專利名稱：治療性維生素d防曬制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部防曬制劑，所述局部防曬制劑包括治療有效量的維生素D，用于由于制劑的防曬組分導(dǎo)致維生素D生產(chǎn)減少而補(bǔ)充維生素D，治療維生素D缺乏(deficient)和維生素D不足(insufficient)的哺乳動(dòng)物，并預(yù)防和治療與維生素D缺乏和維生素D不足相關(guān)的病癥(disorder)和疾病(disease)。 相關(guān)
背景技術(shù)：
維生素D是一種脂溶性維生素，它對很多生物過程十分重要，包括促進(jìn)腸內(nèi)鈣吸收，保持足夠的血清鈣和磷酸鹽濃度(以允許正常骨礦化，并預(yù)防低血鈣性抽搐)，并且為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的骨生長和骨重建所需(van den Berg, H. (1997)Eur. J. Clin.Nutr. 51 :S76_9 ;Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. (1997)DietaryReference Intakes Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride (飲食參考攝入韓、磷、鎂、維生素D和氟化物).Washington, DC National AcademyPress ；Cranney C.等(2007)Evidence Report/Technology Assessment No. 158, 由University of Ottawa Evidence-based Practice Center 制訂，合同號 290-02. 0021.AHRQ Publication No. 07-E013. Rockville, MD Agency for Healthcare Research andQuality)。不足的維生素D可造成薄、脆和/或畸形骨，并且是兒童軟骨病和成人骨軟化的原因(DeLuca H. F. (2004)Am. J. Clin. Nutr. 80 1689S-96S ；Goldring ^ (1995)Endocrinology (內(nèi)分泌學(xué)) 第三版 Philadelphia :WB Saunders, 1204-27 ；Favus M. J.和Christakos S. (1996)Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders ofMineral Metabolism(礦物代謝的代謝骨疾病和病癥入門).第三版.Philadelphia, PA Lippincott-Raven)。維生素D也與|丐一起幫助老年人預(yù)防骨質(zhì)疏松。維生素D也在人健康中具有其它作用，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉和免疫功能和減少炎癥。調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡的很多基因編碼蛋白部分由維生素D調(diào)節(jié)(van denBerg(1999) ；Cranney 等(2007) ；Holick, M. F. (2003) Cancer Res. 164 :3-28 ；Hayes等.(2003) Cell. Mol. Biol. 49 :277-300)。維生素D缺乏已關(guān)聯(lián)乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌，以及自身免疫病，如多發(fā)性硬化、纖維肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、狼瘡等。高血清維生素D3水平也關(guān)聯(lián)皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)減小(參見Roehr. B. Dermatology Times. 2009年7月，24頁)。在皮膚暴露于足夠陽光時(shí)，具體在紫外線B(UVB)輻射強(qiáng)得足以穿經(jīng)皮膚的表皮層時(shí)，天然產(chǎn)生維生素D。因此，影響UVB輻射強(qiáng)度的因素，包括一年中的時(shí)候、緯度、高度、云覆蓋和污染，可同樣影響維生素D的天然產(chǎn)生。例如，完全云覆蓋已顯示減少UV能量水平50%，遮蔭(包括由嚴(yán)重污染產(chǎn)生的遮蔭)已顯示減少UV能量水平60% (Wharton B.和Bishop N. (2003) Lancet. 362 :1389-400)。由于維生素D天然存在于很少食物中，因此，足夠UVB暴露和/或補(bǔ)充對保持適當(dāng)維生素D水平是重要的。雖然陽光暴露對天然維生素D合成重要，但UV輻射是造成美國每年發(fā)生的由轉(zhuǎn)移性黑素瘤造成的估計(jì)1，500，000例皮膚癌和8，000例死亡中的大多數(shù)的致癌原(Whatyon和Bishop，2003)，并且對皮膚的終生累積UV傷害也在很大程度上造成年齡相關(guān)的干燥和其它美容變化。因此，保護(hù)皮膚不受紫外線A (UVA)和UVB輻射的有害作用對減少皮膚癌和轉(zhuǎn)移性黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)是關(guān)鍵的，因此，American Academy of Dermatology (美國皮膚病學(xué)會(huì))建議在個(gè)體暴露于陽光的任何時(shí)候采取避光措施，包括使用遮光劑(American Academyof Dermatology. Position statement on vitamin D (對維生素 D 的立場陳述).2008 年11月I日)。然而，防曬因子為8或更大的遮光劑已顯示阻擋產(chǎn)生維生素D的UV射線，因此，可干擾維生素 D 的天然生產(chǎn)(ffolpowitz D.和 Gilchrest B. A. (2006) J. Am. Acad.Dermatol. 54 :301-17)。
已開發(fā)各種制劑和方法，以治療維生素D缺乏個(gè)體，和/或提高個(gè)體產(chǎn)生維生素D的能力，包括施用到皮膚并照射引起維生素D合成的基于維生素D前體的制劑，以及用于提高全身維生素D水平的局部給予的制劑。在本領(lǐng)域也已知由于其眾所周知的抗氧化劑性質(zhì)而加入維生素(包括維生素D)的遮光制劑。然而，未知加入治療有效量維生素D以實(shí)現(xiàn)和/或保持適合的生物功能所需的適當(dāng)全身維生素D水平的防曬制劑，特別是提供與由于這些制劑的阻光作用造成的減少的天然維生素D生產(chǎn)相關(guān)的具體治療量的維生素D的防曬制齊U。因此，本發(fā)明的目的是提供這些制劑和用這些制劑預(yù)防和治療病癥和疾病的方法。發(fā)明概述總的來講，本發(fā)明通過提供局部防曬制劑解決本領(lǐng)域的某些問題和需要，所述局部防曬制劑包括治療有效量的維生素D，用于由于制劑的防曬組分造成維生素D生產(chǎn)減少而補(bǔ)充維生素D,治療維生素D缺乏和維生素D不足的哺乳動(dòng)物,并預(yù)防和治療與維生素D缺乏和維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病。在某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物包括(a)至少一種防曬劑；(b)至少一種治療有效量存在的維生素D化合物以在給予哺乳動(dòng)物時(shí)增加血清維生素D水平；和(C)有效用于局部給予至少一種防曬劑和至少一種維生素D化合物的藥用載體。在某些其它非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，所述方法包括局部給予哺乳動(dòng)物防曬組合物，所述防曬組合物包括(a)至少一種防曬劑；(b)至少一種治療有效量存在的維生素D化合物以在給予哺乳動(dòng)物時(shí)增加血清維生素D水平；和(C)有效用于局部給予哺乳動(dòng)物至少一種防曬劑和至少一種維生素D化合物的藥用載體。在某些其它非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，所述方法包括局部給予具有至少一種與維生素D缺乏相關(guān)的病癥或疾病的哺乳動(dòng)物防曬組合物，所述防曬組合物包括(a)至少一種防曬劑；(b)至少一種治療有效量存在的維生素D化合物以在給予哺乳動(dòng)物時(shí)增加血清維生素D水平；和(C)有效用于局部給予哺乳動(dòng)物至少一種防曬劑和至少一種維生素D化合物的藥用載體。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的至少一種維生素D化合物可以補(bǔ)償哺乳動(dòng)物的天然維生素D生產(chǎn)減少的量存在，所述減少是由于至少一種防曬劑導(dǎo)致的陽光暴露減少。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的哺乳動(dòng)物可具有維生素D缺乏或者可具有維生素D不足。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的哺乳動(dòng)物可具有小于約20ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度。
