專(zhuān)利名稱(chēng)：激酶抑制劑的制作方法
激酶抑制劑相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2009年11月13日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/261，100號(hào)的權(quán)利。所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
蛋白激酶包括一大組結(jié)構(gòu)上相關(guān)的磷酰基轉(zhuǎn)移酶，該磷?；D(zhuǎn)移酶將三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸根催化轉(zhuǎn)移到蛋白的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基上。根據(jù)磷酸化的底物，可將蛋白激酶劃分為幾類(lèi)，例如蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。 通過(guò)改變酶活性、細(xì)胞定位或與其它蛋白的關(guān)聯(lián)，經(jīng)由蛋白激酶的磷酸化，可使激酶的靶蛋白(底物)發(fā)生功能上的變化。蛋白激酶不僅在控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化方面扮演著極其重要的角色，而且在很多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中也起著極其重要的調(diào)節(jié)作用。其中蛋白激酶可有效調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子和諸如腫瘤壞死因子(TNF)-Ci等各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。蛋白-酪氨酸激酶的實(shí)例包括SYK、PYK2、FAK、ALK、AXL、CSF1R、FLT3、JAK2 (JHl結(jié)構(gòu)域-催化)、JAK3 (JHl 結(jié)構(gòu)域-催化)、KIT、KIT (D816V)、KIT (V559D, T670I)、PDGFRB, RET、TYK2,和ZAP70。蛋白-絲氨酸/蘇氨酸激酶的實(shí)例包括PM1、AURKA、AURKB、BMPR2、JNK1、JNK2、JNK3、LKB1、LRRK2、LRRK2 (G2019S)、MLK1、PAK4、PLK4、RSK2 (Kin. Dom. I-N-末端)、SNARK,SRPK3、和 TAKl。這些蛋白激酶的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)會(huì)涉及多種疾病和障礙性疾病，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(例如，阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease))、炎癥性和自身免疫性疾病(例如，哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病(Crohn' s disease)、和炎癥性腸易激病、和銀屑病)、骨疾病(例如，骨質(zhì)疏松癥)、代謝紊亂(例如，糖尿病)、血管增生性疾病、眼病、心血管病、癌癥、再狹窄癥、疼痛感、移植排斥、和感染性疾病。盡管業(yè)內(nèi)已經(jīng)了解蛋白激酶的生物和臨床上的重要性，但仍需要抑制蛋白激酶的化合物，以為與蛋白激酶有關(guān)或由其介導(dǎo)的疾病提供有效且安全的臨床治療。業(yè)內(nèi)還需要向有需要的患者或受試者施用該化合物、藥物制劑和藥劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種式I化合物、或其單一的立體異構(gòu)體、同分異構(gòu)體的混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2是選自下列的芳基含有0-3個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)芳基，其中雜原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫；含有0-5個(gè)雜原子的8-10元二環(huán)芳基，其中雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、亞砜、或砜；含有0-5個(gè)雜原子的8-10元部分飽和的二環(huán)芳基，其中雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、亞砜、或砜；或，含有甲酰胺或磺酰胺的8-10元部分飽和的_■環(huán)芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是含有0-3個(gè)雜原子的5-6元單環(huán)芳基，其中雜原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫，且任選且獨(dú)立地經(jīng)1-4個(gè)R5或R5a基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述5-6元單環(huán)芳基是苯基或嘧啶基，其中苯基或嘧啶基任選且獨(dú)立地經(jīng)1、2或3個(gè)選自甲基、乙基、苯基、異丙基、甲氧基、羥基乙氧基、CF3> OC6H5' 0CH2CH2NRnR12、OCH2CH2NR7R7' OCH2C6H5' OCH2C (0) NR11R12, OCH2C(O) NR7R7, OSO2CH3'S02CH3、S02NHCH3、或 NR11R12 的基團(tuán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是含有0-5個(gè)雜原子的8-10元二環(huán)芳基，其中雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、亞砜、或砜；其中所述8-10元二環(huán)芳基選自吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、萘基、或喹啉基，且任選且獨(dú)立地在可取代的碳原子或氮原子處經(jīng)1、2或3個(gè)選自烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、CF3、0CF3、* SO2CH3的基團(tuán)取代，其中烷基、芳基、或雜芳基任選地經(jīng)羥基、氨基、或砜取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是含有0-5個(gè)雜原子的8-10元部分飽和的二環(huán)芳基，其中雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、亞砜、或砜；其中所述8-10元部分飽和的二環(huán)芳基具有與非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯環(huán)，且任選且獨(dú)立地在可取代的碳原子處經(jīng)1、2或3個(gè)選自烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、或SO2CH3的基團(tuán)取代，其中所述具有與非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯環(huán)的8-10元部分飽和的二環(huán)芳基選自二氫茚基、四氫萘基、或二氫苯并二噁英基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4是C(O)OR7,且R7獨(dú)立地為H、C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、或C3-Cltl炔基，其中由R7所表示的基團(tuán)任選且獨(dú)立地經(jīng)1-4個(gè)選自羥基、鹵素、氨基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基、R9、或Rw的基團(tuán)取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R7是C1-Cltl烷基，該C1-Cltl烷基任選地經(jīng)鹵素、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、或二 C1-C6烷基氨基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、*CH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3選自H、環(huán)丙基、異丙基、呋喃基、甲基、CF3、或苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4是C(O)NHR7,且R7是H、C1-C10烷基、C2-Ciq烯基、C3-Cltl炔基、C3-C12環(huán)烷基X5-C12環(huán)烯基、芳基、鹵代烷基、雜芳基、或雜環(huán)基；其中所述C1-C10烷基、C2-Cltl烯基、C3-Cltl炔基、C3-C12環(huán)烷基、C5-C12環(huán)烯基、芳基、齒代烷基、雜芳基、或雜環(huán)基任選且獨(dú)立地經(jīng)1-4個(gè)選自齒素、氨基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基、R9、或Rki的基團(tuán)取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R7是芳基；其中所述芳基是苯基，該苯基任選且獨(dú)立地經(jīng)1、2或3個(gè)選自甲基、甲氧基、CF3、或SO2CH3的基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R7是C1-Cltl烷基，其中所述C1-Cltl烷基任選地經(jīng)1-3個(gè)選自氨基、齒素、羥基、苯基X1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷基氨基、或二 C1-C6燒基氣基的基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、*CH3。