專利名稱：金剛烷胺組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域涉及金剛燒胺的緩釋組合物(extended release composition)及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
金剛烷胺適用于可通過NMDA受體拮抗劑治療的多種病癥，包括治療特發(fā)性帕金森病(震顫麻痹)、腦炎后帕金森綜合征、以及繼發(fā)性帕金森病，其可由一氧化碳中毒損傷神經(jīng)系統(tǒng)造成。金剛烷胺還具有作為病毒M2通道抑制劑的活性，并用于預(yù)防和治療病毒性疾 病的感染，尤其是A型流感病毒。目前市場上銷售的金剛烷胺制劑的形式是速釋劑，一般每日施用兩次或者更多次。由于與劑量相關(guān)的CNS副作用，所以金剛烷胺的使用受到限制，所述CNS副作用包括眩暈、精神錯亂、幻覺、失眠和噩夢(參見文獻(xiàn)Gracies JM, Olanow Cff;Currentand Experimental Therapeutics of Parkinson’ s Disease;Neuropsy-chopharmacology: the Fifih Generation of Progress ppl802;American Colledge ofNeuropsychopharmacology 2002),尤其是在夜間施用金剛燒胺時,會加劇上述副作用。已知的是，速釋金剛烷胺可起到興奮劑的作用，從而導(dǎo)致失眠和睡眠障礙。因此，金剛烷胺的最后一次給藥時間通常不遲于下午4點(diǎn)，以使上述副作用降至最低。金剛烷胺這樣給藥會造成在晚間或者夜間達(dá)到金剛烷胺的血藥峰濃度，而在晨間其血藥濃度很低。美國專利No. 5，358，721 (Guittard 等人)和 No. 6，217，905 (Edgren 等人)中描述了緩釋型的金剛烷胺，其各自公開了分別包含抗病毒或者抗帕金森病藥物的口服滲透劑型，其中均將金剛烷胺列為一種可以按照該劑型使用的藥物。美國專利No. 6，194, 000(Smith等人)公開了使用NMDA受體拮抗劑(例如金剛烷胺)作為活性成分的速釋和控釋鎮(zhèn)痛藥物組合物。Went等人的美國專利申請公開US2006/0252788、US 2006/0189694、US2006/0142398及US 2008/0227743各自公開了 NMDA受體拮抗劑(例如金剛烷胺)的施用，可任選地以控釋劑型來施用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人認(rèn)識到，本領(lǐng)域需要一種改進(jìn)的金剛烷胺制劑，這種制劑使得患者在早晨醒來時，金剛燒胺的血藥濃度(plasma concentration)較高,且不會帶來影響睡眠的副作用。此外，本發(fā)明人還認(rèn)識到，本領(lǐng)域還需要一種在黃昏或者晚間(比如下午四點(diǎn)鐘后)施用金剛烷胺的方法，這種施用方法能減輕失眠和睡眠障礙的副作用，并能使患者在醒來時具有有效的金剛烷胺血藥濃度。因此，本領(lǐng)域需要一種改進(jìn)的金剛烷胺治療方法，使得患者可在希望睡眠前不久(比如就寢時間)用藥，而不會造成失眠或者睡眠障礙。另外，還需要這樣的金剛烷胺療法，患者可在睡眠前采用該治療，并且在醒來時(例如，在整夜睡眠后于早晨醒來時)，具有適宜的金剛烷胺血藥濃度。此外，許多帕金森患者吞咽困難，并使用多種藥物治療。因此，需要這樣的金剛烷胺療法，該療法傳送治療有效劑量的藥物，可每日施用一次并且為口服劑型，這種劑型尺寸小并且不會不當(dāng)?shù)卦黾臃庁?fù)擔(dān)。本發(fā)明的一個方面是一種對需要金剛烷胺的患者施用金剛烷胺的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到三小時的時候經(jīng)口施用緩釋(ER)組合物，所述緩釋組合物包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應(yīng)用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途?？晒┨娲氖?，所述組合物在就寢時間之前不到約4小時的時候施用。
在本發(fā)明的第二方面中，提供了一種減輕正在接受金剛烷胺治療的個人(humansubject)的睡眠障礙的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到約三小時的時候施用緩釋(ER)組合物，該緩釋組合物包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應(yīng)用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途?？晒┨娲氖牵鼋M合物可在就寢時間之前不到約4小時的時候施用。在本發(fā)明的第三方面中，提供一種治療左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙、疲勞、癡呆或者帕金森病的任何其它癥狀的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到約三小時的時候施用包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋(ER)組合物。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應(yīng)用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途。