專利名稱：哮喘急性惡化的治療及減少哮喘患者住院治療的可能性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哮喘嚴(yán)重階段的方法，其防止嚴(yán)重及持久發(fā)作哮喘階段的癥狀惡化及減少嚴(yán)重及持久發(fā)作哮喘階段患者住院治療(或其它不利臨床結(jié)果)的可能性，包括但不限于哮喘急性惡化。具體地，該用MN-221(總名稱貝多拉君)的治療方案當(dāng)伴隨(即， 與之結(jié)合)公認(rèn)的急性哮喘惡化標(biāo)準(zhǔn)呼吸護(hù)理(即舒喘靈噴霧、異丙托品噴霧、皮質(zhì)類固醇)使用時(shí)提供另外的支氣管擴(kuò)張及改善的臨床結(jié)果，包括減少住院治療。本發(fā)明尤其適合對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)急性呼吸護(hù)理或“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”治療法沒有反應(yīng)的患者。
背景技術(shù)：
哮喘急性惡化(AEA)或哮喘持續(xù)狀態(tài)為通常對(duì)支氣管擴(kuò)張藥或皮質(zhì)類固醇療法沒有反應(yīng)的持久發(fā)作嚴(yán)重哮喘階段。例如但非限制，AEA可通過呼吸困難和支氣管痙攣癥狀進(jìn)行診斷?；颊咄ǔ＝?jīng)歷逐步惡化的氣絕、咳嗽、哮鳴、胸悶或這些AEA癥狀的一些組合。AEA治療的現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(SOC)依賴于使用低流動(dòng)性氧、吸入β激動(dòng)劑(如舒喘靈)、抗膽堿能藥物(異丙托品)、和/或靜脈輸注或口服皮質(zhì)類固醇(如潑尼松和甲基潑尼松龍)；可包括靜脈輸注(IV)鎂。在一些國家或在一些時(shí)間點(diǎn)，也可進(jìn)行IV或皮下(SC) 腎上腺素受體激動(dòng)劑(如成人用腎上腺素和兒童用特布他林)及IV氨茶堿給藥，但根據(jù)現(xiàn)行NAEPP哮喘指南Q007)，通常至少對(duì)成人不推薦這樣的給藥，參見S. C. Lazarus NEJM Augl9,2010 ；G. J. Browne et al. Lancet (1997) 349 :301)。此夕卜，當(dāng)作為 SOC 的補(bǔ)充時(shí)，這些治療可能不會(huì)產(chǎn)生明顯的臨床效果和/或可能激起不受歡迎的心血管副作用(如心動(dòng)過速)。盡管在20年前已報(bào)告(M.A. Spiteri et al. Thorax (1988) 43 :19-23)皮下腎上腺素或特布他林結(jié)合舒喘靈噴霧和皮質(zhì)類固醇及氨茶堿具有一些呼吸益處而沒有過度的副作用，這樣的腸胃外β激動(dòng)劑療法在過去一些年已證明太冒險(xiǎn)，尤其從不利心血管的立場(chǎng)更是如此，因?yàn)閮H觀察到有限的益處。最近，D.S. Wheeler 等(Pediatr. Crit. Care Med. (2005)6 142-7)表明特布他林作為SOC的補(bǔ)充對(duì)具有哮喘持續(xù)狀態(tài)的兒童在臨床哮喘得分或ICU逗留期方面沒有明顯的改善。G. J. Browne 等(Pediatr. Crit. Care Med. (2002)3(2))對(duì)數(shù)據(jù)重新分析得出結(jié)論一劑靜脈輸注沙丁胺醇藥對(duì)急診科具有急性嚴(yán)重哮喘的兒童的初始治療具有縮短嚴(yán)重發(fā)作的持續(xù)時(shí)間的可能并減少吸入的沙丁胺醇維持的總體需要。然而，A. H. Travers等回顧出版物Chest (2002) 122 :1200-1207 (其描述了比較IV β 2激動(dòng)劑與安慰劑或SOC的使用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))得出結(jié)論缺乏證據(jù)支持IV β 2激動(dòng)劑用于具有嚴(yán)重急性哮喘的急診科患者。 此外，臨床益處顯得可疑，而可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)很明顯。IV β 2激動(dòng)劑的唯一推薦用途應(yīng)是用于吸入療法不可行的患者或在IV β 2激動(dòng)劑連同標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理比較的受控臨床試驗(yàn)情形使用。因此，在文獻(xiàn)中對(duì)β激動(dòng)劑靜脈輸注給藥的可能益處幾乎沒有一致的結(jié)論。還可能有圍繞對(duì)兒童和成人進(jìn)行靜脈輸注給藥的優(yōu)點(diǎn)的問題，這些患者經(jīng)受急性嚴(yán)重哮喘發(fā)作并出現(xiàn)在急診科。盡管Appel 等的研究結(jié)果(J. Allergy Clin. Immunol. (1989)84 :90-98)沒有清楚地界定在治療危及生命的哮喘時(shí)內(nèi)吸收β激動(dòng)劑的作用，但其提出對(duì)于對(duì)連續(xù)β2激動(dòng)劑噴霧沒有反應(yīng)的患者及那些因精神狀態(tài)變化而不配合或不能忍受吸入療法的患者，應(yīng)考慮腎上腺素或特布他林的皮下給藥。在機(jī)械通氣期間，也可通過插管將腎上腺素導(dǎo)入對(duì)吸入療法沒有反應(yīng)的患者體內(nèi)。每20分鐘可皮下給藥0.3-0.5mL(l 1000)的腎上腺素，最大 3齊U。特布他林可進(jìn)行皮下給藥(0.25-0.5mg)且是懷孕女性的首選療法。以每分鐘0. 05-0. 10 μ g/kg開始的特布他林靜脈注入已對(duì)小兒科患者廣泛使用。 在治療對(duì)吸入或皮下治療沒有反應(yīng)的患者、即將發(fā)生呼吸停止的患者、或盡管呼吸器最佳設(shè)置仍不能足夠通氣的患者時(shí)，可考慮前述療法。Bogie等最近進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (Pediatric Emergency Care (2007) 23 (6))對(duì)已經(jīng)連續(xù)高劑量舒喘靈噴霧給藥的有急性嚴(yán)重哮喘的49位不通氣的兒童評(píng)估了靜脈輸注特布他林的益處。