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R3選自H、甲基、環(huán)丙基、異丙基、呋喃基、CF3、或苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4是C(0) NR11R12,且R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成 i)除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的3-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述3-8元飽和或部分飽和環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代； ii)除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-3個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述1-3個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、砜、或亞砜，且其中所述含有1-3個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代、且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子處經(jīng)R6或R6a取代； iii)除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的9-10元飽和或部分飽和二環(huán)，其中所述不含雜原子的9-10元環(huán)飽和或部分飽和二環(huán)任選地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自R5或R5a的基團(tuán)取代；或 iv)除R11和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-5個(gè)雜原子的9-10元飽和或部分飽和二環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、亞砜、砜、甲酰胺、或磺酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的3-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述3-8元環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述除R11和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的3-8元飽和或部分飽和環(huán)是4-6元環(huán)，其中所述4-6元環(huán)是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、或哌啶基，該氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、或哌啶基任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述R5或R5a是羥基、CH2OH,CH2CH2OH, NH2,NHR7、NHCOR7、NHC (0) NHR7、或 NR7R7。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、*CH3。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R3選自H、甲基、環(huán)丙基、異丙基、呋喃基、CF3、或苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4是(CH2)nNR7R7,且R7獨(dú)立地為HX1-Cltl烷基、C2-C10烯基、C3-Cltl炔基、C3-C12環(huán)烷基、c5-c12環(huán)烯基、芳基、鹵代烷基、雜芳基、或雜環(huán)基；其中所述C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、C3-Cltl炔基、C3-C12環(huán)烷基、C5-C12環(huán)烯基、芳基、齒代烷基、雜芳基、或雜環(huán)基任選且獨(dú)立地經(jīng)1-4個(gè)選自羥基、齒素、氨基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或烷基的基團(tuán)取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R7獨(dú)立地為H或C1-Cltl烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R7是C1-Cltl烷基，該C1-Cltl烷基任選地經(jīng)苯基取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、*CH3。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R3選自H、甲基、環(huán)丙基、異丙基、呋喃基、CF3、或苯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4是(CH2)nNR11R12,且R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成 i)除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的3-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述3-8元飽和或部分飽和環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代； ii)除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-3個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述1-3個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、砜、或亞砜，且其中所述含有1-3個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代、且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子處經(jīng)R6或R6a取代； iii)除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的9-10元飽和或部分飽和二環(huán)，其中所述不含雜原子的9-10元飽和或部分飽和二環(huán)任選地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自R5或R5a的基團(tuán)取代； iv)除R11和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-5個(gè)雜原子的9-10元飽和或部分飽和二環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、亞砜、砜、甲酰胺、或磺酰胺；或 