在本發(fā)明的第四方面中，提供了一種治療腦損傷、腦外傷、癡呆、阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease)、中風(fēng)、亨丁頓舞蹈癥(Huntington，s disease)、肌肉萎縮性側(cè)面硬化病(ALS)、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、腦血管疾病、行動失調(diào)、腦神經(jīng)疾病、神經(jīng)精神疾病的方法，所述方法包括在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到約三小時的時候施用含有金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋(ER)組合物。這一方面也包括如下文所述的該組合物的應(yīng)用以及金剛烷胺在用于生產(chǎn)藥物中的用途。在上述任意方面的一個實施方案中，在就寢時間(B卩，個體夜間希望入睡的時間)之前不到2. 5小時、不到2小時、不到I. 5小時、不到I小時、或者不到O. 5小時的時候用藥。在上述任意方面的一個實施方案中，患者被診斷為患有帕金森病。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物每日施用一次，在另一方面中，每日劑量超過200mg，并且以I個、2個或3個尺寸為O號、I號或2號膠囊的方式給藥。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙(LID)明顯減輕。在一具體實施方案中，施用所述組合物后，左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙減輕大約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或者80%。在進(jìn)一步的實施方案中，使用FDA用來評估減輕LID的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量LID的減輕程度。在更具體的實施方案中，衡量LID減輕的量表可為UDysRS、UPDRS第IV部分(子分?jǐn)?shù)(subsc0res)32，33)、運(yùn)動障礙評定量表(DRS)、異常不自主運(yùn)動評定量表(AIMS)或者用于該目的的其它量表。
在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，帕金森病疲勞明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物后，帕金森病疲勞減輕了大約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或者60%。在更具體的實施方案中，使用FDA用來評估減輕疲勞的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量疲勞的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量疲勞減輕程度的量表可為疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病的癥狀明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物后，帕金森病的癥狀減輕了大約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、或者40%。在更具體的實施方案中，使用FDA用于評估減輕帕金森病癥狀的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量帕金森病癥狀的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量帕金森病癥狀的減輕程度的量表可為帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS)。在上述任意方面的一個實施方案中，在施用前，將所述組合物添加到食物中，在更具體的實施方案中，將所述組合物加入到少量軟質(zhì)食物(例如，蘋果醬或者巧克力布丁)中。將所述組合物加到食物中可涉及到打開膠囊，然后將膠囊里的內(nèi)容物灑在患者的食物上。如果患者不能或者不愿意吞咽所述組合物，則這種施用方式是有利的。 在上述任意方面的一個實施方案中，在穩(wěn)態(tài)血藥濃度的條件下在施用后至少I小時以內(nèi)金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在上述任意方面的一個實施方案中，在穩(wěn)態(tài)血藥濃度的條件下在施用后至少2小時以內(nèi)金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。在上述任意方面的一個實施方案中，在穩(wěn)態(tài)金剛烷胺血藥濃度的條件下對個人施用所述組合物后，在所述施用后I小時、2小時、2. 5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于5%、10%、15%,20%或者25%。例如，在穩(wěn)態(tài)金剛烷胺血藥濃度的條件下對個人施用所述組合物后，在所述施用后I小時、2小時、2. 5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于5% ;或者在施用后I小時、2小時、2. 5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于10% ;或者在施用后I小時、2小時、2. 