專利名稱：取代的核苷和核苷酸類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)、生物化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域。更特別地，本發(fā)明公開了具有受保護(hù)的磷酸酯的核苷酸類似物，藥物組合物和合成該核苷酸類似物的方法，所述組合物包含一種或多種具有受保護(hù)的磷酸酯的核苷酸類似物。本發(fā)明還公開了利用具有受保護(hù)的磷酸酯的核苷酸類似物治療疾病和/或疾病條件的方法。相關(guān)技術(shù)描述核苷類似物是已經(jīng)顯示在體內(nèi)和體外具有抗病毒和抗癌活性的一類化合物，并因此已經(jīng)是廣泛研究的用于治療病毒感染和癌癥的課題。核苷類似物治療無活性的化合物， 其通過宿主或病毒酶來轉(zhuǎn)化成它們各自的活性抗代謝物，反過來，其抑制在病毒或細(xì)胞繁殖中參與聚合酶。通過諸如加入一個(gè)或多個(gè)磷酸酯基團(tuán)或其與其它代謝過程組合等的各種機(jī)制發(fā)生活化。發(fā)明簡述本發(fā)明公開的實(shí)施方案涉及通式(I)化合物，其藥物可接受的鹽、前藥或前藥酯。本發(fā)明公開的另一實(shí)施方案涉及通式(II)化合物，其藥物可接受的鹽、前藥或前藥酯。本發(fā)明公開的某些實(shí)施方案涉及合成通式(I)化合物的方法。本發(fā)明公開的其它實(shí)施方案涉及合成通式(II)化合物的方法。本發(fā)明公開的實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述藥物組合物能夠包含一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物、藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。在制備用于治療患有腫瘤疾病、病毒感染或寄生蟲病的個(gè)體的藥物中能夠使用通式(I)化合物和通式(II)化合物的藥物組合物。通式(I)化合物和通式(II)化合物的藥物組合物能夠用于治療腫瘤疾病、病毒感染或寄生蟲病。本發(fā)明公開的某些實(shí)施方案涉及改善或治療腫瘤疾病的方法，所述方法能夠包括向患有腫瘤疾病的個(gè)體給予治療有效量的一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物， 或包含一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物的藥物組合物。在制備用于治療患有腫瘤疾病的個(gè)體的藥物中能夠使用通式(I)化合物和通式(II)化合物。通式(I)化合物和通式(II)化合物能夠用于治療腫瘤疾病。本發(fā)明公開的其它實(shí)施方案涉及抑制腫瘤生長的方法，所述方法能夠包括向患有腫瘤的個(gè)體給予治療有效量的一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物，或包含一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的其它實(shí)施方案還涉及改善或治療病毒感染的方法，所述方法能夠包括向患有病毒感染的個(gè)體給予治療有效量的一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物，或包含一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物的藥物組合物。在制備用于治療患有病毒感染的個(gè)體的藥物中能夠使用通式(I)化合物和通式(II)化合物。通式(I)化合物和通式(II)化合物能夠用于治療病毒感染。本發(fā)明公開的其它實(shí)施方案還涉及改善或治療寄生蟲病的方法，所述方法能夠包括向患有寄生蟲病的個(gè)體給予治療有效量的一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物，或包含一種或多種通式(I)化合物和通式(II)化合物的藥物組合物。在制備用于治療患有寄生蟲病的個(gè)體的藥物中能夠使用通式(I)化合物和通式(II)化合物。通式(I)化合物和通式(II)化合物能夠用于治療寄生蟲病。


圖1顯示用于制備2’，5’_二甲基核苷和核苷酸的方法，其中堿基為尿嘧啶或鳥曙呤。圖2顯示用于制備2’，5’-二甲基核苷和核苷酸，其中堿基為胞嘧啶、尿嘧啶、腺曙呤或鳥嘌呤。圖3顯示用于制備2’，5’ - 二甲基-腺苷磷酸酯的方法。發(fā)明詳述除非另有說明，本文所使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的意思相同。除非另有說明，所有專利、申請、公開申請和其它出版物整體并入本文作為參考。如果本文中的術(shù)語具有多種定義，除非另有說明，以本節(jié)中的為準(zhǔn)。沒有限制，本文所述使用的諸如R1、Rla和R1等的“R”基團(tuán)表示能夠與所指出的原子連接的取代基。R基團(tuán)非限制性的實(shí)例包括但不限于氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、受保護(hù)的羥基、烴氧基、芳氧基、?；?、酯、巰基、氰基、鹵素、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保護(hù)的C-羧基、0-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、甲硅燒基、烴硫基、亞硫?；?、磺酰基、商代烷基、商代烴氧基、三商甲烷磺酰基、三商甲烷磺酰胺基和氨基，其包括單取代的氨基和雙取代的氨基，以及上述基團(tuán)的受保護(hù)的衍生物。R基團(tuán)可以被取代或不被取代。如果兩個(gè)“R”基團(tuán)與相同的原子或相鄰的原子共價(jià)連接，則它們可以如本文所定義的合在一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基。例如， 沒有限制，如果NR’ R”基團(tuán)中的R’和R”指明是合在一起的，其是指它們在它們的末端原子處互相共價(jià)結(jié)合形成包含氮的環(huán)
權(quán)利要求
1.通式(II)化合物，或者其藥物可接受的鹽或前藥
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A2為C(碳)，D2為0(氧)，并H由------所示的兩個(gè)鍵都為單鍵。
3.如權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R22選自氫、鹵素、-ORa2、-CN、-N3和任選取代的Cp6烷基；R23不存在或選自氫、鹵素、-ORa2和任選取代的Cp6烷基；R24不存在或選自氫、鹵素、-NH2、-ORa2, -N3、任選取代的CV6烷基和-0-連接的氨基酸； R25選自氫、鹵素、_0Ra2，、-CN、-NC、任選取代的Cp6烷基和-0-連接的氨基酸；以及 R26選自氫、鹵素、任選取代的Cp6烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的羥基烷基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中妒5和妒6中至少一個(gè)為鹵素。
