專利名稱：用離子電滲療法治療惡心和偏頭痛的方法
用離子電滲療法治療惡心和偏頭痛的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2009年8月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/232，617、2009年8月30 日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/256，796和2010年6月M日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/358，300 的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)。將這些臨時(shí)申請(qǐng)的每一件以其整體并入本文以供參考。
背景技術(shù)：
在美國(guó)偏頭痛是影響大約觀，000，000人的病癥，其中女性比男性更易于受影響 (Silberstein，Neurology, 2000 55 :7討_6；3)。偏頭痛頭痛與顱血管的疼痛性血管舒張有關(guān)，其典型地表現(xiàn)為隨著身體活動(dòng)而惡化的中度或重度強(qiáng)度的單側(cè)、搏動(dòng)疼痛，并且典型地持續(xù)4至72小時(shí)。除了頭痛性疼痛外，偏頭痛可與各種其它癥狀(包括惡心、嘔吐、恐響癥和恐光癥)相關(guān)(Lawrence, Southern Medical Journal, 2004,97 (11) :1069-77)。大約 20%的偏頭痛患者經(jīng)歷典型地包括光點(diǎn)、Z形線(zigzag lines)或視覺變暗等視覺癥狀的先兆(aura)。偏頭痛可由包括緊張、飲食/食品、時(shí)間表變動(dòng)、機(jī)體節(jié)律、睡眠模式、天氣/ 大氣壓力變化、海拔變化和激素變化在內(nèi)的各種因素引發(fā)。輕度性偏頭痛有時(shí)可用非處方藥(over the counter medication)例如阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、非留體類抗炎藥(NSAID)和包含咖啡因的復(fù)合產(chǎn)品(combination product)來治療。曲坦(Triptan)可在兩小時(shí)內(nèi)緩解達(dá)80 %的偏頭痛(Scholpp等人， Cephalalgia, 2004, 24 :925-33)。七種不同的曲坦已被批準(zhǔn)并且當(dāng)前已上市，在美國(guó)可獲得各種制劑，例如口服劑、可溶劑、鼻噴劑和注射劑。舒馬曲坦(Sumatriptan)用于成人先兆或非先兆偏頭痛發(fā)病的急性治療。舒馬曲坦是血管5-羥色胺1D(5-HT1D)受體亞型(5-Η \家族的成員)的血清素激動(dòng)劑，并且其在偏頭痛中的治療活性通常歸因于這種激動(dòng)劑活性。當(dāng)前，以三種制劑獲得口服劑、注射劑和鼻劑(nasal)。雖然舒馬曲坦片劑的口服給藥典型地為良好的耐受，但部分地由于可變的系統(tǒng)前肝臟代謝引起口服給藥遭受不一致的生物利用率和功效?？勺⑸涞氖骜R曲坦可以是速效的，但也是短效的。舒馬曲坦鼻噴劑比可注射形式更加多變，并且伴隨有副作用，例如某些患者發(fā)現(xiàn)無法忍受的苦味。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)通過離子電滲遞送曲坦化合物可以在患有偏頭痛的受試者中治療惡心和頭痛性疼痛，而沒有心血管癥狀(例如，典型地與可注射給藥曲坦相關(guān)的癥狀)，也沒有偏頭痛相關(guān)的吸收降低(例如，偏頭痛期間典型地與口服遞送曲坦相關(guān))。在某些方面，本發(fā)明提供治療患有偏頭痛的受試者中的惡心的方法，所述方法通過用離子電滲療法將有效量的曲坦化合物給藥到受試者，從而在沒有心血管副作用的情況下治療惡心。在某些實(shí)施方案中，在受試者中惡心被降低至少約50%，例如降低至少約75%。在某些實(shí)施方案中，在沒有偏頭痛相關(guān)的吸收降低的情況下治療惡心。在某些實(shí)施方案中， 在受試者中終止(abort)偏頭痛。在某些實(shí)施方案中，在沒有曲坦副作用的情況下治療惡心。在某些實(shí)施方案中，治療惡心至少兩小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，治療偏頭痛至少兩小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，受試者患有疼痛嚴(yán)重度評(píng)分為2或3的偏頭痛。在某些實(shí)施方案中，受試者的頭痛評(píng)分由約3降低至約2、至約1或至約0。