5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于15% ;或者在施用后I小時、2小時、2. 5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于20% ;或者在施用后I小時、2小時、2. 5小時或者3小時的時候，金剛烷胺血藥濃度增加量小于25%。在上述任意方面的一個實施方案中，金剛烷胺的單劑量Tmax為9小時至15小時。在更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的單劑量Tmax為10小時至14小時。在另一更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的單劑量Tmax為11小時至13小時。在上述任意方面的一個實施方案中，金剛烷胺的穩(wěn)態(tài)Tmax為7小時至13小時；在更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的穩(wěn)態(tài)Tmax為8小時至12小時；在另一更具體的實施方案中，在施用后，金剛烷胺的穩(wěn)態(tài)Tmax為9小時至11小時。在上述任意方面的一個實施方案中，在施用單劑量的所述組合物后6小時至16小時之間，達(dá)到金剛烷胺的血藥峰濃度。在更具體的實施方案中，在施用單劑量所述組合物后8小時至14小時的時候，達(dá)到金剛烷胺的血藥峰濃度。在另一更具體的實施方案中，在施用單劑量所述組合物后10小時至12小時的時候，達(dá)到金剛烷胺的血藥峰濃度。在更具體的實施方案中，在施用單劑量所述組合物后的6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或者12小時至大約9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或者24小時之間，達(dá)到金剛烷胺
的血藥峰濃度。在上述任意方面的一個實施方案中，個人每日經(jīng)口服用一次所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為在施用后3小時的時候，金剛烷胺濃度的增加量小于25%。在更具體的實施方案中，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度的特征為在施用后4小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25%。在上述任意方面的一個實施方案中， 所述組合物每日施用一次，并且在穩(wěn)態(tài)下Cmax/Cmin比值為I. 5至2. O,或者更具體而言，其比值為I. 7至I. 9，或者更具體而言，其比值為大約1.8。在上述任意方面的一個實施方案中，多次在就寢時間對個人施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為日間的平均血藥濃度(“C ”，定義為通過人體PK研究而測得的日間金剛烷胺的平均血藥濃度)是夜間平均血藥濃度”，定義為通過人體PK研究而測得的夜間金剛烷胺的平均血藥濃度)的I. I至2. O倍。在更具體的實施方案中，c 是在早上5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)或者9點(diǎn)至下午4點(diǎn)、5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)或者8點(diǎn)之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；例如，在早上6點(diǎn)至下午4點(diǎn)之間、早上7點(diǎn)至下午6點(diǎn)之間、或者早上7點(diǎn)至下午5點(diǎn)之間。Cwawtt是在下午4點(diǎn)、5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)、9點(diǎn)、10點(diǎn)或者11點(diǎn)至早上5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)或者9點(diǎn)之間測得的金剛燒胺的平均血藥濃度；例如，在夜間10點(diǎn)至早上6點(diǎn)之間，夜間7點(diǎn)至早上6點(diǎn)之間、或者夜間8點(diǎn)至早上6點(diǎn)之間。在上述任意方面的一個實施方案中，多次在就寢時間對個人施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為，晨間的平均血藥濃度(“CWaWtt”，定義為通過人體PK研究而測得的晨間金剛烷胺的平均血藥濃度)是夜間的平均血藥濃度的I. I至2. O倍。在一個實施方案中，Cwaw均是在早晨5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)或者9點(diǎn)至上午11點(diǎn)、11:30、12點(diǎn)、12:30或者下午I點(diǎn)之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；例如，在早晨5點(diǎn)至上午11點(diǎn)之間、或者早晨7點(diǎn)至12點(diǎn)之間。更優(yōu)選的是，穩(wěn)態(tài)時的Cwsito/Cwawtt的比值為I. 2至I. 6。在上述任意方面的一個實施方案中，在每日施用所述組合物后，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為施用后8小時至12小時期間的平均血藥濃度(“C8_12/>wto”)是施用后最初8小時期間的平均血藥濃度(“(_、_‘’)的I. I至2. O倍。更優(yōu)選的是，穩(wěn)態(tài)時的