5.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R25和R26都為鹵素。
6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R27選自氫、鹵素和任選取代的C1-6焼基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R19選自氫、單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。O
8.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R19為R28"^——丨R29 。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R28和Rffl中至少一個(gè)為
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3°為-CE N，并且R31為任選取代的Ci_8烴氧基羰基或任選取代的Ci_8有機(jī)基氨基羰基。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3°和R31都為任選取代的Ci_8有機(jī)基羰基或任選取代的C"烴氧基羰基。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中η為2，R30和R31都為任選取代的C^8烴氧基羰
13.
14.如權(quán)利要求8至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中妒8和R29中至少一個(gè)為
15.如權(quán)利要求8至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中儼和R29中至少一個(gè)為-N-連接的氨基酸。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述-N-連接的氨基酸具有結(jié)構(gòu)
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R33為氫，以及R36為任選取代的CV6烷基。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R28和R29中至少一個(gè)為并且其
19.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R28和R29都為
20.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R28和R29都為0。
21.如權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rm和R25中至少為-ORa2或-0-連接的氨基酸，并且其中Ra2為氫。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述-0-連接的氨基酸選自丙氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、 異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述-0-連接的氨基酸選自-0-連接的α-氨基酸、-0-連接的β-氨基酸、-0-連接的Y-氨基酸和-0-連接的δ-氨基酸。
24.如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B2選自和
25.如權(quán)利要求1至M中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2tl為甲基或CF3；并且R21為氫。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中通式(II)化合物選自
27.通式(I)化合物，或其藥物可接受的鹽或前藥: 為氫、任選取代的Cp6烷基或任選取代的C3_8環(huán)烷基； Rc2為氫或氨基；Rd2選自氫、鹵素、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C2_6烯基和任選取代的C2_6炔基； Re2選自氫、鹵素、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C2_6烯基和任選取代的C2_6炔基；以及Y2為N或CRF2，其中Rf2能夠選自氫、鹵素、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C2_6烯基和任選取代的C2_6炔基其中A1選自C(碳)、0(氧)和S(硫)；B1為任選取代的雜環(huán)堿基或其衍生物；D1 選自 C = CH2、CH2、0(氧)、S(硫)、CHF禾口 CF2 ；R1選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、二烷基氨基亞烷基、烷基_C( = 0)-、芳基-C( = 0)-、烴氧基烷基_C( = 0)-、芳氧基烷基_C( = 0)-、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?、R1。一!^—丨-0-連接的氨基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中A1為C(碳)，以及D1為0(氧)。
29.如權(quán)利要求27至觀中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4選自氫、鹵素、-ORal、-CN、-N3和任選取代的Cp6烷基；R5不存在或選自氫、鹵素、-ORal和任選取代的CV6烷基；R6不存在或選自氫、鹵素、-NH2、_0Ra1、-N3、任選取代的Cp6烷基和-0-連接的氨基酸； R7選自氫、鹵素、-ORal,-CN, -NC、任選取代的CV6烷基和-0-連接的氨基酸；以及 R9選自氫、鹵素和任選取代的CV6烷基。
30.如權(quán)利要求27至四中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自氫、單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。
31.如權(quán)利要求27至四中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Rltl和R11中至少一個(gè)為
