專利名稱：包含活性物質(zhì)的緩釋微囊和微球的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及包含抗生劑的聚合物微囊和微球以及其制備。更特別地，本發(fā)明涉及具有受控的尺寸、包含高數(shù)量的各種抗生劑的微囊和微球。
背景技術(shù)：
抗生劑是防止微生物生長(zhǎng)的化合物。當(dāng)今，抗生劑在大量的產(chǎn)品中使用，例如，包被物、木材防腐劑和農(nóng)作物，來防止微生物的生長(zhǎng)?？股鷦┑氖褂贸３Ｅc許多問題相關(guān)。常見的問題是，抗生劑過快地從產(chǎn)品或應(yīng)用位點(diǎn)擴(kuò)散出來或被沖刷掉而導(dǎo)致保護(hù)的消失，以及由于與周圍環(huán)境的反應(yīng)存在著抗生劑的化學(xué)降解，或者由于與抗生劑的反應(yīng)存在著產(chǎn)品的化學(xué)降解。在抗生劑和產(chǎn)品被保護(hù)的同時(shí)延長(zhǎng)抗生劑釋放的可選擇的辦法是通過微型膠
^ ο如在此使用的，術(shù)語“抗生劑”應(yīng)理解為是指試劑，例如，殺菌劑、殺細(xì)菌劑、殺真菌劑、殺藻劑等等，利用它們抑制和/或破壞生物和/或微生物物種的生長(zhǎng)的能力，所述生物和/或微生物物種例如，細(xì)菌、真菌、藻類、受污染的有機(jī)物，等等。微囊是具有圍繞它們的均勻的壁的小的球體。微囊內(nèi)部的材料被稱為核心，而壁有時(shí)被稱為殼。此處的微囊具有球形的聚合物殼和油核心，抗生劑位于所述核心中。微球是球形的聚合物基質(zhì)，抗生劑均勻地分布在其中。然而，術(shù)語微囊和微球經(jīng)常同義地使用。 在本文件中，包括微囊和微球兩者的一般性名稱是微粒。相分離、溶劑蒸發(fā)、乳化和噴霧干燥是當(dāng)前用于生產(chǎn)微粒的不同技術(shù)的實(shí)例。通過從乳滴內(nèi)部相分離生產(chǎn)微粒是已知的技術(shù)。根據(jù)這個(gè)技術(shù)，其中溶解了抗生劑和聚合物的有機(jī)溶劑的乳滴，被分散在含有表面活性分子和共溶劑的水性介質(zhì)中。在有機(jī)溶劑的蒸發(fā)期間，形成穩(wěn)定的微粒。這種技術(shù)已經(jīng)在利用對(duì)環(huán)境有害的溶劑DCM(二氯甲烷)(1)的文獻(xiàn)中報(bào)道了，DCM是一種隨后需要使用對(duì)環(huán)境有害的共溶劑的化合物。美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2007/0053950描述了含有抗生劑，特別是Irgarol (殺藻劑)和硫氧吡啶鋅(殺真菌劑)的微囊的組合物，來保護(hù)包被材料的壽命免于藻類和真菌的攻擊。要求保護(hù)的封裝聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯、聚乙烯吡啶-共-苯乙烯、聚酰胺、聚酯、乙基纖維素和聚氨酯。進(jìn)一步的，該文件描述了一種有 2-20Wt%的微囊的包被材料，微囊顆粒大小約5-15 μ m。國(guó)際公開WO 2007/039055A2教導(dǎo)了在基于3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) 的微囊的水懸浮液中的制劑。微囊具有1-30 μ m，優(yōu)選的2到20 μ m的大小，包括與適合的共-作用試劑(協(xié)同試劑)混合的殺滅活性物的儲(chǔ)存物和外部的壁。所述壁由不溶于水的聚合的膜形成，通過原位界面聚合作用獲得?？股鷦┰谒畱腋∫褐袃H8小時(shí)后便釋放。美國(guó)專利No. 7，429，392涉及包被材料，該包被材料用于保護(hù)暴露于濕氣或水作用的表面防止微生物侵入。該包被材料的特征在于它含有抗生劑，所述抗生劑結(jié)合到載體材料中的固體顆粒，以延遲的方式從中釋放。特別優(yōu)選的壁材料是甲醛-三聚氰胺樹脂。提及了幾種其他的材料，包括PMMA。要求保護(hù)的封裝的抗生劑是IPBC，1H-苯并咪唑-2-基
4氨基甲酸酯(多菌靈)，2-吡啶硫醇-1-氧化鋅(吡啶硫醇鋅)，OIT和DCOIT ；要求保護(hù)的殺藻劑包括三嗪和N，N- 二甲基脲；特別優(yōu)選的微囊壁材料是甲醛-三聚氰胺樹脂。美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2006/0246144公開了含有不同的抗生劑，例如Irgarol和硫氧吡啶鋅的聚合物微囊，其具有在1-100 μ m范圍內(nèi)、優(yōu)選的2-50 μ m的顆粒大小分布。微囊利用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備，通過利用低沸點(diǎn)溶劑，將聚合物溶液中含有處于溶解狀態(tài)或分散狀態(tài)的活性試劑的有機(jī)相分散在含有乳化劑的水相中；在25-27°C以每分鐘800-1200轉(zhuǎn)攪拌乳劑3-5小時(shí)來蒸發(fā)所述低沸點(diǎn)溶劑，從而容許微囊的形成；分離微囊；用水洗滌并在 25-35°C之間的溫度下干燥微囊。封裝的聚合物選自由PMMA、聚苯乙烯、共聚物例如聚(乙烯吡淀-共-苯乙烯)和有機(jī)聚合物例如乙基纖維素構(gòu)成的組。沒有關(guān)于抗生劑釋放的速率的信息。該參考文件提及了在生產(chǎn)微囊的方法中使用乙酸乙酯作為附加的溶劑，但是由于EA是與水可混溶的，通過這種方法獲得的微囊將具有宏觀的塑性顆粒。(Loxley A. et al. in Journal ofColloid and Interface Science,1998. 208(1) :p. 49-62和Dowding PJet al.in Langumir，21(12)，pp. 5278-5284， (2005))描述了可以封裝少量(0. 5-lwt%)的有機(jī)化合物的具有聚合物殼和液體油內(nèi)部的核-殼微囊的制劑。二氯甲烷是所使用的優(yōu)選的溶劑，UV-活性的有機(jī)分子在乳化之前添加到油相中。進(jìn)一步的，存在控制釋放過程的教導(dǎo)，其中幾乎全部封裝的試劑在水懸浮液中僅幾個(gè)小時(shí)或幾天之后便釋放。