盡管靜脈輸注特布他林的使用與前M小時(shí)的臨床哮喘嚴(yán)重性得分的提高、更短的使用連續(xù)舒喘靈噴霧、及更短的 ICU逗留期相關(guān)聯(lián)，但差異在統(tǒng)計(jì)上并不顯著。申請(qǐng)人:已確定了治療嚴(yán)重哮喘發(fā)作包括AEA的新方法，尤其是用于對(duì)現(xiàn)行SOC沒有反應(yīng)的患者的新方法。申請(qǐng)人還已發(fā)現(xiàn)經(jīng)受前述發(fā)作的患者的支氣管擴(kuò)張及減少住院治療可通過MN-221或其配藥學(xué)上可接受的鹽(如下進(jìn)一步所述，統(tǒng)稱為活性劑)給藥而實(shí)現(xiàn)?；钚詣?duì)治療急性嚴(yán)重呼吸發(fā)作的患者特別有利的發(fā)現(xiàn)不能從使用已知β激動(dòng)劑的本領(lǐng)域一般技術(shù)人員的臨床經(jīng)驗(yàn)預(yù)示。此外，申請(qǐng)人認(rèn)為其發(fā)現(xiàn)對(duì)治療患哮喘癥的“易惡化”群體(這些人具有更高的經(jīng)受哮喘急性惡化的風(fēng)險(xiǎn))特別實(shí)用(關(guān)于該患哮喘癥群體的討論，參見 R. H. Dougherty Clin. Exp. Allergy. (2009)39:193)。

發(fā)明內(nèi)容
在此提供用于藥理學(xué)上治療嚴(yán)重且持久發(fā)作的哮喘，其通過結(jié)合護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療方案提供高度β 2選擇性腎上腺素受體激動(dòng)劑靜脈輸注給藥進(jìn)行，防止嚴(yán)重且持久發(fā)作的哮喘的表現(xiàn)惡化及減少嚴(yán)重且持久發(fā)作的哮喘患者住院治療的可能性，前述哮喘包括但不限于哮喘急性惡化。在此還提供選擇可能或不可能承受前述治療的患者的方法。一方面，本發(fā)明提供治療AEA的方法，包括對(duì)需要前述治療的患者進(jìn)行有效量的活性劑給藥。在一些其它方面和實(shí)施例中，本發(fā)明還提供減少AEA患者住院治療(如降低的住院率或減少的加護(hù)病房逗留時(shí)間)和/或AEA的一個(gè)或多個(gè)表現(xiàn)惡化的可能性的新方法，包括對(duì)這樣的患者進(jìn)行有效量的活性劑給藥。在其它方面，本發(fā)明的其它方法包括確定對(duì)初始護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療沒有反應(yīng)的、經(jīng)受持久且嚴(yán)重哮喘發(fā)作的患者，對(duì)該患者進(jìn)行有效量的活性劑給藥。在優(yōu)選實(shí)施方式中，活性劑采用腸胃外給藥的方式，最好靜脈輸注?；钚詣┩ㄟ^靜脈輸注給藥(MN-221a/k/a貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽)使其能分布到AEA患者的阻塞的肺組織內(nèi)并使支氣管擴(kuò)張，但沒有過分的心血管副作用。下面的表1提供了實(shí)驗(yàn)確定的、MN-221的腎上腺素受體作用情況的例子表1 :MN-221的腎上腺素受體作用情況
權(quán)利要求
1.一種改善經(jīng)歷急性呼吸發(fā)作的個(gè)人的一個(gè)或多個(gè)臨床結(jié)果的方法，其中急性呼吸發(fā)作選自下組急性可逆支氣管痙攣、嚴(yán)重急性支氣管痙攣和哮喘急性惡化，所述方法包括對(duì)患急性呼吸發(fā)作的個(gè)人結(jié)合護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)SOC治療方案給服有效量的貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽在SOC治療方案給藥之后給服。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽與SOC治療方案給藥同時(shí)給服。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽在SOC治療方案給藥之前給服。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中SOC治療方案包括給服一種或多種β激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥、一種或多種抗膽堿能藥物、一種或多種皮質(zhì)類固醇、或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中SOC治療方案包括給服鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中一種或多種β激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥或一種或多種抗膽堿能藥物通過吸入、注射或靜脈輸注給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中一種或多種β激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥選自舒喘靈、比托特羅、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、腎上腺素、特布他林、福莫特羅和沙美特羅。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中一種或多種抗膽堿能藥物選自異丙托品和噻托溴銨。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中一種或多種皮質(zhì)類固醇選自潑尼松、甲基潑尼松龍和潑尼松龍。