在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的哺乳動(dòng)物可具有小于約8ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中給予哺乳動(dòng)物至少一種維生素D化合物可導(dǎo)致在此哺乳動(dòng)物中約20ng/mL至約100ng/mL范圍的血清(25-羥基)維生素D濃度。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中給予哺乳動(dòng)物至少一種維生素D化合物可導(dǎo)致在此哺乳動(dòng)物中約30ng/mL至約60ng/mL范圍的血清(25-羥基)維生素D濃度。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，至少一種維生素D化合物可以導(dǎo)致給予皮膚約0. lIU/cm2至約lOOOIU/cm2濃度的維生素D化合物的濃度存在于本發(fā)明的任何實(shí)施方案的組合物中。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，至少一種維生素D化合物可以導(dǎo)致給予皮膚約0. lIU/cm2至約10. 0IU/cm2濃度的維生素D化合物的濃度存在于本發(fā)明的任何實(shí)施方案的組合物中。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的哺乳動(dòng)物可具有至少一種與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥或疾病病況。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中至少一種與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥或疾病病況可選自與低鈣攝入相關(guān)的病癥和疾病、骨相關(guān)病癥和疾病、血管病癥和疾病、自身免疫病癥和疾病、結(jié)核病、牙周病、慢性疼痛、季節(jié)性情感障礙、認(rèn)知障礙、抑郁、I型糖尿病、慢性腎病、甲狀旁腺機(jī)能減退、帕金森病和癌癥。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的骨相關(guān)病癥和疾病可選自骨質(zhì)減少、骨軟化、骨質(zhì)疏松和軟骨病。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的血管病癥和疾病可選自冠狀動(dòng)脈病、高血壓和外周動(dòng)脈病。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的自身免疫病病癥和疾病可選自多發(fā)性硬化、纖維肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和狼瘡。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的癌癥可選自乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和皮膚癌。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的至少一種防曬劑能夠吸收和/或阻擋具有約280nm至約400nm范圍波長的紫外輻射。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的至少一種防曬劑可選自氨基苯甲酸、阿伏苯宗、二苯甲酮、二苯甲酮-3、肉桂酸酯、西諾沙酯、二羥苯酮、依莰舒、恩索利唑、對甲氧基肉桂酸乙基己酯、胡莫柳酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、美拉地酯、奧西諾酯、辛水楊酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、辛基二甲基對氨基苯甲酸酯、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、水楊酸辛酯(OCS)、輕苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯、對氨基苯甲酸(PABA)、par sol 1789、水楊酸酯、舒利苯酮、舒利苯酮、二氧化鈦、三乙醇胺水楊酸酯、UVAII、UVB和氧化鋅。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的至少一種維生素D化合物可選自維生素D2 (麥角骨化醇)、維生素D3 (膽鈣化醇)、維生素D前體、其非活性形式、活性形式及代謝物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的至少一種防曬齊U、至少一種維生素D化合物和藥用載體可以乳膏劑、凝膠、液體、洗劑、溶液、噴劑、乳劑、·氣溶膠或其組合的形式組合提供。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，可將本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的至少一種維生素D化合物囊化。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的藥學(xué)有效的載體可以為水或醇或其混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的藥學(xué)有效的載體可以為無油載體。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種潤膚劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，潤膚劑可選自脂肪酯、脂肪醇、礦物油、聚醚硅氧烷共聚物、聚丙二醇(“PPG”)-15硬脂基醚、PPG-10乙?；选⒂仓季勖?10、油醇聚醚-8、PPG-4月桂基醚、維生素E乙酸酯、PEG-7甘油椰油酸酯、羊毛脂、鯨蠟醇、羥基硬脂酸辛酯、聚二甲基硅氧烷、鯨蠟醇、羥基硬脂酸辛酯、聚二甲基硅氧烷、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種皮膚調(diào)理劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，皮膚調(diào)理劑可選自膠態(tài)燕麥粉、橄欖葉、磺化頁巖油、新康唑(elubiol)、6-(1_哌唳基)_2,4_喃唳二胺_3_氧化物、非那雄胺、酮康唑、吡啶硫酮鋅、煤焦油、過氧苯甲酰、硫化硒、氫化可的松、鹽酸普拉莫星、氯化三鯨蠟基銨、聚季銨10、泛醇、泛醇三乙酸酯、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、角蛋白、賴氨酸、精氨酸、水解小麥蛋白、水解絲蛋白、甲氧基肉桂酸辛酯、羥苯甲酮、米諾地爾、二氧化鈦、二氧化鋅、紅霉素、維甲酸、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種穩(wěn)定劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑可選自丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺(TEA)、甘油、丙二醇、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種濕潤劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，濕潤劑可選自多羥基醇，其選自丙三醇/甘油、聚烷二醇、烷二醇(包括丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇)、山梨糖醇、羥基丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-二丁二醇、1，2，6，-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種緩沖劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，緩沖劑可選自檸檬酸、檸檬酸鈉、其衍生物、組合和混合物。