盡管該領(lǐng)域存在大量的專利和其他文件，仍然需要生產(chǎn)非常小的微粒的方法，其能夠封裝大量的抗生劑，所述抗生劑以極度緩慢的速率釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是至少消除現(xiàn)有技術(shù)的一些缺點(diǎn)和提供生產(chǎn)包含極度緩慢釋放的大量活性物質(zhì)的小的微囊和微球方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過抗生劑的極度緩慢的釋放來延長(zhǎng)長(zhǎng)壽命產(chǎn)品的保護(hù)，例如涂料、包被物和木材防腐劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在從乳滴技術(shù)分離的內(nèi)部相的乳化制備步驟中，使用乙酸乙酯作為有機(jī)溶劑，沒有不需要的塑性顆粒形成。生產(chǎn)出的微粒或者具有分散在固體微球中的活性物質(zhì)、或者具有分散在帶有油核心的微囊中的活性物質(zhì)。根據(jù)以下的公開內(nèi)容，本發(fā)明的目的和特征將更為明顯。微球的大小高度精確地控制在直徑為0.2-20 μ m之間。本發(fā)明提供了通過從乳滴分離的內(nèi)部相制備微囊和微球的方法，以及乳劑中乙酸乙酯的使用以便抑制肉眼可見的塑性顆粒的任意形成。本發(fā)明特別適合于諸如涂料、漆和木材防腐劑的包被物，將利用抗生劑來保護(hù)它們對(duì)抗微生物。植物幼苗對(duì)抗害蟲的保護(hù)是另一種應(yīng)用。本發(fā)明也很適合于直接的表面保護(hù)，即，微囊或微球不與包被材料組合。
附圖簡(jiǎn)要描述參考以下附圖描述本發(fā)明。


圖1顯示從微囊(十八烷核心)緩慢釋放IPBC的曲線圖，圖2顯示從微球極度緩慢的釋放IPBC的曲線圖。在水懸浮液中，釋放可以緩慢至每月0. 5wt%，換句話說，存在著抗生劑內(nèi)容物超過15年，其足夠持續(xù)到包被物的整個(gè)壽命。圖3是顯示從浸沒在水中的平板的涂料表面釋放美托咪定的曲線圖。每個(gè)點(diǎn)代表與每個(gè)實(shí)驗(yàn)組相應(yīng)的三次測(cè)量的平均值。方形的點(diǎn)是指在包被物中具有游離抗生劑的水基涂料的釋放結(jié)果；圓形的點(diǎn)是指來自封裝了抗生劑的水基涂料的樣品；三角形的點(diǎn)顯示了具有游離抗生劑的油基涂料的結(jié)果，倒三角形的點(diǎn)是相同的樣品但包括微封裝的美托咪定。對(duì)于降低釋放速率，微粒的作用是很強(qiáng)的。注意，軸的重對(duì)數(shù)圖尺，以及圖4是顯示從涂布的表面的釋放IPBC結(jié)果的曲線圖。每個(gè)點(diǎn)代表與每個(gè)實(shí)驗(yàn)組相應(yīng)的三次測(cè)量的平均值。方形的點(diǎn)是指游離抗生劑的(沒有封裝的)涂料樣品；三角形的是指具有25wt%負(fù)載的封裝的抗生劑的樣品，圓形的點(diǎn)是指具有10wt%負(fù)載的封裝的抗生劑的樣品。
發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明第一個(gè)方面提供了包括至少一種活性物質(zhì)的緩釋的微粒，所述微粒通過從水相形成乳劑以及獨(dú)立的有機(jī)相形成乳劑來制備，所述水相包括水和乳化劑，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑、用于形成微粒壁的聚合物以及活性物質(zhì)。本發(fā)明第二個(gè)方面提供了制備包括至少一種活性物質(zhì)的微粒的方法，所述方法包括單獨(dú)地制備水相和有機(jī)相，其中所述水相包括水和乳化劑，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑、形成微粒壁的聚合物和活性物質(zhì)。微囊是用于延長(zhǎng)抗生劑的釋放速率的理想的傳遞系統(tǒng)。當(dāng)保護(hù)具有長(zhǎng)壽命的產(chǎn)品，例如，涂料、包被物、木材防腐劑和植物保護(hù)時(shí)，緩慢的釋放具有高度重要性。例如，期望的是，抗生劑在包被材料的整個(gè)壽命期間釋放，即，持續(xù)10-15年。通常，微粒的總體特征將影響活性成分的釋放動(dòng)力學(xué)。因此，微粒外部的抗生劑釋放速率可以通過改變微囊殼壁化學(xué)組成、殼壁厚度和形態(tài)、核心中的溶劑以及顆粒大小等因素來控制。除了抗生劑的控制釋放之外，使用小的微粒的另一個(gè)好的理由是與漆的性質(zhì)相關(guān)的。當(dāng)使用小尺寸的微粒時(shí)，對(duì)于視覺外觀，光散射可以被最小化，這是透明漆的重要的性質(zhì)。在直接表面保護(hù)的情況下，S卩，微粒不與包被材料例如水基或溶劑基的涂料組合， 純微粒系統(tǒng)的水分散體可以直接噴霧到例如木材上。小尺寸的微?？梢员容^大的微粒更易于滲透入木材材料中。當(dāng)今通常使用的木材浸漬方法依靠高溫和/或高壓的使用以得到木材內(nèi)足夠深度的足夠的活性物質(zhì)。通過使用小尺寸的微粒，保護(hù)木材免于真菌生長(zhǎng)的過程是更便宜和更快得多的，同時(shí)仍然允許持久的保護(hù)。通常，微囊化技術(shù)在廣泛的應(yīng)用中是有用的。例如，微囊可以用于船舶包被制劑或涂料中抗生劑的遞送。對(duì)于使用小的有機(jī)抗生劑，當(dāng)今船舶涂料中的難題之一是，它們過快地從包被物中耗盡，導(dǎo)致防淤積效力的提早的喪失。通過微囊化，防止抗生劑通過包被物擴(kuò)散，從而使包被物的防淤積效力持續(xù)更久的時(shí)間。另一方面，生長(zhǎng)的植物幼苗對(duì)抗昆蟲的有效的保護(hù)是聚合物包被基質(zhì)的應(yīng)用，在其中摻入了拒食劑，即，BHT。后者的逐步的釋放阻止了昆蟲攻擊。通過微囊和微球的使用， 拒食劑的釋放可以被控制和延長(zhǎng)。通過提供新的和特別開發(fā)的聚合物微囊和微球，本發(fā)明在此克服了當(dāng)前方法的缺點(diǎn)，提供了廣泛的應(yīng)用。所述微粒的小的和受控的尺寸，與所述生產(chǎn)方法和選擇的化合物和制劑的使用一起，實(shí)現(xiàn)抗生劑的極度緩慢的釋放，并提供了低的生產(chǎn)成本。在不影響涂料的物理機(jī)械性能的情況下，達(dá)到了期望的效果。