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽通過靜脈輸注方式給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽通過口服方式給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽通過吸入方式給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，對(duì)所述個(gè)人給服的貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽的量在100到5000 μ g的范圍中。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中約500到約1500μg的貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽在約5到約120分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈輸注方式給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述患者已被允許進(jìn)入急診室。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中改善的一個(gè)或多個(gè)臨床結(jié)果選自=FEV1增加、住院可能性降低、呼吸困難得分改善、插管發(fā)生率降低、加護(hù)病房逗留時(shí)間減少、及無伴隨呼吸窘迫的自我離床活動(dòng)改善。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中FEV1提高5%或更多、10%或更多、或15%或更多。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中接收組合治療的個(gè)人的住院可能性相較僅接收SOC 治療方案的人降低。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中接收組合治療的個(gè)人的住院可能性降低到約25%或更少、約20%或更少、或約15%或更少。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述個(gè)人對(duì)吸入的β激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥沒有反應(yīng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中吸入的β激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥為舒喘靈。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在組合治療之后，所述個(gè)人自急性呼吸發(fā)作經(jīng)歷的改善持續(xù)約1小時(shí)或更長時(shí)間、約2小時(shí)或更長時(shí)間、約3小時(shí)或更長時(shí)間、約4小時(shí)或更長時(shí)間、約5小時(shí)或更長時(shí)間、約6小時(shí)或更長時(shí)間、或約8小時(shí)或更長時(shí)間。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在組合治療之后，所述個(gè)人經(jīng)歷FEV1(L)、FEV1(預(yù)計(jì)值的百分比)、PEFR、動(dòng)脈血氧飽和度、呼吸頻率、或其組合的改善，無伴隨一個(gè)或多個(gè)臨床上可觀察到的不利事件。
25.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中一個(gè)或多個(gè)臨床上可觀察到的不利事件選自心率增加、血糖增加、發(fā)抖、頭痛、心悸、及緊張不安感覺。
26.一種減輕急性呼吸發(fā)作的一個(gè)或多個(gè)負(fù)效應(yīng)的方法，其中急性呼吸發(fā)作選自下組 急性可逆支氣管痙攣、嚴(yán)重急性支氣管痙攣和哮喘急性惡化，所述方法包括對(duì)已被診斷為患急性可逆支氣管痙攣、嚴(yán)重急性支氣管痙攣或哮喘急性惡化的患者給服有效量的貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的方法，其中所述患者患哮喘急性惡化。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述患者對(duì)SOC治療方案沒有反應(yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述患者經(jīng)歷相對(duì)于其治療前的FEV1提高的FEV1, 及提高的FEV1在峰值效應(yīng)的約50%或以上的水平平均持續(xù)至少約6小時(shí)。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中對(duì)所述患者給服的貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽的每日量在300到1500 μ g的范圍中。
31.根據(jù)權(quán)利要求1或沈的方法，其中所述個(gè)人或患者屬于患哮喘癥的易惡化群體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改善經(jīng)歷急性呼吸發(fā)作的個(gè)人的一個(gè)或多個(gè)臨床結(jié)果的方法。急性呼吸發(fā)作可包括急性可逆支氣管痙攣、嚴(yán)重急性支氣管痙攣和哮喘急性惡化。該方法包括對(duì)患急性呼吸發(fā)作的個(gè)人結(jié)合護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(SOC)治療方案給服有效量的貝多拉君或其配藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A01N33/02GK102365017SQ201080015216
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者K·W·約翰遜, K·松田, Y·巖城 申請(qǐng)人:美迪諾亞公司