在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種粘度調(diào)節(jié)劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑可選自卡波姆膠凝劑、膠衍生物、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種防腐劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，防腐劑可選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種螯合劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，螯合劑可選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二羥基乙基甘氨酸、酒石酸、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種乳化劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，乳化劑可選自聚山梨酯80、甘油二硬脂酸酯、POE 10硬脂基醚、鯨蠟硬脂醇聚醚20 (ceateareth 20)、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇聚醚20、 鯨蠟硬脂醇、其衍生物、組合和混合物；在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，乳化劑可以為無油乳化劑。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可包括至少一種調(diào)理劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，調(diào)理劑可選自羥基硬脂酸辛酯；潤膚劑，如膽固醇NF、礦脂、礦物油和酯，包括肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、I-癸烯聚合物(氫化)和C12-C15醇苯甲酸酯、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種增稠劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，增稠劑可選自聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種抗氧化劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，抗氧化劑可選自抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHT、生育酚乙酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、苯基-a -萘基胺、氫醌、掊酸丙酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、倒捻子(莽吉柿)皮提取物、茶樹(綠茶和白茶)葉提取物、安石榴(石榴)提取物、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括一起組合的抗氧化劑倒捻子(莽吉柿)皮提取物、茶樹(綠茶和白茶)葉提取物和安石榴(石榴)提取物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種UV穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種UV輻射吸收劑。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種香料，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，香料可選自桉樹油、合成樟腦、薄荷油、丁香油、熏衣草、黃春菊、其衍生物、組合和混合物。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，除了至少一種維生素D化合物外，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可進(jìn)一步包括至少一種治療活性劑，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，治療活性劑可以對于治療與維生素D缺乏相關(guān)的病癥或疾病病況治療有效的量存在。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可具有約6至約95的防曬因子。在本發(fā)明的某些非限制實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中的組合物可在單次應(yīng)用中局部給予哺乳動(dòng)物，或者可在多次應(yīng)用中局部給予哺乳動(dòng)物。發(fā)明詳述總的來講，并且如本文提供的說明性和非限制實(shí)施例中更詳細(xì)討論的，本發(fā)明涉及加入至少一種防曬劑與治療有效量的維生素D的化妝和藥物制劑和組合物(在本文中，這些術(shù)語互換使用)。 在某些示例性非限制實(shí)施方案中，為了預(yù)防由于陽光暴露減少造成的維生素D缺乏和/或維生素D不足，本發(fā)明的防曬制劑包括特定量的維生素D，所述特定量和哺乳動(dòng)物由于制劑的防曬組分造成的減少的維生素D天然生產(chǎn)相關(guān)。應(yīng)了解，本發(fā)明的制劑可給予任何哺乳動(dòng)物，其中它們有效增加這些哺乳動(dòng)物中的維生素D水平，并且特別可用于適合經(jīng)皮藥物釋放的哺乳動(dòng)物(例如，人、猴、豬等)。因此，本文所用術(shù)語“哺乳動(dòng)物”“個(gè)體”等為非限制性，并且作寬范圍解釋。在某些示例性非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的防曬制劑包括特定治療量的維生素D，用于治療具有維生素D缺乏或維生素D不足的哺乳動(dòng)物，同時(shí)減少或消除陽光暴露需要。在某些示例性非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的防曬制劑包括特定治療量的維生素D，用于治療具有維生素D缺乏或維生素D不足的哺乳動(dòng)物，同時(shí)減少或消除陽光暴露需要。在某些示例性非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的防曬制劑提供特定治療量的維生素D，用于預(yù)防和/或治療與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的病癥和/或疾病，例如且非限制，與低鈣攝入相關(guān)的病癥和疾??；骨相關(guān)病癥和/或疾病，包括骨質(zhì)減少、骨軟化、骨質(zhì)疏松和軟骨??；血管病癥和/或疾病，包括冠狀動(dòng)脈病、高血壓和外周動(dòng)脈??；自身免疫病癥和/或疾病，包括多發(fā)性硬化、纖維肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和狼瘡；結(jié)核??