因此，相當(dāng)廣泛地列舉出了本發(fā)明的更為重要的特征，以使得它的詳細(xì)說明被更好地理解，以及使得當(dāng)前對(duì)技術(shù)的貢獻(xiàn)被更好地理解。本發(fā)明的附加的特征將在下文中描述。就此來說，在詳細(xì)地解釋本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式之前，要理解的是本發(fā)明在它的應(yīng)用中不被限制于在下文的說明中闡述的、或在附圖中例舉的結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)和元件的布置。本發(fā)明能夠以其他實(shí)施方式，和以各種方式實(shí)踐和進(jìn)行。并且，要理解的是，在此采用的措辭和術(shù)語是用于描述的目的，而不應(yīng)認(rèn)為是限制性的。本發(fā)明包括包含活性物質(zhì)的微囊和微球以及其制備。本發(fā)明適合于通過抗生劑的極度緩慢的釋放來延長(zhǎng)長(zhǎng)壽命產(chǎn)品的保護(hù)，例如涂料、包被物和木材防腐劑。緩慢的釋放延長(zhǎng)了抗生劑的壽命和保護(hù)時(shí)間。本發(fā)明提供的微囊和微球，其包括但不限于3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC)或丁基化羥基甲苯(BHT)或辛基-異噻唑啉酮(OIT)或4，5_ 二氯-2-n-辛基-3-異噻唑啉酮(DCOIT)或甲苯氟磺胺(TF)或4[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑(美托咪定)或其組合作為活性物質(zhì)，具有壁材料，其包括但不限于聚(甲基丙烯酸甲脂)(PMMA)、聚苯乙烯、聚乙烯吡啶-共-苯乙烯、聚酰胺、聚酯、乙基纖維素和聚氨酯。在此采用的生產(chǎn)方法是自乳滴的內(nèi)部相分離，其與活性物質(zhì)和壁材料組合，實(shí)現(xiàn)尺寸和壁厚度的高精度，這對(duì)于控制活性物質(zhì)的釋放是重要的。具有小尺寸的微粒在防止包被材料的物理/機(jī)械性質(zhì)的改變也是重要的。本發(fā)明提供了可選擇的生產(chǎn)方法，其中從自乳滴的內(nèi)部相分離消除了有機(jī)溶劑。這種可選擇的生產(chǎn)方法實(shí)現(xiàn)了以非常低的成本生產(chǎn)微粒，因?yàn)楫?dāng)前方法中使用的必要的溶劑被更便宜的和對(duì)環(huán)境友好的溶劑乙酸乙酯替代。使用乙酸乙酯(EA)作為溶劑代替內(nèi)相技術(shù)的DCM，以產(chǎn)生不希望的肉眼可見的塑性顆粒，在本領(lǐng)域是已知的。因此，本發(fā)明人未能在現(xiàn)有技術(shù)中找到利用內(nèi)部相分離技術(shù)使用乙酸乙酯來生產(chǎn)微粒的方法的任何教導(dǎo)。發(fā)明人在此出乎意料地發(fā)現(xiàn)，為了抑制肉眼可見的塑性顆粒的任意形成，在乳劑中使用大量的乙酸乙酯是至關(guān)重要的。在乳劑中EA的高濃度的使用令人驚訝地也顯示了共溶劑，即，丙酮是不需要的。因此，本發(fā)明提供了非常小的微粒的生產(chǎn)，其利用EA和內(nèi)部相分離技術(shù)的使用和乳化勻漿器的高剪切率的組合。隨后這實(shí)現(xiàn)了顆粒尺寸和殼厚度的高精度，其對(duì)于控制抗生劑的釋放是重要的。因此，通過微囊和微球的物質(zhì)極度緩慢的釋放，使得它們極度持久的固體結(jié)構(gòu)，以及在0. 2-20 μ m之間、優(yōu)選的0. 2-10 μ m之間的小的尺寸，由此處的本發(fā)明的生產(chǎn)方法生產(chǎn)的微囊和微球可以區(qū)別于早先已知的微囊或相似的技術(shù)。本發(fā)明還使得微粒(取決于抗生劑的種類)加載于具有濃度的抗生劑，乃至對(duì)于特定的抗生劑，相對(duì)于微囊的總重量濃度高達(dá)至少25襯％的微粒。緩慢的釋放通過微囊核心和聚合物殼的滲透性的形成來實(shí)現(xiàn)。期望的釋放速率通過控制微粒的尺寸、壁厚度和核心材料來實(shí)現(xiàn)。生產(chǎn)出或具有分散在固體微球中的活性物質(zhì)，或具有分散在帶有油核心的微囊中的活性物質(zhì)的微粒。取決于要獲得的釋放速率，特定的顆粒將是優(yōu)選的。與同樣尺寸的微囊相比，微球給出更慢的釋放。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)包被物，例如涂料或漆或木材防腐劑的最佳的保護(hù)，微囊和微球需要
7與抗生劑的共混物混合，所述抗生劑的共混物具有對(duì)不同微生物的作用。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)作為壁材料。其他可能的壁材料的實(shí)例包括但不限于聚酰胺、聚酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚脲、聚乳酸、聚苯乙烯和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯。本發(fā)明可以包括，但不限于，3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯作為活性物質(zhì)。其他可能的活性物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于抗生劑例如1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯(多菌靈)、2_吡啶硫醇-1-氧化鋅(吡啶硫醇鋅)，irgarol,0IT,DC0IT,甲苯氟磺胺，美托咪定， 三嗪，N, N- 二甲基脲；信息素，例如BHT ；殺蟲劑；化妝品；和芳香劑。在油核心微囊的情況下，本發(fā)明可以包含，但不限于，玉米油或十八烷作為油。其他可能的油的實(shí)例包括但不限于十二烷、十六烷、菜籽油、葵花子油、大豆油和棕櫚油。本發(fā)明的微粒是與水基涂料和溶劑基涂料相容的，適合于期望受控的緩慢釋放的領(lǐng)域。這樣的領(lǐng)域包括，但不限于，涂料、包被物和木材防腐劑中抗生劑的釋放，以及信息素的釋放來保護(hù)作物和森林對(duì)抗昆蟲。其他有用的領(lǐng)域包括，但不限于，藥物和化妝品。