在某些實(shí)施方案中，受試者的頭痛評(píng)分由約2降低至約1或至約0。在某些實(shí)施方案中，受試者為人。在某些實(shí)施方案中，受試者患有偏頭痛誘導(dǎo)的惡心或嘔吐。在某些實(shí)施方案中，受試者患有前驅(qū)偏頭痛癥狀，并且前驅(qū)偏頭痛癥狀得到治療。在某些實(shí)施方案中，受試者患有偏頭痛先兆，并且偏頭痛先兆得到治療。在某些實(shí)施方案中，曲坦化合物為舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，用離子電滲療法給藥曲坦化合物包括導(dǎo)致中度、最小或沒有紅斑的電流。在某些實(shí)施方案中，以兩階段方式用離子電滲療法給藥曲坦化合物，其包括第一階段，其中在約4mA的電流下給藥曲坦化合物約1小時(shí)；和第二階段，其中在約2mA的電流下給藥曲坦化合物約3小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，所述電流基本上不刺激受試者的皮膚。在某些實(shí)施方案中，在除去貼劑后的即刻，所述電流不導(dǎo)致大于2. 5、大于2. 0、大于1. 5或大于1. 0的皮膚紅斑評(píng)分。


圖1是說明在偏頭痛期間給藥舒馬曲坦(50mg)后或者研究的離子電滲貼劑給藥后從t = 0到12小時(shí)以及無偏頭痛期間所有受試者的平均舒馬曲坦水平(ng/mL)的圖。圖2是說明在偏頭痛期間劑量給藥舒馬曲坦(50mg)后或者研究的離子電滲貼劑給藥后從t = 0到12小時(shí)以及無偏頭痛期間受試者呈現(xiàn)偏頭痛效應(yīng)(migraine effect) 的平均舒馬曲坦水平(ng/mL)的圖。圖3是說明1 可評(píng)價(jià)受試者(N= 18)通過治療和期間的平均舒馬曲坦(95%CI) 血漿濃度-時(shí)間的線性標(biāo)度(linear scale)分布的圖。圖4是說明Hi可評(píng)價(jià)受試者(N = 18)通過治療和期間的平均舒馬曲坦(95% Cl) 血漿濃度-時(shí)間的半對(duì)數(shù)標(biāo)度(semi-log scale)分布的圖。圖5是說明繼口服舒馬曲坦治療后具有偏頭痛效應(yīng)的1 可評(píng)價(jià)受試者(N = 7) 通過治療和期間的平均舒馬曲坦(95% Cl)血漿濃度-時(shí)間的線性標(biāo)度分布的圖。圖6是說明繼口服舒馬曲坦治療后沒有偏頭痛效應(yīng)的1 可評(píng)價(jià)受試者(N= 11) 通過治療和期間的平均舒馬曲坦(95% Cl)血漿濃度-時(shí)間的線性標(biāo)度分布的圖。圖7A-D是說明在貼劑激活后1和2小時(shí)基于經(jīng)歷頭痛性疼痛緩解(A)、免于惡心 (B)、免于恐光癥(C)和免于恐響癥(D)基準(zhǔn)的惡心受試者的百分比的圖。
具體實(shí)施例方式根據(jù)美國(guó)國(guó)家頭痛研究基金會(huì)(National Headache Rnmdation)，55%的偏頭痛患者可經(jīng)歷惡心作為其偏頭痛發(fā)病的一部分。這經(jīng)常導(dǎo)致受試者延遲、修正或跳躍治療。對(duì)于治療副作用的顧慮也可導(dǎo)致患者在超過1/3的偏頭痛發(fā)病中延遲、修正或跳躍治療。另外，許多患者經(jīng)歷不一致的緩解，這可部分地歸因于口服藥物吸收時(shí)的本質(zhì)變異，特別是當(dāng)受試者患有偏頭痛時(shí)。本發(fā)明至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)離子電滲遞送曲坦化合物可以治療受試者，例如患有惡心、頭痛等的受試者，而沒有心血管癥狀(其典型地與可注射給藥曲坦相關(guān))，也沒有偏頭痛相關(guān)的吸收降低(其在偏頭痛期間典型地與口服給藥曲坦相關(guān))。 不愿受任何特定理論的束縛，認(rèn)為如本文所述的離子電滲給藥不僅能夠治療偏頭痛，而且還能夠抑制患有偏頭痛的受試者中的惡心的發(fā)作或進(jìn)展(例如通過消除對(duì)吞服丸劑的需要)，并且甚至確定地降低和/或治療偏頭痛患者中的惡心。^JL為了更清楚和簡(jiǎn)明地描述權(quán)利要求的主題，本文所列的定義意欲對(duì)本文所用術(shù)語的含義提供指導(dǎo)。除非另有陳述，作為本文所使用的冠詞“a”和“an”是指“一個(gè)或多個(gè)”或者“至少一個(gè)”。即，由不定冠詞“a”或“an”所限定的本發(fā)明的任何元素不排除存在多于一個(gè)元素的可能性。作為本文所使用的術(shù)語“用離子電滲療法”或“離子電滲”包括使用電流來促進(jìn)曲坦化合物(例如，舒馬曲坦)經(jīng)受試者皮膚從離子電滲設(shè)備(例如，貼劑)的吸收的給藥方法。