；牙周病癥和/或疾??；慢性疼痛；季節(jié)性情感障礙；認(rèn)知障礙；抑郁；1型糖尿病；慢性腎??；甲狀旁腺機(jī)能減退；帕金森??；和某些類型癌癥，包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和皮膚癌。除非本文另外定義，與本發(fā)明相關(guān)使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語具有本領(lǐng)域的技術(shù)人員普遍了解的含義。然而，在任何潛在不清楚的情況下，術(shù)語的含義和范圍應(yīng)是清楚的，本文提供的定義和用法優(yōu)先于任何辭典或外部定義。為了本發(fā)明可更容易地理解，根據(jù)其用法將所選擇的術(shù)語定義在本文中。本文使用的“防曬”劑包括，例如但不限于，任何能夠阻擋或減少暴露于皮膚的紫外線A (UVA)和/或紫外線B (UVB)輻射的化合物。防曬化合物的實(shí)例包括遮光劑(按常規(guī)，具有2或更高防曬因子(SPF)的產(chǎn)品)、阻光劑(按常規(guī)，物理阻擋輻射暴露和/或具有12或更高SPF的產(chǎn)品)及其組合。防曬劑可包括化學(xué)阻擋劑(可由皮膚吸收，并中和陽光的作用)和/或物理阻擋劑(位于皮膚表面上，并且吸收或反射陽光離開身體)?？稍诒景l(fā)明的制劑中提供任何已知的化學(xué)阻光劑，只要這些劑適合與治療有效量的維生素D組合使用，這些劑包括，例如但不限于，氨基苯甲酸、阿伏苯宗、二苯甲酮、二苯甲酮-3、肉桂酸酯、西諾沙酯、二羥苯酮、依莰舒、恩索利唑、對甲氧基肉桂酸乙基己酯、胡莫柳酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、美拉地酯、奧西諾酯、辛水楊酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、辛基二甲基對氨基苯甲酸酯、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、水楊酸辛酯(OCS)、羥苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯、對氨基苯甲酸(PABA)、par so I 1789、水楊酸酯、舒利苯酮、舒利苯酮、二氧化鈦、三乙醇胺水楊酸酯、UVAII、UVB和氧化鋅?？稍诒景l(fā)明中提供任何已知的物理阻光劑，只要這些劑適合與治療有效量的維生素D組合使用，這些劑包括,例如但不限于,氧化鋅和二氧化鈦。本文使用的“維生素D”是指，例如但不限于，任何已知的維生素D形式，具體包括維生素D2 (麥角骨化醇)、維生素D3 (膽鈣化醇)、維生素D前體、其代謝物和另一種類似物和組合以及維生素D的各種活性和非活性形式。例如但不限于，維生素D3可以其未羥基化的非活性形式作為膽鈣化醇提供，或者可以其羥基化的活性形式作為骨化三醇提供。說明哺乳動(dòng)物具有“維生素D缺乏”、“缺乏維生素D”等一般指，例如但不限于，這 些哺乳動(dòng)物具有小于最佳的血清維生素D水平，具體包括維生素D缺乏和維生素D不足(這些術(shù)語在醫(yī)療領(lǐng)域使用)兩者。舉例來說但不限于，根據(jù)目前的臨床指南(參見，例如Dawson-Hughes,B. “Treatment of vitamin D deficient states. ”(維生素 D 缺乏癥的治療)UpToDate.Ed. Denise S. Basow. Waltham, MA UpToDate in Waltham, 2009)，人的維生素 D 水平常規(guī)通過測量血清(25-羥基)維生素D濃度而測定。在血清(25-羥基)維生素D水平下降時(shí)，鈣吸收減少，甲狀旁腺激素(“PTH”)濃度上升。因此，通過維生素D最大抑制PTH是定義“最佳”血清(25-羥基)維生素D濃度的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。雖然估計(jì)改變，但一般應(yīng)了解，此濃度在 30 毫微克 / 毫升(ng/mL)至 32ng/mL 范圍內(nèi)(Malabanan 等(1998) Lancet. 351 805 ；Need 等(2004) J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 :1646 ；Lamberg-Allardt 等(2001)Bone Miner. Res. 16 :2066 ；Hollis,B. ff. (2005) J. Nutr. 135 :317 ；Dawson-Hughes^ (2005)Osteoporos. Int. 16 :713)。較高血清(25-輕基)維生素D濃度(例如，34ng/mL相對于20ng/mL)已與較大I丐吸收效率關(guān)聯(lián)(Heaney 等(2003) J. Am. Coll. Nutr. 22 142), 28ng/mL至40ng/mL血清(25-輕基)維生素D水平可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)(Dawson-Hughes等(1997)N. Engl. J. Med. 337 670 ；Chapuy 等(2002) Osteoporos. Int. 13 :257 ；Trivedi 等(2003)BMJ. 326 469)。雖然沒有對骨胳健康的最佳血清(25-羥基)維生素D濃度的共識，但已提出在成年人中30ng/mL最低水平是必需的(Dawson-Hughes等(2005) ；Vieth, R. (2006)J. Nutr. 136 :1117 ；Vieth, R. (2006) Prog. Biophys. Mol. Biol. 92 :26)。考慮到這一點(diǎn)，目前的臨床指南一般將成年人的維生素D不足定義為20ng/mL至30ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度，將成年人的維生素D缺乏定義為小于20ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度。然而，根據(jù)本領(lǐng)域認(rèn)可的用法，也應(yīng)了解，可將具有小于8ng/mL血清(25-輕基)維生素D濃度的個(gè)體認(rèn)為是維生素D缺乏,而將具有8_20ng/mL血清(25-羥基)維生素D濃度的個(gè)體認(rèn)為是維生素D不足。還應(yīng)了解，在本領(lǐng)域可將20-60ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度認(rèn)為是“最佳”，而在本領(lǐng)域也可將不小于30ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度稱為“最佳”。另外，在用廣泛接受的放射免疫測定或高效液相色譜法測量時(shí)，雖然可將30ng/mL血清(25-羥基)維生素D濃度認(rèn)為是最佳，但在本領(lǐng)域應(yīng)了解，根據(jù)所用的測定，可能存在顯著可變性(Binkley 等(2004) J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 :3152)。另外，雖然商業(yè)測定一般測量總血清(25-羥基)維生素D濃度，但血清(25-羥基)維生素D2和血清(25-羥基)維生素D3值可單獨(dú)報(bào)告，在此情況下，最佳血清濃度一般指組合的總數(shù)。應(yīng)進(jìn)一步了解，對于任何個(gè)體，一些因素可影響被認(rèn)為是“最佳”的維生素D水平，所述因素包括例如但不限于，地理位置、代謝因素、性別、年齡及其它因素。例如，在個(gè)體顯示已知與低維生素D水平相關(guān)的疾病或病癥相關(guān)的癥狀或表型響應(yīng)時(shí)，也可在診斷基礎(chǔ)上認(rèn)為該個(gè)體維生素D缺乏。例如，甚至利用本文提供和討論的本領(lǐng)域認(rèn)可的定義和臨床指南，也已報(bào)道目前的臨床指南不考慮(account for)種族差異和骨胳內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(Harris,S. S. (2006) J. Nutr. 136 :1126)。