包被物材料優(yōu)選地是涂料或漆。 牛產(chǎn)微粒是通過從乳滴的內(nèi)部相分離生產(chǎn)的。單獨(dú)地制備水相和有機(jī)相。所述水相包括水、乳化劑，以及有時(shí)包括一小部分的有機(jī)溶劑。有機(jī)相包括有機(jī)溶劑、油(用于具有油核心的微囊)、形成壁的聚合物、活性物質(zhì)，以及有時(shí)包括共溶劑。在固體微囊沒有油核心的的情況下，在生產(chǎn)中不使用油。例如，含油的微囊將給出被密實(shí)的微粒更快的釋放。生產(chǎn)方法優(yōu)選地包括三個(gè)基本步驟在用勻漿器以200-20000rpm的嚴(yán)格攪拌下，以相等的數(shù)量將有機(jī)相慢慢地添加到部分水相中。第一個(gè)步驟產(chǎn)生了具有0. 2-20 μ m，優(yōu)選的0. 2-10 μ m的液滴尺寸的乳劑。 乳劑總計(jì)攪拌1小時(shí)。更高的剪切速率產(chǎn)生更小的顆粒和更窄的顆粒尺寸分布。更高的聚合物含量得到更高的粘稠度，從而產(chǎn)生更大的顆粒和更寬的顆粒尺寸分布。乳劑與水相的其他部分混合。然后蒸發(fā)乳劑來除去有機(jī)溶劑和可能的共溶劑。當(dāng)溶劑蒸發(fā)時(shí)，聚合物相分離，其產(chǎn)生圍繞油形成的、或在球形基質(zhì)中形成的密實(shí)的殼。從技術(shù)上來說，在這個(gè)階段，乳劑轉(zhuǎn)變?yōu)閼腋∫?。最后，從水相中離心或淀積懸浮液，來收集形成的微粒。如在以下的實(shí)施例中所示的，在期望有機(jī)相中的乙酸乙酯降低的情況下，在水相中使用乙酸乙酯是需要的。這是由于，需要添加到水相的EA的數(shù)量顯著地低于為了獲得在有機(jī)相中期望的降低，而應(yīng)當(dāng)從有機(jī)相中除去的數(shù)量。聚乙烯醇(PVA)是保持乳滴穩(wěn)定的乳化劑或表面活性劑，因此EA相不會(huì)與水分離。物理性質(zhì)和它的特定的功能使用取決于聚合度和水解度。水解度影響乳滴與周圍的水之間的表面張力和穩(wěn)定性。發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在采用95%水解度的PVA時(shí)，使用很少的乙酸乙酯，則可能發(fā)生塑性形成。PVA的水解程度降低到例如88%，則幫助防止乳劑中的任何塑性形成。 PVA水解度的降低進(jìn)一步容許有機(jī)相中EA數(shù)量的降低，并且它在水相中的存在不再是必需的?？梢耘c其他因素一起，改變?cè)谇疤峒暗募羟兴俾屎臀镔|(zhì)的濃度，以控制包含抗生劑的微粒的尺寸和形態(tài)。
在以下的實(shí)施例中，如本領(lǐng)域已知的，使用丙酮來降低微囊尺寸的多分散性，從而刺激乳劑的形成。然而，要注意的是，在某些應(yīng)用中，例如在涂料應(yīng)用中，應(yīng)避免它在制劑中的存在。實(shí)驗(yàn)室研究顯示了抗生劑從微粒中極度緩慢的釋放。在水懸浮液中，釋放可以慢至每月0. 5wt%，其轉(zhuǎn)換為抗生劑含量持續(xù)超過15年，幾乎是包被物的整個(gè)壽命(附
圖1)。 因此，本發(fā)明的微粒的水分散體可以用于例如木材的直接表面保護(hù)，用于提供長(zhǎng)期持久的保護(hù)。對(duì)于本發(fā)明的使用和操作的方式的進(jìn)一步的討論，根據(jù)上文的描述同樣是明顯的。因此，將不再提供關(guān)于使用和操作的方式的進(jìn)一步的討論。對(duì)于上文的描述，要了解的是，用于本發(fā)明的特征的最佳的維度關(guān)系，包括尺寸、 材料、形狀、形式、功能和操作、生產(chǎn)和使用的方式的改變，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很容易明白和顯而易見的。因而，上述內(nèi)容僅被認(rèn)為是本發(fā)明的原理的說明。進(jìn)一步的，由于許多修改和改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易想到的，不需要將本發(fā)明限制為所顯示和描述的確切的組合物和使用，因此，可以采取所有適合的修改和等價(jià)物，均落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。通過以下的生產(chǎn)實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例
實(shí)施例1句,含PMA売、16wt% IPBC和+二烷核心，水相中沒有EA的微囊的制各通過在攪拌狀態(tài)下在200mL水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱至 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下，混合4g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 90ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加 3. 8ml 丙酮(Merck, = 99. 5% )，5ml 十二燒(Fluka,98% )和 1. 50g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich，97% )。EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取9. 4g形成的微囊。微囊的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微囊的尺寸在直徑1_6μπι之間，最常見地在2到4μπι之間。微囊包含PMMA殼、IPBC和十二烷核心。