^8-12小時平
均/Co-8小時平均的比值為I. 2至I. 6。在上述任意方面的一個實施方案中，對個人施用單劑量的所述組合物后，其血藥濃度曲線的特征為0至4小時的那部分AUC小于AUCcwnf的5%，優(yōu)選為小于AUCVinf的3% ；O至8小時的那部分AUC為AUCcwnf的約5%至15%，優(yōu)選為AUC0_inf的約8%至12% ；0至12小時的那部分AUC為AUCQ_inf的約10%至40%,優(yōu)選為AUCQ_inf的約15%至30% ；0至18小時的那部分AUC為AUCQ_inf的約25%至60%，優(yōu)選為AUCQ_inf的約30%至50% ；0至24小時的那部分AUC為AUCcwnf的約40%至75%，優(yōu)選為AUCQ_inf的約50%至70%。在上述任意方面的一個實施方案中，個人每日經(jīng)口服用一次所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2%至25%，優(yōu)選為AUC24的約5%至20% ；0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15%至50%，優(yōu)選為AUC24的約20%至40% ；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30%至70%，優(yōu)選為AUC24的約40%至60% ;0_18小時的那部分AUC為AUC24的約60%至95%，優(yōu)選為AUC24的約75%至90%。
在上述任意方面的一個實施方案中，每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征是0-8小時的那部分AUC為AUC24的約15%至40%，優(yōu)選為AUC24的約20%至32% ；8-16小時的那部分AUC為AUC24的約30%至50%,優(yōu)選為AUC24的約35%至45% ； 16-24小時的那部分AUC為AUC24的約20%至35%，優(yōu)選為AUC24的約25%至33%。在上述任意方面的一個實施方案中，所述金剛烷胺是以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用的。在更具體的實施方案中，所述金剛烷胺是以金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽的形式施用的。在上述任一方面的一個實施方案中，對患者施用的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日總劑量為50mg至600mg。更具體而言，所施用的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量可為IOOmg至440mg。在另一具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量可為260mg至420mg。在另一實施方案中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可 接受的鹽的每日劑量大于300mg/天。在不同的具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量可為 50-75mg、70-95mg、90-l 15mg、110_135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190_215mg、210_235mg、230_255mg、250_275mg、270_295mg、290_305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330-345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-4I5mg、410-425mg、420-435mg、430_445mg 或440-455mgo在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物包含50mg至600mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體而言，所述組合物可包含IOOmg至450mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。又更具體而言，所述組合物包含130mg至210mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在不同的具體實施方案中，含有所述組合物的劑型包含50-75mg、70-95mg、90_115mg、I10-135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190-215mg、210_235mg、230-255mg、250-275mg、270-295mg、290-305mg、300-315mg、310-325mg、320-335mg、330_345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390_405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg 或 440_455mg 