因此，應(yīng)了解，在本發(fā)明中，使用“維生素D缺乏”、“維生素D不足”、引用“最佳維生素D水平”、引用具體維生素D水平、范圍等為非限制性，并且這些術(shù)語應(yīng)作寬范圍解釋?？偟膩碚f，是否指明維生素D補(bǔ)充根據(jù)情況不同而確定。例如，雖然具有至少30ng/mL血清(25-羥基)維生素D濃度的個(gè)體一般可根據(jù)目前的臨床指南認(rèn)為是在“最佳”范圍內(nèi)，盡管如此，醫(yī)學(xué)專業(yè)人員或其它人員可基于不同的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為具有這些維生素D水平(或具有更 高維生素D水平)的特定個(gè)體具有次最佳維生素D水平，例如如果發(fā)現(xiàn)該個(gè)體具有低鈣吸收、顯示與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的病癥和/或疾病的癥狀等。本文使用的特定化合物的“治療有效量”是指，例如但不限于，該化合物以特定劑量根據(jù)特定給藥方案并且經(jīng)特定時(shí)間有效實(shí)現(xiàn)期望的治療結(jié)果的量。實(shí)現(xiàn)期望的治療結(jié)果所需的化合物的量受多種因素影響，因此根據(jù)多種因素變化，所述因素包括例如但不限于個(gè)體的年齡、性別和重量、影響個(gè)體代謝速率的因素和個(gè)體的任何病癥和/或疾病(包括其程度和嚴(yán)重性)。因此，可調(diào)節(jié)給藥方案，以對指定個(gè)體實(shí)現(xiàn)期望的治療效果?！爸委熡行Я俊币仓赣山o予化合物提供的治療益處超過由給予化合物產(chǎn)生的負(fù)面因素(例如副作用和/或毒性)的量。本文使用的例如但不限于本發(fā)明防曬制劑中的“治療有效量”的維生素D是指經(jīng)一段時(shí)間吸收進(jìn)入皮膚以引起可測量的血清(25-羥基)維生素D水平增加的維生素D的量，所述血清(25-羥基)維生素D水平可用常規(guī)藥物動(dòng)力學(xué)分析和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)測定。由于本發(fā)明的制劑包括防曬組分，在不同的實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)治療有效量的維生素D要考慮伴隨防曬制劑的各種因素，例如但不限于這些制劑可暴露于水(包括堿性鹽水)，可在一段時(shí)間后通過“毛巾干燥”部分去除等，因此，在這些實(shí)施方案中，可考慮這些因素以保證給予個(gè)體治療有效量的維生素D，例如但不限于，維生素D濃度、釋放機(jī)制和包含特定成分如穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑、防水劑等。在某些實(shí)施方案中，為了特定治療目的，旨在于某一段時(shí)間后重新施加本發(fā)明的制劑，所述目的將在確定此制劑中存在的維生素D和成分的濃度中考慮到。作為進(jìn)一步的實(shí)例并且沒有限制，在本發(fā)明的防曬制劑中存在的維生素D的“治療有效量”為以下量，其中關(guān)于與個(gè)體維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的一種或多種病癥和/或疾病病況實(shí)現(xiàn)改善。這些病癥和疾病病況包括，例如但不限于，與維生素D缺乏和維生素D不足相關(guān)的所有已知疾病病況和病癥，包括本文討論的那些，與這些維生素D缺乏和/或維生素D不足是否由于環(huán)境、飲食和/或生理因素造成無關(guān)。作為進(jìn)一步的實(shí)例并且沒有限制，在本發(fā)明的防曬制劑中存在的維生素D的“治療有效量”為以下量，其中全身性給予個(gè)體特定量維生素D，以替換由于制劑中的防曬組分而未天然制造的維生素D。應(yīng)了解，根據(jù)本文的教導(dǎo)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)能夠經(jīng)驗(yàn)確定在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中實(shí)現(xiàn)特定治療益處所需的維生素D的治療有效量，而不需要過度試驗(yàn)(以及在某些實(shí)施方案中，確定可與維生素D組合包括在本發(fā)明制劑中以提供不同治療益處的其它劑的治療有效量)。在不同的示例性非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可以適合局部給藥和導(dǎo)致經(jīng)皮釋放治療有效量的維生素D的形式提供，例如且不限制，本發(fā)明的制劑可作為乳膏劑、凝膠齊IJ、液體、洗劑、溶液、噴霧劑、乳劑、氣霧劑及其組合提供，并且可提供多層泡囊、脂質(zhì)體、納米球、微海綿或其組合。在某些示例性非限制實(shí)施方案中，活性劑，包括維生素D，可在本發(fā)明的制劑中囊化(包括微囊化)，例如以在壓力下包囊破裂時(shí)釋放，用于該劑的延時(shí)釋放等。在本領(lǐng)域已知適合的囊化材料和技術(shù)，包括隨時(shí)間釋放囊化劑的那些材料和技術(shù)。可在本發(fā)明的制劑中提供其它常規(guī)化妝劑和/或藥劑，只要它們生理學(xué)上可接受，并且適合與在制劑中提供的一種或多種防曬劑和治療有效量的維生素D組合使用。
例如，本發(fā)明的制劑可包括生理學(xué)上相容的載體和賦形劑，如水、醇及其衍生物、組合和混合物。在某些期望的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括無油載體。例如，本發(fā)明的制劑可包括潤膚劑，例如脂肪酯、脂肪醇、礦物油、聚醚硅氧烷共聚物、聚丙二醇(PPG)-15硬脂基醚、PPG-10乙?；?、硬脂醇聚醚-10、油醇聚醚-8、PPG-4月桂基醚、維生素E乙酸酯、PEG-7甘油椰油酸酯、羊毛脂、鯨蠟醇、羥基硬脂酸辛酯、聚二甲基硅氧烷、鯨蠟醇、羥基硬脂酸辛酯、聚二甲基硅氧烷及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括皮膚調(diào)理劑，例如膠態(tài)燕麥粉、橄欖葉、磺化頁巖油、新康唑、6-(1-哌啶基)-2，4_嘧啶二胺-3-氧化物、非那雄胺、酮康唑、吡啶硫酮鋅、煤焦油、過氧苯甲酰、硫化硒、氫化可的松、鹽酸普拉莫星、氯化三鯨蠟基銨、聚季銨10、泛醇、泛醇三乙酸酯、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、角蛋白、賴氨酸、精氨酸、水解小麥蛋白、水解絲蛋白、甲氧基肉桂酸辛酯、羥苯甲酮、米諾地爾、二氧化鈦、二氧化鋅、紅霉素、維甲酸及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括pH穩(wěn)定劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺(TEA)、甘油、丙二醇及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括濕潤劑，例如多羥基醇，包括丙三醇/甘油、聚烷二醇、烷二醇(包括丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇)、山梨糖醇、羥基丙基山梨糖醇、己二醇、1，3- 二丁二醇、1，2，6，-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括緩沖劑，例如檸檬酸、檸檬酸鈉及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括粘度調(diào)節(jié)劑，例如卡波姆膠凝劑、膠衍生物及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、二羥基乙基甘氨酸、酒石酸及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括乳化劑，例如聚山梨酯80、甘油二硬脂酸酯、POE 10硬脂基醚、鯨蠟硬脂醇聚醚20、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇聚醚20、鯨蠟硬脂醇及其衍生物、組合和混合物。在某些期望的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括無油乳化劑。