v)除R11和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-3個(gè)雜原子的6-14元飽和或部分飽和橋環(huán)，其中所述1-3個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、砜、或亞砜，且其中所述含有1-3個(gè)雜原子的6-14元飽和或部分飽和橋環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代、且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子處經(jīng)R6或R6a取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成除Rn和R12w鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的3-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述3-8元環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述3-8元飽和或部分飽和環(huán)是選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、或哌啶基的4-6元環(huán)，該氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、或哌啶基任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-2個(gè)選自羥基、鹵素、OC (0) R7、CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7,NHC (0) NHR7, NHSO2R7, C (0) 0R7、或 C (0) NHR7 的基團(tuán)取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-3個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和環(huán)，其中所述1-3個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、砜、或亞砜，且其中所述含有1-3個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代、且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子處經(jīng)R6或R6a取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述5-8元環(huán)是嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、或高哌嗪基，其中哌嗪基或高哌嗪基任選且獨(dú)立地在氮原子處經(jīng)羥基、C1-C10烷基、CH2CH2OH,C (0) R7、C (0) NHR7、WO2R7、SO2NHR'或 C (0) OR7 取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成除Rn和R12所鍵結(jié)的氮原子以外不含雜原子的9-10元飽和或部分飽和二環(huán)，其中所述9-10元飽和或部分飽和二環(huán)任選地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立地選自R5或R5a的基團(tuán)取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成四氫異喹啉。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、*CH3。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R3選自H、甲基、環(huán)丙基、異丙基、呋喃基、CF3、或苯基。
36.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R11和R12與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成除R11和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-3個(gè)雜原子的6-14元飽和或部分飽和橋環(huán)，其中所述1-3個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、砜、或亞砜，且其中所述含有1-3個(gè)雜原子的6-14元飽和或部分飽和橋環(huán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代、且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子處經(jīng)R6或R6a取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中所述除R11和R12所鍵結(jié)的氮原子以外還含有1-3個(gè)雜原子的6-14元飽和或部分飽和橋環(huán)是2，5- 二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚烷基，該2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚烷基任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)可取代碳原子處經(jīng)1-4個(gè)選自R5或R5a的基團(tuán)取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、*CH3。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R3選自H、甲基、環(huán)丙基、異丙基、呋喃基、CF3、或苯基。
40.一種化合物，所述化合物選自1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-羧酸甲酯；1-(2-(3，5_ 二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯； 1-(2-(3，5_二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-羧酸； (I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲醇； (1-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲醇； (1-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)甲醇； (1-(2-(3,5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)甲醇； (I-(2- (3，5- 二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲醇； (1-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲醇； (I-(2-(2，3-二氫-IH-茚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲醇； (I-(2-(3，5-二甲基-4-(2-(批咯烷-I-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； (I-(2- (3，5- 二甲基-4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； (1-(2-(3,5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲醇； (1-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； 2-(4- (5-氟-4- (3-(羥基甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-基氨基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙醇； (1-(2-(3,5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； (I- (2- (3，5-雙(三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； (1-(5-氟-2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇；(1-(5-氯_2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； (4-環(huán)丙基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)_1H_吡咯-3-基)甲醇； (4-甲基-I-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲醇； 2-(4-(4-(3-(羥基甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2，6-二甲氧基苯氧基)乙醇； 2-(4- (4- (4- (3-(羥基甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-I-基)乙醇； (S)-I-(4- (4- (3-(羥基甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-醇； (1-(5-氟-2-(4-(甲基磺?；?苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基) 甲醇； (1-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲醇； (1-(2-(3,5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-苯基-IH-吡咯_3_基)甲醇；(1-(5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-(呋喃-3-基)_1H_吡咯-3-基)甲醇； I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-N- (2-羥基乙基)-N，3- 二甲基-IH-吡唑_4_甲酰胺； I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-N，N-雙(2-羥基乙基)-3-甲基-IH-吡唑_4_甲酰胺； (S)-(I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)(3-羥基吡咯烷-I-基)甲酮； (R)-(I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)(3-羥基吡咯烷-I-基)甲酮； N- (2-氨基乙基)-I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑_4_甲酰胺； 1-(2-(3,5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(3，5- 二甲基苯基)-IH-吡唑_4_甲酰胺； (I-(2- (3，5- 二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)(哌啶-I-基)甲酮； ⑶-1-(2-(3, 5- 二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(l-羥基丙烷-2-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-芐基-I-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-IH-吡唑-4-甲酰胺；(R) - (I - (2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)(3-羥基吡咯烷-I-基)甲酮； 2-((1-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基氨基)乙醇； 2-(4-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)_1H_吡咯-3-基)甲基)哌嗪-I-基)乙醇； (R)-I-((I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； I-((4-環(huán)丙基-I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 4-(4-((芐基氨基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N-(3，5-二甲基苯基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(3-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-基氨基)-2，6- 二甲基苯基甲磺酸鹽； (R)-4-(4-(3-((3-羥基吡咯烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶_2_基氨基)-N, 2- 二甲基苯磺酰胺； (R)-I-((I-(2-(3，5-二甲基-4-(2-(批咯烷-I-基)乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇；(S)-I-((I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸； (R) -I- ((I- (2- (3，5- 二甲基-4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； (R)-1-(1-((I-(2-(3，5- 二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)卩比咯燒-3-基)脲； 1-((4-甲基-I-(2-(2-甲基二苯基-4-基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； I-((I-(2- (2，3- 二氫-IH-茚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 1-((4-甲基-1-(2-(1-甲基-IH-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； (R)-I-((4-甲基-I-(2-(1-甲基-IH-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 4- (3- ((4，4- 二氟哌啶-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)嘧啶-2-胺； (R) -2- (4- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-基氨基)_2，6-二甲基苯氧基)-1-嗎啉乙酮； 2-(4-(4-(4-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-基氨基)_2，6-二甲基苯氧基)-1-嗎啉乙酮； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3-甲基-4-(吡咯烷-I-基甲基)-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3-甲基-4-(吡咯烷-I-基甲基)-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； (S) -2- ((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基氨基)丙烷-I-醇； 4- (4-((環(huán)丙基氨基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； 4- (4-((環(huán)己基氨基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3-甲基-4-(哌啶-I-基甲基)-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； N-(3，5-二甲基苯基)-5-氟-4-(3-甲基-4-(嗎啉基甲基)-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3-甲基-4-((苯基氨基)甲基)-IH-吡唑-I-基) 嘧啶-2-胺； 4- (4- ((3,4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； 4-(4-((芐基(甲基)氨基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； N1-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)乙燒-I，2-二胺； N-(3，5-二甲基苯基)-5-氟-4-(4-((4-氟苯乙基氨基)甲基)_3_甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3-甲基-4-((吡啶-4-基甲基氨基)甲基)-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； (S)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇； (R)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 1-((1-(2-(3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-醇； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3-甲基-4-(哌啶-I-基甲基)-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-胺； 1-((3-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-lH-吡唑-4-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇；2-((1-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基氨基)乙醇； 4- (4-((芐基氨基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧 啶-2-胺； N-(3，5-二甲基苯基)-5-氟-4-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-胺； 4- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； N-(3，5-二甲基苯基)-5-氟-4-(3-甲基-4-((哌啶-4-基氨基)甲基)_1H_批唑-I-基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟-4- (3- (3-磺?