實(shí)施例2包含PMMA殼、16wt% IPBC和十六烷核心，水相中沒有EA的微囊的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合4g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich, MW 350, 0000)和 90ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加3. 8ml丙酮(Merck，= 99. 5% ), 5ml十六烷和1. 5Ig 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich, 97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取9. 4g形成的微囊。微囊的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微囊的尺寸在直徑1-7 μ m之間，最常見地在3到5 μ m之間。微囊包含PMMA殼、IPBC和十六烷核心。 實(shí)施例3包含PMMA和16wt% IPBC,水相中有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 57ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加3.8ml丙酮(Merck, = 99. 5% )和1. 51g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘，其中添加了 9ml乙酸乙酯。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取9. 5g形成的微球。微球的尺寸在0.2到20 μ m 之間，大部分微球的尺寸在直徑1-7 μ m之間，最常見地在3到5 μ m之間。微球包含IPBC 位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例4包含PMMA和16wt% IPBC,水相中沒有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 90ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加3. 8ml丙酮(Merck, = 99. 5% )和1. 5g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取9. 5g形成的微球。微球的尺寸在0. 2到10 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑2到6 μ m之間，最常見地在4到5 μ m之間。微球包含IPBC位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例5包含PMMA和16wt% IPBC，水相中沒有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(88%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 57ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加3. 8ml丙酮(Merck, = 99. 5% )和1. 5g 3-碘_2_丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取9. 5g形成的微球。微球的尺寸在0. 2到10 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑2-6 μ m之間，最常見地在4到5 μ m之間。微球包含IPBC位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例6包含PMMA和25wt% IPBC，水相中有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 57ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA溶解時(shí)，添加3.8ml丙酮(Merck, = 99. 5% )和2. 67g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到SOmL的水相中，其中添加了 9ml乙酸乙酯，使用型號(hào)Silent Crusher M工具22F的勻菜器(HeidolphInstruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取10. 7g形成的微球。微球的尺寸在0.2到20 μ m 之間，大部分微球的尺寸在直徑3-9 μ m之間，最常見地在4到7 μ m之間。微球包含IPBC 位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例7句,含PMMA和25wt% IPBC的微球的制各，H示了所沭牛產(chǎn)方法對(duì)大的枇次是穩(wěn)定的通過在攪拌狀態(tài)下在IOOOml水中混合20g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合40g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加19ml丙酮(Merck, = 99. 5% )和13. 35g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到400mL的水相中，其中添加了 45ml乙酸乙酯，使用型號(hào) Silent Crusher M 工具 22F 的勻菜器(HeidolphInstruments 生產(chǎn))，以 5000rpm 的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取53. 4g形成的微球。微球的尺寸在0.2 到20 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑3-10 μ m之間，最常見地在4到6 μ m之間。微球包含PBC位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例8包含PMMA和25wt% IPBC，水相中有丙酮沒有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 90ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加3.8ml丙酮(Merck, = 99. 5% )和2. 