例如，本發(fā)明的制劑可包括調(diào)理劑，例如羥基硬脂酸辛酯；潤膚劑，如膽固醇NF、礦脂、礦物油和酯，包括肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、I-癸烯聚合物(氫化)和C12-C1J 苯甲酸酯及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括增稠劑，例如聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括抗氧化劑,例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHT、生育酚乙酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、苯基- a -萘基胺、氫醌、掊酸丙酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、倒捻子(莽吉柿)皮提取物、茶樹(綠茶和白茶)葉提取物、安石榴(石榴)提取物及其衍生物、組合和混合物。在某些期望的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括一起組合的抗氧化劑倒捻子(莽吉 柿)皮提取物、茶樹(綠茶和白茶)葉提取物和安石榴(石榴)提取物，或者組合提供有單獨(dú)的制劑，該制劑包括抗氧化劑倒捻子(莽吉柿)皮提取物、茶樹(綠茶和白茶)葉提取物和安石榴(石榴)提取物。例如，本發(fā)明的制劑可包括UV穩(wěn)定劑。例如，本發(fā)明的制劑可包括UV輻射吸收劑(遮光過濾劑)。例如，本發(fā)明的制劑可包括香料，例如桉樹油、合成樟腦、薄荷油、丁香油、熏衣草、黃春菊及其衍生物、組合和混合物。例如，本發(fā)明的制劑可包括著色劑。本發(fā)明的制劑也可包括以上任何的混合物和組合。除了治療有效劑量的維生素D外，本發(fā)明的制劑也可包括一種或多種活性劑，例如但不限于，預(yù)防和治療與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的一種或多種病癥和/或疾病病況的藥劑。在某些示例性非限制實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑具有約2至約95的SPF，在某些示例性非限制實(shí)施方案中具有大于95的SPF。應(yīng)了解，本發(fā)明的制劑不限于任何特定的SPF或SPF范圍，在本發(fā)明中預(yù)期具有任何SPF的制劑。應(yīng)了解，維生素D可以任何適合的量存在于本發(fā)明的制劑中。例如，在某些示例性非限制實(shí)施方案中，維生素D以導(dǎo)致給予皮膚約0. I國際單位/平方厘米(IU/cm2)至約1000IU/cm2濃度維生素D的濃度存在于本發(fā)明的制劑中，在某些期望的非限制實(shí)施方案中，以導(dǎo)致給予皮膚約0. I IU/cm2至約10. 0IU/cm2濃度維生素D的濃度存在于本發(fā)明的制劑中。如本文討論，在局部給予時(shí)，本發(fā)明的制劑導(dǎo)致增加的維生素D水平，并且此增加不限于任何特定維生素D水平或維生素D水平范圍。在某些期望的非限制實(shí)施方案中，在局部給予時(shí)，本發(fā)明的制劑導(dǎo)致約20ng/mL至約100ng/mL的血清維生素D水平，在某些期望的非限制實(shí)施方案中，在局部給予時(shí)，本發(fā)明的制劑導(dǎo)致約30ng/mL至約60ng/mL的血清維生素D水平。 本文的討論和以下實(shí)施例闡明并說明本發(fā)明的不同示例性實(shí)施方案，應(yīng)將這些示例性實(shí)施方案理解為說明性，而非限制。
實(shí)施例I用于保持最佳維生素D水平的防曬制劑根據(jù)本領(lǐng)域認(rèn)可的技術(shù)制備防曬制劑，所述防曬制劑具有與一定量的維生素D組合的至少一種防曬劑，所述量對于保持最佳維生素D水平(盡管暴露于皮膚的陽光減少)治療有效。所包括的防曬劑導(dǎo)致具有相對高SPF的“遮光制劑”，在局部施加時(shí)，其允許個(gè)體參加戶外活動(dòng)，同時(shí)減少或消除皮膚暴露于有害UVA和/或UVB射線。然而，此減少的皮膚暴露減少或防止維生素D的天然產(chǎn)生一段時(shí)間，因此，這些本發(fā)明的制劑提供有治療有效量的維生素D，以補(bǔ)償這些制劑對天然維生素D生產(chǎn)的影響，以便在個(gè)體中保持最佳維生素D水平?？商峁└鶕?jù)此實(shí)施例的不同制劑，其中為各制劑選擇具體防曬劑、維生素D的濃 度和其它成分，所述選擇基于所得制劑的具體預(yù)期用途，包括其中預(yù)期使用制劑的環(huán)境和其它條件、是否預(yù)期制劑在特定活動(dòng)后和/或具體時(shí)間段后重新施加、和可影響個(gè)體維生素D經(jīng)皮釋放的該個(gè)體的具體特征。因此，可提供這些本發(fā)明制劑，供參加不同活動(dòng)的一些個(gè)體使用并且在不同條件下使用這些本發(fā)明的制劑，同時(shí)在所有情況下保護(hù)這些個(gè)體免受UVA和/或UBV射線的有害作用，同時(shí)在這些個(gè)體中保持最佳維生素D水平。實(shí)施例2用于治療維生素D缺乏和/或維生素D不足和預(yù)防與它們相關(guān)的病癥和疾病病況的防曬制劑根據(jù)本領(lǐng)域認(rèn)可的技術(shù)制備防曬制劑，所述防曬制劑具有與一定量的維生素D組合的至少一種防曬劑，所述量對于治療維生素D缺乏或維生素D不足的個(gè)體治療有效，從而導(dǎo)致此個(gè)體的維生素D水平增加，同時(shí)消除或減少皮膚的陽光暴露的需要，因此可防止與低維生素D水平相關(guān)的各種疾病病況的發(fā)作。在這些制劑中，防曬劑的選擇取決于多種因素，包括所得制劑的期望的SPF。例如，想要使UVA和/或UVB暴露最小但不完全消除的維生素D缺乏或維生素D不足的個(gè)體可能期望較低的SPF等級，而有特定光敏感性(包括例如由某些病癥和/或疾病病況(包括例如具體與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的某些病癥和/或疾病病況)造成的光敏感性)的維生素D缺乏或維生素D不足的個(gè)體可能需要具有較高SPF的制劑，以完全防止皮膚的陽光暴露。然而，在所有情況下，本發(fā)明的制劑提供治療有效量的維生素D，所述維生素D經(jīng)皮給予，以提高維生素D水平，期望達(dá)到最佳維生素D水平，同時(shí)允許個(gè)體參加戶外活動(dòng)。與實(shí)施例I中討論的本發(fā)明的制劑一樣，可提供這些本發(fā)明的治療制劑，其中為各本發(fā)明制劑選擇具體防曬劑、維生素D的濃度和其它成分，所述選擇基于所得本發(fā)明制劑的具體預(yù)期用途，包括其中預(yù)期使用本發(fā)明制劑的環(huán)境和其它條件、是否預(yù)期本發(fā)明制劑在特定活動(dòng)后和/或具體時(shí)間段后重新施加、以及考慮個(gè)體的具體特征，對該個(gè)體預(yù)期可影響此個(gè)體的經(jīng)皮維生素D釋放。因此，可提供這些本發(fā)明治療制劑，供參加不同活動(dòng)的一些個(gè)體使用并且在不同條件下使用這些本發(fā)明治療制劑，同時(shí)在所有情況下保護(hù)這些個(gè)體免受UVA和/或UBV射線的有害作用，同時(shí)在這些個(gè)體中增加維生素D水平。實(shí)施例3用于治療與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的病癥和/或疾病病況的防曬制劑根據(jù)本領(lǐng)域認(rèn)可的技術(shù)制備防曬制劑，所述防曬制劑具有與一定量的維生素D組合的至少一種防曬劑，所述量對于治療與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的病癥和/或疾病治療有效。如本文討論，可用本發(fā)明的制劑治療的這些病癥和/或疾病包括，例如且非限制，與低鈣攝入相關(guān)的病癥和疾病；骨相關(guān)病癥和疾病，包括骨質(zhì)減少、骨軟化、骨質(zhì)疏松和軟骨?。谎懿“Y和疾病，包括冠狀動(dòng)脈病、高血壓和外周動(dòng)脈??；自身免疫病癥和疾病，包括多發(fā)性硬化、纖維肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和狼瘡；結(jié)核??；牙周病癥和疾病；慢性疼痛；季節(jié)性情感障礙；認(rèn)知障礙；抑郁；1型糖尿病；慢性腎??；甲狀旁腺機(jī)能減退；帕金森??；和某些類型癌癥，包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和皮膚癌。