；量┩?I-基甲基)-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-胺； 4- (3- (( 二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； N-(3，5-二甲基苯基)-5-氟-4-(3-甲基-4-(嗎啉基甲基)_1H_吡咯-I-基)嘧啶-2-胺； (R)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 1-((1-(2-(3,4- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯_3_基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； (R) -2- (4- (5-氟-4- (3- ((3-羥基吡咯烷_(kāi)1_基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-基氨基)_2，6- 二甲基苯氧基)-I-嗎啉乙酮；.3-(4-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-I-基)-3-氧代丙腈； (R) -4- (3- ((3-氨基吡咯烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； I-((I-(5-氟-2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； I-((I-(2- (4-(芐基氧基)-3，5- 二甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； (R)-4-(5-氟-4-(3-((3-羥基吡咯烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-基氨基)-2，6- 二甲基苯基甲磺酸鹽； (R)-I-((I-(5-氟-2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)_4_甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； .1-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-lH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 乙酸1-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-lH-吡咯-3基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基酯； 新戊酸I-((4-甲基-I-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基酯； .1-((4-環(huán)丙基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)_1H_吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； .1-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-lH-吡咯-3-基)甲基)脲； .4-(3-((1,4-二氮雜環(huán)庚烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-甲基-N-(3，.4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； (S)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； . 2,2- 二甲基-1-(4-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)-I，4-二氮雜環(huán)庚烷-I-基)丙烷-I-酮； (S)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； .1-((1-(2-(3，5_ 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯_3_基)甲基)哌啶-4-醇； (S)-2- ((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基氨基)丙烷-I-醇； .4- (3-((芐基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-N- (3，5- 二甲氧基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； (R) -I- ((I- (2- (3，5- 二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； .4-(3-(( 二甲基氨基)甲基)-4-(呋喃-3-基)-IH-吡咯-I-基)-5-氟-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺； I-((I-(2- (3，5- 二甲氧基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-醇； N-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-氟嘧啶-2-胺； (R)-l-((l-(5-氟-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 1-((I-(5-氟-2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-醇； 2-(4-((1-(5-氯-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)_4_甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-I-基)乙醇； 1-((1-(5-氯-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； I-((I-(5-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 4-(3-(( 二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺； 4-(3-(( 二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-N-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺； 1-((1-(2-(3，5_二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-醇； 2-(4-((1-(2-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-I-基)-3-甲基苯基氨基)-5_甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)哌嗪-I-基)乙醇； 4-((1-(2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)_4_甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)-N-甲基-I，4-二氮雜環(huán)庚烷-I-甲酰胺； 4-((1-(2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)_4_甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)-I，4-二氮雜環(huán)庚烷-I-甲酰胺； 1-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-lH-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-醇； (1-((4-甲基-1-(5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇； 1-((1-(2-(3,5-二甲基-4-(2(吡咯烷-I-基)乙氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 2-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-甲基嘧啶_2_基氨基)-2,6-二甲基苯氧基)乙醇； (R)-I-((I-(5-氟-2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基氨基)嘧啶-4-基)_4_甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 