離子電滲療法是非侵入性藥物遞送方法，其使用電流將溶解的藥物移動(dòng)穿過皮膚到達(dá)下面的組織。該技術(shù)典型地采取使用兩個(gè)電極，在各電極頂部放有墊或儲(chǔ)存器 (reservoir)，其中一個(gè)電極(例如，陽極)含有藥物化合物，而另一個(gè)電極(例如，陰極) 含有鹽溶液。貫穿電極的低電位的施用導(dǎo)致電離的藥物移動(dòng)遠(yuǎn)離電極，穿過皮膚并進(jìn)入組織。藥物輸送到皮膚的量與傳送的總電流成比例，并且依賴于包括藥物離子的分子量、藥物濃度和緩沖液濃度在內(nèi)的眾多標(biāo)準(zhǔn)。總電流典型地用毫安分鐘(mA min)的單位表示。由于離子電滲療法是非侵入性方法，因此不存在皮膚的機(jī)械穿透或破壞。使用離子電滲療法，可以胃腸外無需注射地遞送治療藥物的水平?？梢跃_地控制藥物遞送的速率和量，從而可以例如以預(yù)先設(shè)定的方式自動(dòng)地遞送給藥劑量(doses)。因此，可以在特定時(shí)期內(nèi)不連續(xù)地遞送治療藥物水平。由離子電滲療法過程引起的不利后果可包括局部紅斑、刺激和瘙癢。這些事件發(fā)生的程度依賴于總電流以及遞送藥劑的特性。 術(shù)語“離子電滲貼劑”或“離子電滲透皮貼劑”包括允許曲坦化合物經(jīng)過受試者皮膚而離子電滲給藥的裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述貼劑包括電組件、曲坦化合物和粘合劑背襯層。在另外的實(shí)施方案中，離子電滲貼劑可以是集成設(shè)備，例如，不需要單獨(dú)的控制器或電源的可佩帶的獨(dú)立設(shè)備。在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明的離子電滲貼劑是非集成的，例如，需要單獨(dú)的控制器、電源等并且可能不一定是可佩帶的。離子電滲貼劑的實(shí)例可在美國(guó)專利申請(qǐng)公布 2009/00318847,2009/0031745 和 2008/0287497 以及美國(guó)專利 6，745，071 中得到。將各上述的內(nèi)容并入本文以作參考。 術(shù)語“治療(treat) ”或“治療(treatment) ”通常指將治療劑(例如，曲坦化合物)離子電滲給藥到受試者。受試者通常具有疾病或紊亂、疾病或紊亂的癥狀或者對(duì)于疾病或紊亂(例如，偏頭痛)的誘因。治療目的通常是治療、治愈、減輕、緩解、補(bǔ)救、改善或改進(jìn)這樣的疾病、紊亂、癥狀或誘因。作為本文使用的“治療(treat)”指疾病或紊亂得到治療、治愈、減輕、緩解、補(bǔ)救、改善或改進(jìn)。術(shù)語“治療(treat)”、“已治療”、“治療中”或“治療(treatment)”包括一種或多種偏頭痛癥狀的降低或改善和/或惡心的降低或改善。還可包括預(yù)防偏頭痛和/或惡心的發(fā)生或復(fù)發(fā)。作為本文使用的術(shù)語“偏頭痛”包括先兆或非先兆偏頭痛、基底動(dòng)脈型偏頭痛 (Basilar-type migraine)、偏癱性偏頭痛、陣發(fā)性偏頭痛(例如，每月發(fā)生小于約15次的那些)和慢性偏頭痛(例如，每月發(fā)生超過約15次的那些)。作為本文使用的術(shù)語“偏頭痛^^括由以下觸發(fā)物的一種或多種引起的偏頭痛激素變化、食物、緊張、感官刺激、覺醒/ 睡眠模式變化、天氣和大氣壓力變化、身體因素或藥物。作為本文使用的術(shù)語“終止偏頭痛”包括受試者開始患偏頭痛后一種或多種偏頭痛癥狀的縮短或?qū)嵸|(zhì)上減少。作為本文使用的術(shù)語“前驅(qū)偏頭痛癥狀”包括通常先于偏頭痛幾小時(shí)或一天并在大約40-60 %的偏頭痛患者中發(fā)生的癥狀。前驅(qū)偏頭痛癥狀可包括但不局限于，例如情緒改變、易怒、抑郁或者欣快、疲勞、呵欠、過度嗜睡、渴望某些食品、落枕、腸紊亂(例如，便秘或腹瀉)和排尿增加。作為本文使用的術(shù)語“偏頭痛先兆”包括先于或伴隨偏頭痛的局灶性神經(jīng)科現(xiàn)象。術(shù)語“偏頭痛先兆”包括視覺先兆(例如，閃光幻視、閃光暗點(diǎn)、視覺模糊、洞視(tunnel vision)和偏盲)、體覺先兆(例如，舌(digiolingual)或手指(cheiroral)感覺異常)、耳或嗅幻覺、暫時(shí)性言語障礙癥、眩暈、面部和四肢的麻刺或麻木以及觸覺超敏。作為本文使用的術(shù)語“受試者”包括能夠具有偏頭痛(具有或沒有偏頭痛誘導(dǎo)的嘔吐或惡心)、偏頭痛先兆或前驅(qū)偏頭痛癥狀的生命有機(jī)體(例如，哺乳動(dòng)物)。受試者的實(shí)例包括人、豬、靈長(zhǎng)類、狗、貓、馬、牛、山羊、大鼠和小鼠。