的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物包含約110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或者220mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含IlOmg的金剛烷胺鹽酸鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含130mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含170mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在另一更具體的實施方案中，所述組合物包含210mg的金剛烷胺鹽酸鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物以I個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含100-175mg金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物以2個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含100-175mg金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物以I個、2個或者3個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含50-250mg金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物以I個或者2個單位劑型的方式施用，其中每單位劑型的制劑包含65-220mg金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
在上述任意方面的一個實施方案中，對空腹?fàn)顟B(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，每毫克金剛燒胺的最大血藥濃度(Cmax)為I. Ong/ml至2. 8ng/ml。在更具體的實施方案中，對空腹?fàn)顟B(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，每毫克金剛烷胺的最大血藥濃度(Cmax)為I. 6ng/ml至2. 4ng/ml,并且每毫克金剛燒胺的AUCVinf (由t=0至t=無窮大的藥時曲線下的面積)為40-75ng*h/mL。在上述任意方面的一個實施方案中，個人每日經(jīng)口服用一劑所述組合物后，得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線具有下列標(biāo)準(zhǔn)中的至少一者(i)每毫克金剛烷胺的Cmax為2. 4ng/ml-4. 2ng/ml ； (ii)每毫克金剛燒胺的Cmin為I. lng/ml-2. 6ng/ml ； (iii)每毫克金剛燒胺 的AUCch24為44-83ng*h/mL。在更具體的實施方案中，上述三個標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)和(iii)均滿足。在更具體的實施方案中，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于(iv)在施用后至少一小時以內(nèi)，金剛烷胺的濃度沒有增加；(v)Cmax/Cmin的比值為I. 5至2. O。在更具體的實施方案中，上述兩個標(biāo)準(zhǔn)(iv)和(V)均滿足。在另一更具體的實施方案中，穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線還具有如下標(biāo)準(zhǔn)中的至少一者(iv)施用后至少2小時以內(nèi)，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；(v)CmaX/Cmin的比值為I. 7至1.9。在更具體的實施方案中，上述兩個標(biāo)準(zhǔn)(iv)和(V)均滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標(biāo)準(zhǔn)中的至少一者(i)2小時的時候溶出度不超過25%;(ii)6小時的時候溶出度不超過40%-80% ； (iii) 12小時的時候溶出度為至少80%，以上溶出度是通過使用500ml水(37°C)作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得的。在更具體的實施方案中，滿足上述標(biāo)準(zhǔn)(i)、( )和(iii)中的兩個。在一更具體的實施方案中，上述三個標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標(biāo)準(zhǔn)中的至少一者(i)2小時的時候溶出度不超過25%;(ii)6小時的時候溶出度不超過25%-55% ； (iii) 12小時的時候溶出度為至少80%，以上溶出度是通過使用500ml水(37°C)作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了標(biāo)準(zhǔn)(i)、( )和(iii)中的兩個。在又一更具體的實施方案中，上述標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標(biāo)準(zhǔn)中的至少一者(i) I小時的時候溶出度不超過20% ； (ii) 2小時的時候溶出度為大約25%-45% ； (iii) 4小時的時候溶出度不超過50%-80% ； (iv) 8小時的時候溶出度為至少80%，以上溶出度是通過使用500ml水(37°C)作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的兩個。