4- (3- (( 二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-氟-N- (3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-胺；2-(4- (5-氟-4- (3- ((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-基氨基)_2，6-二甲基苯氧基)-1-(吡咯烷-I-基)乙酮； (R)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 1-((1-(5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4-(呋喃-3-基)-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 4-(3- (( 二甲基氨基)甲基)-4-苯基-IH-吡咯-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； (R)-I-((I-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-苯基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-4-(3-(( 二甲基氨基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-氟嘧啶-2-胺； (R)-I-((I-(2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇； 1-((1-(2-(3，5_雙(三氟甲基)苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-醇； 4-(3- (( 二甲基氨基)甲基)-IH-吡咯-I-基)-N- (3，5- 二甲基苯基)-5-氟嘧啶-2-胺； (R)-I-((I-(2- (3，5- 二甲基苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-IH-吡咯_3_基)甲基)吡咯烷-3-醇； 4-(3-(2，5_ 二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚-2-基甲基)_4_甲基-IH-吡咯-I-基)-5-溴-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； (R) -2-(4-(5-氟-4-(3-((3-羥基吡咯烷_(kāi)1_基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)嘧啶-2-基氨基)_2，6-二甲基苯氧基)-1-嗎啉乙酮； 2-(4-(4-(3-(2,5-二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚-2-基甲基)_4_ 甲基-IH-吡咯-I-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2，6-二甲基苯氧基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(3-((1,4— 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)甲基)-4-甲基-IH-吡咯-I-基)-5-氯-N-(2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)嘧啶-2-胺； 1-((1-(5-氯-2-(2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇；或 (R) - I- ((I - (2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-IH-吡咯-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇。
41.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物的同分異構(gòu)化合物。
42.一種藥學(xué)制劑，所述藥學(xué)制劑包括根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
43.一種為有需要的受試者治療蛋白激酶介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述蛋白激酶介導(dǎo)的疾病選自由哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、皮炎、變應(yīng)性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、大皰性障礙性疾病、膠原性疾病、接觸性皮炎、濕疹、川崎病、酒渣鼻、薛格連氏綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎癥性腸易激病、艾滋病病毒相關(guān)的疾病、狼瘡、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)癌、肺癌、子宮癌、胃腸癌、阿爾茨海默病、帕金森病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨軟化癥、骨纖維變性、佩吉特病、糖尿病、血管增生障礙性疾病、眼病、心血管病、再狹窄癥、纖維化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心律紊亂、咽痛、心肌缺血、心肌梗塞、心臟或脈管瘤、脈管炎、中風(fēng)、周?chē)枞詣?dòng)脈病、器官或組織缺血后的再灌注損傷、內(nèi)毒素性或外科手術(shù)性或創(chuàng)傷性休克、高血壓、瓣膜性心臟病、心力衰竭、異常血壓、血管收縮、血管異常、移植排斥、和包括病毒和真菌感染的感染病所組成的組。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物單獨(dú)給藥、或所述根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與一種或多種其它治療試劑組合給藥。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物經(jīng)由下列方式給藥?kù)o脈內(nèi)給藥、皮下給藥、吸入、經(jīng)口給藥、直腸給藥、非經(jīng)腸給藥、玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、耳內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、頰內(nèi)給藥、氣管給藥、支氣管給藥、或經(jīng)舌下給藥。
46.一種抑制有需要的受試者體內(nèi) SYK、PYK2、FAK、ZAP70、PM1、FLT3、RET、JAK2、JAK3、LRRK2、LRRK2 (G2019S)、ABLl (T315I)、AURKB, AXL、FLT3、KIT、KIT(D816V)、KIT(V559D、T670I)、MKNK2、MLKU PDGFRB, PLK3、RET、SNARK, SRPK3、TAK1、或 TYK2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
47.一種抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括使所述癌細(xì)胞與根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
48.一種為有需要的受試者治療癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一組新的蛋白激酶抑制劑，即吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶衍生物、及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，用于治療細(xì)胞增殖性疾病和障礙性疾病，例如癌癥、自身免疫性疾病、感染、心血管病和神經(jīng)退行性疾病和障礙性疾病。本發(fā)明提供了合成和施用所述蛋白激酶抑制劑化合物的方法。本發(fā)明還提供了藥學(xué)制劑，所述藥學(xué)制劑包括至少一種蛋白激酶抑制劑化合物以及為此目的的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供了在吡咯并嘧啶和吡唑并嘧啶衍生物合成過(guò)程中所產(chǎn)生的有用中間體。
文檔編號(hào)A01N43/54GK102811619SQ201080051548
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者李宰圭, 宋浩俊, 高鐘聲, 李熙圭, 金泳三, 金洪宇, 張純花, 林順熙, 崔章植, 金正皓, 金世源 申請(qǐng)人:金納斯克公司, 奧斯考泰克公司