67g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取10. 7g形成的微球。微球的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑2-7 μ m之間，最常見地在3到6 μ m之間。微球包含IPBC位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例9包含PMMA和25wt% IPBC，水相中沒有丙酮沒有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich,MW 350, 0000)和 IOOml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加2. 7g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich，97% )。EA溶解PMMA。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取10. 7g形成的微球。微球的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑2-8μπι之間，最常見地在4到6μπι之間。微球包含PMMA IPBC位于其內(nèi)部的實(shí)心球。
實(shí)施例10包含PMMA和25wt% IPBC,水相中沒有丙酮沒有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(88%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich, MW 350, 0000)和 57ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加2. 7g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich,97% )0 EA溶解PMMA。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取10. 7g形成的微球。微球的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑2-8 μ m之間，最常見地在4到6 μ m之間。微球包含IPBC位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例11包含PMMA和10wt%美托咪定，水相中有EA的微球的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合8g聚(異甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich, MW 350, 0000)和 57ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng)溶解 PMMA時(shí)，添加3. 8ml的丙酮(Merck，= 99. 5% )和0. 89g 3-美托咪定。EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到SOmL的水相中，其中添加了 9ml乙酸乙酯，使用型號(hào)Silent Crusher M工具22F的勻菜器(HeidolphInstruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取8. 9g形成的微球。微球的尺寸在0.2到20 μ m 之間，大部分微球的尺寸在直徑2-8 μ m之間，最常見地在4到7 μ m之間。微球包含美托咪定位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例12包含PMMA殼、16wt% BHT和十六烷核心，水相中沒有EA的微囊的制備通過在攪拌狀態(tài)下在200ml水中混合4g聚(乙烯醇)(88%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合4g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich, MW 350, 0000)和 57ml 乙酸乙酯(EA) (Acros Organics, = 99. 6% )來制備油相。當(dāng) PMMA 溶解時(shí)，添加3. 8ml丙酮(Merck, = 99.5% )，5ml十六烷和1. 51g 丁基化羥基甲苯(BHT)。 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。將油相緩慢地添加到80mL的水相中，使用型號(hào)SilentCrusher M工具22F的勻漿器(Heidolph Instruments生產(chǎn))，以5000rpm的速度攪拌15分鐘。然后混合物在這個(gè)剪切速率下攪拌45分鐘。形成的乳劑在250rpm的速度攪拌下添加到剩余的水相中。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取9. 4g形成的微囊。微囊的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微囊的尺寸在直徑1-7 μ m之間，最常見地在3到5 μ m之間。微囊包含PMMA殼、IPBC和十六烷核心。 實(shí)施例13包含PMMA和25wt% IPBC的微球的制備，顯示了嵌入均質(zhì)化起作用通過在攪拌狀態(tài)下在1200ml水中混合24g聚(乙烯醇)(95%水解度)并加熱到 60-95°C來制備水相。然后添加IOOml乙酸乙酯(Acros Organics, = 99. 6% )到水相。通過在攪拌狀態(tài)下混合48g聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA) (Aldrich，MW 350, 0000)和MOml 乙酸乙酯(EA)來制備油相。當(dāng)PMMA溶解時(shí)，添加22. 8ml丙酮和16. 2g 3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC) (Aldrich, 97% )0 EA溶解PMMA，丙酮刺激乳劑的形成。水相通過勻漿器(裝備有Type MTG 30/4發(fā)生器的Kinematica Megatron MT3000)以15000rpm( 71/分鐘)的速度再循環(huán)。然后有機(jī)相在9分鐘內(nèi)緩慢地注射到轉(zhuǎn)子中。形成的乳劑在2分鐘內(nèi)再循環(huán)。蒸發(fā)乳劑，最后離心提取64g形成的微球。微球的尺寸在0. 2到20 μ m之間，大部分微球的尺寸在直徑3到10 μ m之間，最常見地在3_8 μ m 之間。微球包含IPBC位于其內(nèi)部的PMMA實(shí)心球。