在一更具體的實施方案中，四個標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)、(iii)和(iv)全部滿足。在上述任意方面的一個實施方案中，金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于金剛烷胺的釋放率⑴I小時的時候不超過10% ； (ii) 4小時的時候為30%-50% ； (iii) 12小時的時候為至少90%，以上釋放率是通過使用500ml水(37°C)作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II(槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得的。在一更具體的實施方案中，滿足了上述標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)和
(iii)中的兩個。在一更具體的實施方案中，上述三個標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)和(iii)全部滿足。
另一方面,本發(fā)明提供一種包含丸粒膠囊(pellet-in-capsule)或由丸粒膠囊構(gòu)成的藥物組合物，其中所述丸粒包含丸芯、以及包裹丸芯的緩釋包衣，其中，所述丸芯包含芯種(core seed)以及包覆到芯種上的金剛烷胺和粘合劑的混合物，所述緩釋包衣包含乙基纖維素、成孔劑(比如羥丙基甲基纖維素或者聚維酮)和增塑劑。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于上述方面的方法中的藥物組合物，其中所述組合物用于經(jīng)口施用，并且包括用于口服的膠囊，所述膠囊包含多個丸粒，每個丸粒包含(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。在一個實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。在更具體的實施方案中，所述緩釋包衣包含乙基纖維素、聚維酮和增塑劑。在一個實施方案中，所述丸芯包含包覆到芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺。在一個實施方案中，所述芯種是糖球(nonpareil)或者微晶纖維素芯種(例如Celphere )。在一個更具體的實施方案中，所述芯種是微晶纖維素芯。在另一具體實施方案中，所述芯種的直 徑為100微米至1，000微米。在更具體的實施方案中，所述芯種的直徑為100微米、200微米、300微米、400微米、500微米、600微米或者700微米。在優(yōu)選的具體實施方案中，所述芯種的直徑小于500微米。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為20重量％-80重量％，其堆密度(bulk density)為O. 3g/cm3至I. 2g/cm3。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為40重量％-60重量％，其堆密度為O. 5g/cm3至I. 2g/cm3。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為60重量％-80重量％，其堆密度為O. 5g/cm3至I. 2g/cm3。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述粘合劑的含量為8重量％-25重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述芯種的含量為8重量％-25重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述聚維酮的含量為I重
量%~4重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述增塑劑的含量為I重
量%~4重量％。在一個實施方案中，所述包衣丸粒的直徑為200微米至1700微米。在更具體的實施方案中，所述包衣丸芯的直徑為200微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米、900微米、1000微米、1100微米、1200微米、1300微米或者1500微米。在某些具體實施方案中，所述包衣丸粒的直徑小于1000微米，例如，為500微米-1000微米。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述粘合劑的含量為5重量％-25重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述芯種的含量為I重量％-15重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述乙基纖維素的含量為5重量％-20重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述聚維酮的含量為O. 25
重量%-4重量％。在一個實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，所述增塑劑的含量為O. 25