與以上討論的制劑一樣，在這些本發(fā)明的治療制劑中，防曬劑的選擇取決于多種因素，包括所得本發(fā)明制劑的期望的SPF。例如，想要使UVA和/或UVB暴露最小但不完全消除的個(gè)體可能期望較低的SPF等級，而有特定光敏感性的個(gè)體，特別是由于某些病癥和/或疾病(例如免疫病癥)具有光敏感性的個(gè)體，可能需要具有較高SPF的制劑，以完全防止皮膚的陽光暴露。然而，在所有情況下，這些本發(fā)明的制劑提供治療有效量的維生素D，所述維生素D經(jīng)皮給予，以提高個(gè)體的維生素D水平，期望達(dá)到最佳維生素D水平，同時(shí)允許這些個(gè)體參加戶外活動(dòng)。與以上討論的本發(fā)明的制劑一樣，可提供這些本發(fā)明的治療制劑，其中為各本發(fā)明制劑選擇具體防曬劑、維生素D的濃度和其它成分，所述選擇基于所得制劑的具體預(yù)期用途，包括其中預(yù)期使用本發(fā)明制劑的環(huán)境和其它條件、是否預(yù)期本發(fā)明制劑在特定活動(dòng)后和/或具體時(shí)間段后重新施加、以及考慮個(gè)體的具體特征，對該個(gè)體預(yù)期可影響此個(gè)體的經(jīng)皮維生素D釋放。因此，可提供這些本發(fā)明制劑，供參加不同活動(dòng)的一些個(gè)體使用并且在不同條件下使用這些本發(fā)明治療制劑，同時(shí)在所有情況下保護(hù)這些個(gè)體免受UVA和UBV射線的有害作用，同時(shí)給予治療有效量的維生素D以治療這些個(gè)體的病癥和/或疾病。實(shí)施例4制劑從本文提供的教導(dǎo)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能夠制備具有一種或多種防曬劑和治療有效量維生素D的本發(fā)明的制劑，并在建立的動(dòng)物模型(例如但不限于適用于經(jīng)皮藥物釋放的動(dòng)物模型)中并且使用常規(guī)藥物動(dòng)力學(xué)分析和技術(shù)試驗(yàn)這些本發(fā)明的制劑的安全性和有效性，以及用使它們適合由特定個(gè)體使用、在特定活動(dòng)期間使用和/或在暴露于特定環(huán)境條件時(shí)使用的成分制備這些本發(fā)明的制劑。應(yīng)了解，遮光制劑常規(guī)在約2mg/cm2皮膚濃度試驗(yàn)，因此預(yù)期本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑可在或約在此濃度試驗(yàn)，但應(yīng)進(jìn)一步了解，本發(fā)明的范圍內(nèi)的制劑的安全性和有效性可基于旨在施加的任何皮膚濃度確定，并且在某些實(shí)施方案中，可提供具體說明書，和/或制劑本身可以特定形式提供，以保證以預(yù)期的濃度局部給予制劑(例如但不限于，在某些實(shí)施方案中，可按計(jì)量的劑量提供本發(fā)明的制劑，例如，用于身體的某些部分上)。實(shí)施例5治療性維生素D制劑本發(fā)明還包括總的按以上教導(dǎo)但不包括防曬劑的治療性維生素D制劑。根據(jù)本實(shí)施例的制劑包括以一定量存在的維生素D化合物，當(dāng)給予個(gè)體(優(yōu)選在一次或多次應(yīng)用中經(jīng)皮給予)時(shí)，對于增加個(gè)體的血清維生素D水平治療有效。這些制劑可用于治療維生素D缺乏和/或維生素D不足的個(gè)體，可用于治療和/或預(yù)防與維生素D缺乏和/或維生素D不足相關(guān)的病癥和/或疾病，包括，例如，以上討論的那些病癥和疾病。根據(jù)本實(shí)施例的制劑可包括藥學(xué)上有效的載體和其它成分，比如以上討論的那 些，且可使用本領(lǐng)域認(rèn)可的技術(shù)總的如上教導(dǎo)而制備。這些制劑可以任何合適的形式提供，包括以上討論的那些。根據(jù)本實(shí)施例的制劑包括維生素D化合物，所述維生素D化合物以在某些實(shí)施方案中導(dǎo)致給予皮膚約0. I IU/cm2至約1000IU/cm2濃度的維生素D化合物的濃度存在，且在某些期望的非限制實(shí)施方案中，以導(dǎo)致給予皮膚約0. I IU/cm2至約10. 0IU/cm2濃度的維生素D化合物的濃度存在。在某些期望的非限制實(shí)施方案中，當(dāng)局部給予時(shí)，根據(jù)本實(shí)施例的維生素D制劑導(dǎo)致約20ng/mL至約100ng/mL的血清維生素D水平；且在某些期望的非限制實(shí)施方案中，當(dāng)局部給予時(shí)，導(dǎo)致約30ng/mL至約60ng/mL的血清維生素D水平。一旦給出以上公開內(nèi)容，很多其它特征、修改和改進(jìn)對本領(lǐng)域的技術(shù)人員變得顯而易見。因此，這些特征、修改和改進(jìn)被認(rèn)為是本發(fā)明的部分，本文所述實(shí)施例實(shí)施方案不產(chǎn)生限制。另外，除非像明確唯一限定或另外明確闡明那樣明確闡明為限制，否則用于描述或例示本文實(shí)施方案的任何詞、術(shù)語、短語、特征、實(shí)施例、實(shí)施方案或其部分或組合不旨在給予本發(fā)明違反權(quán)利要求術(shù)語普通含義的窄化范圍，專利財(cái)產(chǎn)權(quán)的范圍應(yīng)由權(quán)利要求術(shù)語另外確定。本文討論和公開的所有參考文獻(xiàn)在此通過引用全文并入。
權(quán)利要求
1.一種治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物包含(a)至少ー種防曬劑；(b)至少ー種治療有效量存在的維生素D化合物以在給予哺乳動(dòng)物時(shí)増加血清維生素D水平；和(c)有效用于局部給予所述至少一種防曬劑和所述至少一種維生素D化合物的藥用載體。
2.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述至少一種維生素D化合物以補(bǔ)償所述哺乳動(dòng)物的天然維生素D生產(chǎn)減少的量存在，所述減少是由于所述至少ー種防曬劑導(dǎo)致的陽光暴露減少。
3.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述哺乳動(dòng)物具有維生素D缺乏，或具有維生素D不足。
4.權(quán)利要求3的治療性防曬組合物，其中所述哺乳動(dòng)物具有小于約20ng/mL的血清(25-羥基)維生素D濃度。
5.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中給予所述哺乳動(dòng)物所述至少一種維生素D化合物導(dǎo)致在所述哺乳動(dòng)物中約20ng/mL至約100ng/mL范圍的血清(25-羥基)維生素D濃度。
6.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述至少一種維生素D化合物以導(dǎo)致給予所述哺乳動(dòng)物的皮膚約O. lIU/cm2至約1000IU/cm2濃度的所述至少一種維生素D化合物的濃度存在于所述組合物中。
7.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述至少一種維生素D化合物以導(dǎo)致給予所述哺乳動(dòng)物的皮膚約O. lIU/cm2至約10. 0IU/cm2濃度的所述至少一種維生素D化合物的濃度存在于所述組合物中。
8.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述至少一種防曬劑選自氨基苯甲酸、阿伏苯宗、ニ苯甲酮、ニ苯甲酮-3、肉桂酸酷、西諾沙酯、ニ羥苯酮、依莰舒、恩索利唑、對甲氧基肉桂酸こ基己酷、胡莫柳酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酷、美拉地酯、奧西諾酯、辛水楊酷、氰雙苯丙烯酸辛酷、辛基ニ甲基對氨基苯甲酸酷、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、水楊酸辛酯(OCS)、羥苯甲酮、ニ甲氨苯酸辛酯、對氨基苯甲酸(PABA)、parsol 1789、水楊酸酯、舒利苯酮、舒利苯酮、ニ氧化鈦、三こ醇胺水楊酸酷、UVAII、UVB和氧化鋅。