作為本文使用的“曲坦化合物”指在治療偏頭痛和叢集性頭痛中用作終止性藥物的色胺類藥物家族的成員。在某些實(shí)施方案中，曲坦化合物包括例如，式(1)的化合物其中隊(duì)為(1-2烷基，各情況的&為H，R3 為 H，任選地R1和Ii2通過C2-4亞烷基連接以形成在核上含有氮的雜環(huán)基團(tuán)。任選地&和民通過C2-4亞烷基連接以形成環(huán)狀基團(tuán)；和R4選自用酰胺取代的C1-4烷基、N-甲酰胺、N，N-二甲酰胺、磺酰胺、N-甲基磺酰胺、N,N-二甲基磺酰胺、吡咯烷基磺?；?、苯甲基磺?；?、C1-4烷基磺酰基、三唑基、吡唑基、吡咯基、噁唑烷酮基、噁唑基或噁唑烷基。作為本文使用的術(shù)語“曲坦化合物”包括，例如舒馬曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦。
權(quán)利要求
1.一種在患有偏頭痛的受試者中治療惡心的方法，所述方法包括將有效量的曲坦化合物用離子電滲療法給藥到患有偏頭痛的受試者，從而在沒有心血管副作用的情況下治療ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述受試者中惡心被降低至少約50%。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中在沒有偏頭痛相關(guān)的吸收降低的情況下治療惡心。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述受試者中終止偏頭痛。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中在沒有曲坦副作用的情況下治療惡心。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中治療惡心至少兩小時(shí)。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中治療偏頭痛至少兩小時(shí)。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有疼痛嚴(yán)重度評(píng)分為2或 3的偏頭痛。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有偏頭痛誘導(dǎo)的惡心或嘔吐。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述曲坦化合物為舒馬曲坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的頭痛評(píng)分由約3降低至約2、約1或約0。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的頭痛評(píng)分由約2降低至約1或約0。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中用離子電滲療法給藥所述曲坦化合物包括導(dǎo)致最小或沒有紅斑的電流。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中以兩階段方式用離子電滲療法給藥所述曲坦化合物，所述兩階段方式包括第一階段，其中在約4mA的電流下施用所述曲坦化合物約1小時(shí)；和第二階段，其中在約2mA的電流下施用所述曲坦化合物約3小時(shí)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述電流基本上不刺激所述受試者的皮膚。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的方法，其中在貼劑除去后的即刻，所述電流不導(dǎo)致大于2. 5、大于2. 0、大于1. 5或大于1. 0的皮膚紅斑評(píng)分。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者為人。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有前驅(qū)偏頭痛癥狀，并且其中治療所述前驅(qū)偏頭痛癥狀。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有偏頭痛先兆，并且其中治療所述偏頭痛先兆。
全文摘要
提供通過用離子電滲療法給藥曲坦化合物來治療惡心和偏頭痛的方法。
文檔編號(hào)A01N43/76GK102573489SQ201080045696
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月10日
發(fā)明者C·奧尼爾, M·皮爾斯, T·B·塞布里 申請(qǐng)人:紐帕特公司