重量%-4重量％。在一個實施方案中，所述丸粒還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣(seal coating)。在一些實施方案中，可在藥物包衣之前將惰性包衣(inert coating)施加于惰性丸芯上，或者將惰性包衣施加于藥物包衣的丸粒(drug coated pellet)或者控 釋包衣的丸粒上。在另一實施方案中，可將腸溶包衣施加于藥物包衣的丸粒上或者施加于控釋丸粒上。在一個實施方案中，所述丸芯包含粘合劑，所述粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構(gòu)成的組。在一個實施方案中，上述組合物以尺寸為3號、2號、I號、O號或者00號的膠囊形式提供。在一個實施方案中，每日治療有效劑量的上述組合物以不超過兩個膠囊的方式施用。在另一實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過3個I號膠囊的方式施用。在另一實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過2個O號膠囊的方式施用。在又一更優(yōu)選的實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過2個I號膠囊的方式施用。在另一實施方案中，每日治療有效劑量的所述組合物以不超過3個2號膠囊的方式施用。在一個優(yōu)選的實施方案中，將上述組合物制成金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為50mg-110mg的2號膠囊、以及金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為110mg-210mg的I號膠囊。在進(jìn)一步的實施方案中，上述組合物包含直徑為300微米-1000微米的包衣丸粒，其中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的含量(重量％)為40%-80%，其堆密度為O. 5g/cm3-l. 2g/cm3。在另一優(yōu)選的實施方案中，上述組合物中金剛烷胺的體外溶出曲線顯示出如下標(biāo)準(zhǔn)中的至少一者(i) 2小時的時候溶出度不超過25% ; (ii) 6小時的時候溶出度不超過40%-80% ； (iii) 12小時的時候溶出度為至少80% ;以上溶出度是通過使用500ml水(37°C)作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得的。在更具體的實施方案中，滿足了上述標(biāo)準(zhǔn)和(iii)中的兩個。在一個更具體的實施方案中，上述三個標(biāo)準(zhǔn)(i)、(ii)和(iii)全部滿足。在一個實施方案中，增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆?gòu)成的組。在一個更具體的實施方案中，所述增塑劑為中鏈甘油三酯，例如Miglyol 812N。另一方面，本發(fā)明提供一種對需要金剛烷胺的個人施用金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括經(jīng)口施用任何上述方面的組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種對需要接受治療的個人的帕金森病進(jìn)行治療的方法，所述方法包括經(jīng)口施用任何上述方面的組合物。在一個優(yōu)選方面中，本發(fā)明提供了一種對需要接受治療的個人的疾病進(jìn)行治療的方法，所述方法包括每日于夜間經(jīng)口施用一次任何上述方面所述的組合物，施用量為1、2或者3個膠囊。關(guān)于對需要金剛烷胺的個體施用金剛烷胺，其包括對這樣的患者進(jìn)行治療，該患者患有可通過NMDA拮抗劑進(jìn)行治療、預(yù)防或者治愈的疾病或癥狀。更具體而言,對需要金剛烷胺的個體施用金剛烷胺包括治療患有帕金森病、腦損傷、腦外傷、癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、亨丁頓舞蹈癥、ALS、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、腦血管疾病、行動失調(diào)、腦神經(jīng)疾病、神經(jīng)精神疾病的患者。


圖I示出了參見實施例3的三種金剛烷胺緩釋(ER)制劑A、B及C的溶出曲線。圖2A和2 B示出了健康成年男性和女性受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下，每日施用兩次速釋(IR)金剛烷胺后第I天和第9天的平均血藥濃度-時間曲線(A)、以及每日施用一次緩釋(ER)金剛烷胺后第I天和第9天的平均血藥濃度-時間曲線⑶。圖3示出了健康成年男性和女性受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下，每日施用兩次速釋(IR)金剛烷胺和每日施用一次緩釋(ER)金剛烷胺后，第9天的金剛烷胺平均血藥濃度-時間曲線。圖4示出了在以每日給藥兩次或三次的方式多劑量施用不同規(guī)格含量(strength)的速釋金剛烷胺和每日施用一次不同規(guī)格含量的緩釋金剛烷胺后，金剛烷胺的模擬平均血藥濃度-時間曲線。圖5示出了四項金剛烷胺治療中金剛烷胺的平均(SD)血藥濃度-預(yù)定時間的曲線圖。 圖6示出了四項金剛烷胺治療中金剛烷胺的半對數(shù)平均(SD)血藥濃度-預(yù)定時間的曲線圖。圖7示出了實施例12描述的緩釋金剛烷胺制劑的模擬穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線。該緩釋金剛烷胺制劑2每日一次在夜間給藥，在穩(wěn)態(tài)下其達(dá)到血藥峰濃度的時間與制劑I相比延遲了大約4小時。