9.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物,其中所述至少一種維生素D化合物選自維生素D2(麥角骨化醇)、維生素D3(膽鈣化醇)、維生素D前體、其非活性形式、活性形式及代謝物。
10.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述至少ー種防曬劑、所述至少一種維生素D化合物和所述藥用載體以乳膏劑、凝膠、液體、洗劑、溶液、噴劑、乳剤、氣溶膠或其組合的形式組合提供。
11.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，其中所述藥學(xué)上有效的載體選自水、醇、其它無油載體或其混合物。
12.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種潤膚劑。
13.權(quán)利要求12的治療性防曬組合物，其中所述至少一種潤膚劑選自脂肪酷、脂肪醇、礦物油、聚醚硅氧烷共聚物、聚丙ニ醇("PPG" )-15硬脂基醚、PPG-10こ?；?、硬脂醇聚醚-10、油醇聚醚-8、PPG-4月桂基醚、維生素Eこ酸酷、PEG-7甘油椰油酸酷、羊毛脂、鯨蠟醇、羥基硬脂酸辛酷、聚ニ甲基硅氧烷、鯨蠟醇、羥基硬脂酸辛酷、聚ニ甲基硅氧烷、其衍生物、組合和混合物。
14.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種皮膚調(diào)理劑。
15.權(quán)利要求14的治療性防曬組合物，其中所述至少ー種皮膚調(diào)理劑選自膠態(tài)燕麥粉、橄欖葉、磺化頁巖油、新康唑、6-(1-哌啶基)-2，4_嘧啶ニ胺-3-氧化物、非那雄胺、酮康唑、吡啶硫酮鋅、煤焦油、過氧苯甲酰、硫化硒、氫化可的松、鹽酸普拉莫星、氯化三鯨蠟基銨、聚季銨10、泛醇、泛醇三こ酸酷、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、角蛋白、賴氨酸、精氨酸、水解小麥蛋白、水解絲蛋白、甲氧基肉桂酸辛酷、羥苯甲酮、米諾地爾、ニ氧化鈦、ニ氧化鋅、紅霉素、維甲酸、其衍生物、組合和混合物。
16.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種穩(wěn)定劑。
17.權(quán)利要求16的治療性防曬組合物，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、こニ胺四こ酸(EDTA)、三こ醇胺(TEA)、甘油、丙ニ醇、其衍生物、組合和混合物。
18.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種濕潤劑。
19.權(quán)利要求18的治療性防曬組合物，其中所述至少一種濕潤劑為多羥基醇，其選自丙三醇/甘油、聚烷ニ醇、烷ニ醇，包括丁ニ醇、丙ニ醇、ニ丙ニ醇、聚丙ニ醇和聚こニ醇、山梨糖醇、羥基丙基山梨糖醇、己ニ醇、1，3_ ニ丁ニ醇、1，2，6，-己三醇、こ氧基化甘油、丙氧基化甘油、其衍生物、組合和混合物。
20.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種乳化劑。
21.權(quán)利要求20的治療性防曬組合物，其中所述至少ー種乳化劑選自聚山梨酯80、甘油ニ硬脂酸酷、POE 10硬脂基醚、鯨蠟硬脂醇聚醚20、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇聚醚20、鯨蠟硬脂醇、其它無油乳化劑、其衍生物、組合和混合物。
22.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種調(diào)理劑。
23.權(quán)利要求22的治療性防曬組合物，其中所述至少一種調(diào)理劑選自羥基硬脂酸辛酷；潤膚劑，如膽固醇NF、礦脂、礦物油和酷，包括肉豆蘧酸異丙酷、棕櫚酸異丙酷、I-癸烯聚合物(氫化)和C12-C15醇苯甲酸酷、其衍生物、組合和混合物。
24.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種增稠劑。
25.權(quán)利要求24的治療性防曬組合物，其中所述至少一種增稠劑選自聚丙烯酰胺、C13-C14異鏈烷烴、月桂醇聚醚_7及其衍生物、組合和混合物。
26.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種抗氧化劑。
27.權(quán)利要求26的治療性防曬組合物，其中所述至少一種抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酷、BHT、生育酚こ酸酷、丁基化羥基茴香醚(BHA)、苯基-α -萘基胺、氫醌、掊酸丙酷、去甲ニ氫愈創(chuàng)木酸、倒捻子(莽吉柿)皮提取物、茶樹(緑茶和白茶)葉提取物、安石榴(石榴)提取物及其衍生物、組合和混合物。
28.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包括一起組合的抗氧化劑倒捻子(莽吉柿)皮提取物、茶樹(緑茶和白茶)葉提取物和安石榴(石榴)提取物。
29.權(quán)利要求I的治療性防曬組合物，所述治療性防曬組合物進(jìn)ー步包含至少ー種UV穩(wěn)定劑或至少ー種UV輻射吸收劑。
30.一種預(yù)防與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，所述方法包括局部給予哺乳動(dòng)物防曬組合物，所述防曬組合物包含(a)至少ー種防曬劑；(b)至少ー種治療有效量存在的維生素D化合物以在給予所述哺乳動(dòng)物時(shí)増加血清維生素D水平；和(c)有效用于局部給予所述哺乳動(dòng)物所述至少一種防曬劑和所述至少一種維生素D化合物的藥用載體。
31.權(quán)利要求30的預(yù)防與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，其中所述防曬組合物在單次應(yīng)用中局部給予所述哺乳動(dòng)物，或者在多次應(yīng)用中局部給予所述哺乳動(dòng)物。
32.—種治療與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，所述方法包括局部給予具有至少ー種與維生素D缺乏相關(guān)的病癥或疾病的哺乳動(dòng)物防曬組合物，所述防曬組合物包含(a)至少ー種防曬劑；(b)至少ー種治療有效量存在的維生素D化合物以在給予所述時(shí)增加血清維生素D水平；和(c)有效用于局部給予所述哺乳動(dòng)物所述至少ー種防曬劑和所述至少一種維生素D化合物的藥用載體。
33.權(quán)利要求32的治療與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，其中所述至少一種與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥或疾病病況選自與低鈣攝入相關(guān)的病癥和疾病、骨相關(guān)病癥和疾病、血管病癥和疾病、自身免疫病癥和疾病、結(jié)核病、牙周病、慢性疼痛、季節(jié)性情感障礙、認(rèn)知障礙、抑郁、I型糖尿病、慢性腎病、甲狀旁腺機(jī)能減退、帕金森病和癌癥。
34.權(quán)利要求32的治療與維生素D缺乏或維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病的方法，其中所述防曬組合物在單次應(yīng)用中局部給予所述哺乳動(dòng)物，或者在多次應(yīng)用中局部給予所述哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部防曬制劑，所述局部防曬制劑包括治療有效量的維生素D，包括提供生物可利用量的維生素D的制劑，所述生物可利用量相當(dāng)于由制劑的阻光作用導(dǎo)致的減少的天然維生素D生產(chǎn)，且本發(fā)明涉及預(yù)防和治療與維生素D缺乏和維生素D不足相關(guān)的病癥和疾病病況的制劑。
文檔編號A01N45/00GK102695418SQ201080045018
公開日2012年9月26日 申請日期2010年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月4日
發(fā)明者C·L·潘普林三世, M·M·加納 申請人:阿維達(dá)斯制藥有限責(zé)任公司