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R12為-Cε N,并且R13為任選取代的烴氧基羰基或任選取代的Cp8有機(jī)基氨基羰基。
34.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R12和R13都為任選取代的C"有機(jī)基羰基或任選取代的C"烴氧基羰基。
35.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中m為2，R12和R13都為任選取代的烴氧基羰基，以及R14為任選取代的CV6烷基。
36.如權(quán)利要求32至35中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
37.如權(quán)利要求31至36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rki和R11中至少一個(gè)為
38.如權(quán)利要求27至37中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述-N-連接的氨基酸具有結(jié)構(gòu)
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R15為氫，以及R18為任選取代的CV6烷基。
40.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中Riq和R11中至少一個(gè)為
41.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Rltl和R11都為|~0、^dj并且其中每個(gè)R12、每個(gè)R13、每個(gè)R14和每個(gè)m能夠相同或不同。
42.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Rki和R11都為0。
43.如權(quán)利要求27至42中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6和R7中至少-為-ORal或-0-連接的氨基酸，并且其中Ral為氫。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述-0-連接的氨基酸選自丙氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、 異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。
45.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述-0-連接的氨基酸選自-0-連接的α-氨基酸、-0-連接的β-氨基酸、-0-連接的Y-氨基酸和-0-連接的δ-氨基酸。
46.如權(quán)利要求27至45中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B1選自其中Rai為氫或鹵素；Rbi為氫、任選取代的Cp6烷基或任選取代的C3_8環(huán)烷基；
47.如權(quán)利要求27至46中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為甲基或CF3；并且R3為氫。
48.如權(quán)利要求27至47中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R8為甲基。
49.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至48中任一權(quán)利要求所述的化合物，以及藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
50.權(quán)利要求1至48中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求49所述的藥物組合物， 所述化合物或藥物組合物在治療腫瘤疾病、病毒疾病或寄生蟲病中的用途。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物或組合物，其中所述用途為治療癌癥。
52.如權(quán)利要求50所述的化合物或組合物，其中所述用途為治療白血病。
53.如權(quán)利要求50所述的化合物或組合物，其中所述用途為治療病毒感染。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物或組合物，其中所述病毒感染是由選自以下病毒引起的腺病毒、α病毒科、蟲媒病毒、星狀病毒、布尼亞病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科、嗜肝病DNA毒科、皰疹病毒科、α-皰疹病毒亞科、β-皰疹病毒亞科、Y-皰疹病毒亞科、諾沃克病毒、星狀病毒科、杯狀病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科、副粘病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多空病毒科、細(xì)小病毒科、小RNA病毒科、口蹄疫病毒科，心臟病毒科、腸道病毒科、柯薩奇病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、鼻病毒科、藻DNA病毒科、痘病毒科、呼腸孤病毒科、 輪狀病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒科、A型逆轉(zhuǎn)錄病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽類肉瘤病毒、彈狀病毒、風(fēng)疹病毒科和披蓋病毒科。
55.如權(quán)利要求53所述的化合物或組合物，其中所述用途為治療丙型肝炎病毒感染或 HIV病毒感染。
56.如權(quán)利要求50所述的化合物或組合物，其中所述用途為治療寄生蟲病。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物或組合物，其中所述用途為治療Chagas病。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有受保護(hù)的磷酸酯的核苷酸類似物，合成具有受保護(hù)的磷酸酯的核苷酸類似物的方法以及利用具有受保護(hù)的磷酸酯的核苷酸類似物來治療諸如病毒感染、癌癥和/或寄生蟲病等的疾病和/或疾病狀態(tài)的方法。
文檔編號(hào)A01N43/90GK102421293SQ201080020355
公開日2012年4月18日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者勞倫斯·布拉特, 王廣義, 萊昂尼德·貝格爾曼 申請人:艾麗奧斯生物制藥有限公司