實(shí)施例14IPBC從微囊釋放的研究水懸浮液QOml)中的微囊(十八烷核心)浸入到滲析膜(Mw 12-14. 000)中，置入含有IOOml去離子水的燒瓶中。這個(gè)燒瓶置于以中等速度(90分鐘―1)的機(jī)械搖動(dòng)器上。 研究外部的水相，在不同的時(shí)間間隔用新的水完全地替換。在分離成二氯甲烷之后，每個(gè)樣品的GC-測(cè)量提供了 IPBC濃度，將其轉(zhuǎn)化為釋放的重量百分比，相對(duì)于時(shí)間進(jìn)行標(biāo)繪來獲得釋放曲線。附
圖1顯示了每個(gè)時(shí)間間隔的三次測(cè)量的數(shù)據(jù)。在一個(gè)月后，釋放了 7wt%的 IPBC0
實(shí)施例15IPBC從微球釋放的研究微球水懸浮液QOml)浸沒到滲析膜(Mw 12-14. 000)中，置入含有IOOml去離子水的燒瓶中。這個(gè)燒瓶置于以中等速度(90分鐘-1)的機(jī)械搖動(dòng)器上。研究外部的水相， 在不同的時(shí)間間隔用新的水完全地替換。在分離成二氯甲烷之后，每個(gè)樣品的GC-測(cè)量提供了 IPBC濃度，將其轉(zhuǎn)化為釋放的重量百分比，相對(duì)于時(shí)間進(jìn)行標(biāo)繪來獲得釋放曲線。三次測(cè)量的平均值在附圖2中顯示。在一個(gè)月后，釋放了 3. 5wt%的IPBC。
實(shí)施例16美托咪定從涂料表面的釋放研究制備了四種不同的30g涂料樣品。樣品中的兩種是基于游離的抗生劑和水基的標(biāo)準(zhǔn)白色外墻涂料，而另外兩種樣品是基于游離的抗生劑和有機(jī)溶劑基的標(biāo)準(zhǔn)白色外墻涂料。美托咪定添加到每種樣品中，以游離的形式或以微球的形式。mC標(biāo)記的材料占所有美托咪定的2.3wt%。濕的涂料含有總計(jì)的美托咪定。用電混合器攪拌涂料確保添加的物質(zhì)的均勻分散。對(duì)于釋放研究，使用涂料敷涂器在聚(丙烯)平板上涂敷大約 Ig(干燥狀態(tài))的涂料系統(tǒng)。在干燥和稱重之后，每個(gè)平板垂直地放置在含有覆蓋平板的 2000ml水的密閉容器中。這些容器置于機(jī)械搖動(dòng)器上。在不同的時(shí)間，從每個(gè)系統(tǒng)吸移出 1000 μ 1的水，轉(zhuǎn)移到20ml的試管。在添加IOml ULTIMAG0LD 之后，通過液體閃爍計(jì)數(shù)器 (1219RackBeta, LKB ffallac, Finland)記錄放射性，因而記錄釋放的數(shù)量。結(jié)果在附圖3 中顯示。水基涂料中游離的美托咪定的釋放比從微球中的釋放快2倍。對(duì)于溶劑基涂料， 相似的比較揭示了游離的美托咪定的釋放比從微球中的釋放快10倍。
實(shí)施例17IPBC從涂料表面釋放的研究
13
制備三種不同的IOg涂料樣品。樣品是基于游離抗生劑的以及水基的標(biāo)準(zhǔn)白色外墻涂料。IPBC添加到每個(gè)樣品中，或以游離形式或以微球的形式，帶有按照重量的 ⑴10wt%加載和(ii)25wt%加載。IPBC的特定部分是14C標(biāo)記的材料。濕的涂料含有總計(jì)0. Iwt % IPBC0攪拌涂料確保添加的物質(zhì)的均勻分散。對(duì)于釋放研究，使用涂料敷涂器在聚(丙烯)平板上涂敷大約0.2g(干燥狀態(tài))的涂料系統(tǒng)。在干燥和稱重之后，每個(gè)平板垂直地放置在含有覆蓋平板的250ml水的密閉容器中。這些容器置于機(jī)械搖動(dòng)器上。在不同的時(shí)間，從每個(gè)系統(tǒng)吸移出1000 μ 1的水，轉(zhuǎn)移到20ml的試管。在添加^ilULTIMA GOLD 之后，通過液體閃爍計(jì)數(shù)器(1219RackBeta，LKBffallac, Finland)記錄放射性，因而記錄釋放的數(shù)量。結(jié)果在附圖4中顯示。游離IPBC的釋放比從微球中的釋放快約三倍。
實(shí)施例18在船舶涂料中美托咪定和封裝的美托咪定的現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試用刷子在PMMA測(cè)試面板Idm2上涂敷市場(chǎng)上可買到的三種不同的游離抗生劑船舶涂料。每一層使用3ml的涂料，每個(gè)面板上涂敷兩層。這些面板用作參考。向不同罐子中的相同的涂料添加按重量計(jì)算0. 的美托咪定或封裝在微球中的等量的美托咪定。涂料混合物涂敷到與參考涂料相同類型的測(cè)試面板上。所有的面板制成三份，隨機(jī)固定在框架上，浸沒到瑞典西海岸(Tjarno MarineBiological Laboratory)的海水中。在浸沒六個(gè)月和十個(gè)月之后(2009年6月到2009年12月和在2010年4月)檢查它們。所有參考面板或多或少地覆蓋了藤壺和其他污染生物。在具有包含美托咪定或封裝的美托咪定的涂料的試驗(yàn)面板上，沒有藤壺或管蟲附著在涂敷面上。這證明了，即使美托咪定被封裝，從涂料表面的釋放足夠高以阻止藤壺附著。
權(quán)利要求
1.包括至少一種活性物質(zhì)的緩釋的微粒，所述微粒通過從水相以及獨(dú)立的有機(jī)相形成乳劑來制備，所述水相包括水和乳化劑，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑、用于形成微粒壁的聚合物以及活性物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述水相進(jìn)一步包括有機(jī)溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的微粒，其中，所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述微粒具有油核心，所述有機(jī)相進(jìn)一步包括油， 所述活性物質(zhì)分散在所述油核心中。
