皮膚表面直接在神經(jīng)病性痛的部位上方。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進一步包括在施用后20至120分鐘時，在所述固態(tài)成型局部麻醉制劑形成連貫的軟固體層之后，通過從所述皮膚剝離所述連貫的軟固體而去除所述固態(tài)成型局部麻醉制劑的步驟。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑作為0.1至3. 0毫米厚的層被施用于所述皮膚表面。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑作為0.2至1. 5毫米厚的層被施用于所述皮膚表面。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉劑包含丁卡因。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中在所述制劑被施用于所述皮膚表面之前所述丁卡因占所述固態(tài)成型局部麻醉制劑的6襯％至8wt%。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉劑包含利多卡因。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述制劑被施用于所述皮膚表面之前所述利多卡因占所述固態(tài)成型局部麻醉制劑的6襯％至8wt%。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉劑是利多卡因和丁卡因的低共熔混合物。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉劑選自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、 羅哌卡因、布比卡因及其混合物。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉劑是堿型。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑被配制，以在施用于所述皮膚表面之后約30分鐘內(nèi)使所述神經(jīng)病性痛減輕。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述固態(tài)成型局部麻醉制劑被配制，以在至少45分鐘的施用時間之后使痛減輕至少9小時。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮膚表面之前所述固態(tài)成型局部麻醉制劑包含至少約15wt%的水。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮膚表面之前所述固態(tài)成型局部麻醉制劑包含至少約22wt%的水。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮膚表面之前所述固態(tài)成型局部麻醉制劑包含至少約50wt%的水。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括一種或多種選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素的聚合物，或其組合。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括聚乙烯醇。
全文摘要
提供了治療經(jīng)受神經(jīng)病性痛的對象的方法。該方法包括將固態(tài)成型局部麻醉制劑施用于經(jīng)受神經(jīng)病性痛的對象的皮膚表面上，然后維持制劑在皮膚表面上一段時間，所述一段時間足以使其經(jīng)皮遞送局部麻醉劑至對象，因而在約45分鐘之內(nèi)使神經(jīng)病性痛減輕。
文檔編號A01N37/12GK102325447SQ201080008641
公開日2012年1月18日 申請日期2010年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者J·張 申請人:扎斯制藥公司