5.如權(quán)利要求4所述的微粒，其中，所述油選自由玉米油、十八烷、十二烷、十六烷、菜籽油、葵花子油、大豆油和棕櫚油構(gòu)成的組。
6.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述有機(jī)相進(jìn)一步的包括共溶劑。
7.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述微粒具有0.2-20 μ m之間的直徑。
8.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述微粒具有0.2-10 μ m之間的直徑。
9.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述活性物質(zhì)選自由3-碘-2-丙炔基氨基甲酸丁酯(IPBC)、丁基化羥基甲苯(BHT)、辛基-異噻唑啉酮(0110、4，5-二氯-2-11-辛基-3-異噻唑啉酮(DCOIT)、甲苯氟磺胺(TF)或4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑(美托咪定)、1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯(多菌靈)、2_吡啶硫醇-1-氧化鋅(吡啶硫醇鋅)、 irgarol、三嗪，N, N- 二甲基脲、信息素、BHT、殺蟲劑和其組合組成的組。
10.如權(quán)利要求9所述的微粒，其中，所述活性物質(zhì)是美托咪定。
11.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，用于形成微粒壁的聚合物選自由聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚苯乙烯、聚乙烯吡啶-共-苯乙烯、聚酰胺、聚酯、乙基纖維素、聚氨酯、聚乙烯醇、聚脲、聚乳酸和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯組成的組。
12.如權(quán)利要求11所述的微粒，其中，所述用于形成微粒壁的聚合物是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
13.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述微粒處在適合于延長(zhǎng)長(zhǎng)壽命產(chǎn)品保護(hù)的制劑中。
14.如權(quán)利要求13所述的微粒，其中，所述制劑選自由涂料、包被物和木材防腐劑組成的組。
15.如權(quán)利要求14所述的微粒，其中，所述涂料選自由水基的涂料和溶劑基的涂料組成的組。
16.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述活性物質(zhì)是與微粒的總重量相比，具有達(dá)到至少25wt%的濃度的抗生劑。
17.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述活性物質(zhì)分散在實(shí)心微球中。
18.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中，所述乳化劑包含聚乙烯醇。
19.一種制備包括至少一種活性物質(zhì)的微粒的方法，所述方法包括單獨(dú)地制備水相和有機(jī)相，其中，所述水相包括水和乳化劑，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑、形成微粒壁的聚合物和活性物質(zhì)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述溶劑是乙酸乙酯。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，大量的乙酸乙酯用于乳劑中，沒有它將引起肉眼可見的塑性顆粒的形成。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，乳劑中乙酸乙酯的數(shù)量能夠通過改變?nèi)榛瘎┑乃舛葋碚{(diào)整。
23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，乙酸乙酯用于水相中作為乳劑中的溶劑。
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述方法包括步驟a)在嚴(yán)格的攪拌下將相等數(shù)量的有機(jī)相慢慢地添加到水相部分中；b)混合乳劑和水相的另外的部分，蒸發(fā)所述乳劑來除去有機(jī)溶劑和可能的共溶劑，引起聚合物相的分離和懸浮液的形成；以及c)從懸浮液收集形成的微粒。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中，所述微粒通過離心所述懸浮液來采集。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述微粒通過從所述懸浮液的水相沉降來采集。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過用乙酸乙酯作為溶劑從乳滴分離的內(nèi)部相，制備包含高數(shù)量的抗生劑、具有油核心的小聚合物微囊和實(shí)心微球的生產(chǎn)方法。微囊和微球的尺寸可以以高度的精確性控制在直徑0.2-20μm之間。所述微粒特別適合于使用抗生劑保護(hù)對(duì)抗微生物的包被物，例如涂料、漆、木材防腐劑，以及適合于直接的表面保護(hù)，即微粒不與包被材料組合。
文檔編號(hào)A01P7/04GK102427721SQ201080021616
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月19日
發(fā)明者布·芒努斯·尼登, 拉爾斯·奧洛夫·努德斯特瑞納, 艾姿碧塔·瑪麗亞·貝爾德, 阿拉·馬哈茂德·阿塔·艾哈邁德·阿布達(dá)拉 申請(qǐng)人:科派克有限公司