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種使正在接受金剛烷胺治療的患者的睡眠障礙得以減輕的方法。所述方法包括對需要金剛烷胺的患者施用金剛烷胺，使得金剛烷胺不會影響睡眠，而且還會在晨間為許多服用金剛烷胺的患者提供通常最需要的最大益處，此外如果需要的話，還會提供在夜間覆蓋(coverage)帕金森病癥狀的效果。夜間覆蓋包括在患者醒來并希望再次入睡時提供有益的效果。本發(fā)明的方法包括對患者經(jīng)口施用緩釋(ER)金剛烷胺組合物，所述組合物被設(shè)計為夜間施用。該組合物在就寢時間之前不到3小時的時候施用，優(yōu)選的是在就寢時間之前不到2. 5小時、不到2小時、不到I. 5小時或者不到I小時的時候施用。最優(yōu)選的是，在就寢時間(即，個體夜間希望入睡的時間)之前不到O. 5小時的時候施用所述緩釋金剛烷胺組合物。本文所指的金剛烷胺旨在包括其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽等)?；蛘撸诰蛯嫊r間之前不到約4小時的時候施用所述組合物。本文中所用的“緩釋”包括“控釋”、“修飾釋放”(modified release),持續(xù)釋放” (sustained release)^定時釋放”、“延遲釋放”，以及“延遲釋放”、“速釋”、“腸溶包衣”等與以上各種方式的混合?；颊呖赡鼙辉\斷為患有需要用金剛烷胺治療的任何疾病或者失調(diào)，例如帕金森病、多發(fā)性硬化病、藥物引起的錐體外系反應(yīng)、左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙、以及病毒性疾病(例如，流感、HBV和HCV)。在一個具體實施方案中，患者患有帕金森病，這里所說的帕金森病也包括診斷為帕金森癥。在一個實施方案中，患者患有早期帕金森病，并且金剛烷胺可用作單一療法或者與單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑聯(lián)合使用，而不同時使用左旋多巴。在另一個實施方案中，患者患有晚期帕金森病，并且患者除了服用金剛烷胺外，還服用左旋多巴。在又一個實施方案中，患者患有多發(fā)性硬化病，并且使用金剛烷胺以治療疲勞。在其它的實施方案中，患者患有腦損傷、腦外傷、癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、亨丁頓舞蹈癥、ALS、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、腦血管疾病、行動失調(diào)、腦神經(jīng)疾病、神經(jīng)精神疾病。本發(fā)明中所用的緩釋金剛烷胺組合物適宜夜間施用，其提供的血藥濃度分布情況不會影響個體的睡眠。當(dāng)對個人施用本發(fā)明的組合物后，金剛烷胺的血藥濃度在初始時逐漸增長，使得在穩(wěn)態(tài)條件下施用一劑該組合物會導(dǎo)致在施用后三小時的時候，金剛烷胺的血藥濃度增加量小于25%。例如，如果在對個體施用一劑所述組合物時，該個體的金剛烷胺 穩(wěn)態(tài)血藥濃度為500ng/ml，則在3小時后，該個體的金剛烷胺血藥濃度小于625ng/ml。優(yōu)選的是，金剛烷胺血藥濃度的增加量小于15%，最優(yōu)選的是，增加量小于10%。特別優(yōu)選的組合物的血藥濃度曲線特征還在于在施用后至少I小時、或者2小時(優(yōu)選實施方案)以內(nèi)，金剛烷胺的血藥濃度沒有增加或者甚至降低(在穩(wěn)態(tài)條件下)。本發(fā)明中所用的組合物還適宜于在就寢時間(即，個體在夜間希望入睡的時間)施用，該組合物會在晨間提供最大的金剛烷胺濃度(Cmax)?？崭?fàn)顟B(tài)時施用單劑量的所述組合物后，測得達(dá)到Cmax的時間(Tmax)為至少8小時至最多13小時、14小時、15小時或者16小時，或者為至少9小時至最多13小時、14小時、15小時或者16小時，或者為至少10小時至最多13小時、14小時、15小時或者16小時。在具體的實施方案中，Tmax為9小時至15小時，優(yōu)選為10小時至14小時，最優(yōu)選為11小時至13小時。在穩(wěn)態(tài)時，每日施用一次所述組合物，Tmax為7小時至13小時，優(yōu)選為8小時至12小時，最優(yōu)選為9小時至11小時。適宜的ER金剛烷胺組合物的特征還可以在于穩(wěn)態(tài)時的Cmax/Cmin比值為I. 5至2. 0，優(yōu)選為I. 7至I. 9，這樣會使所述組合物具有最佳的波動狀況。在更具體的優(yōu)選實施方案中，血藥濃度曲線的特征還在于，施用單劑量的所述組合物后得到具有如下特征的AUC曲線0至4小時的那部分AUC小于AUCcwnf的5%，優(yōu)選為小于AUCcwnf的3% ;0至8小時的那部分AUC為AUCQ_inf的約5%至15%，優(yōu)選為AUCQ_inf的約8%-12% ；0 至 12 小時的那部分 AUC 為 AUCQ_inf 的約 10%_40%，優(yōu)選為 AUC0_inf 的約 15%_30% ；0至18小時的那部分AUC為AUCcwnf的約25%-60%，優(yōu)選為AUCQ_inf的約30%_50% ；0至24小時的那部分AUC為AUCQ_inf的約40%-75%，優(yōu)選為AUCQ_inf的約50%_70%。在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，血藥濃度曲線的特征還在于，在穩(wěn)態(tài)的條件下每日一次定量施用所述組合物后得到具有如下特征的AUC曲線0-4小時的那部分AUC為AUC24的約2%至25%，優(yōu)選為AUC24的約5%至20% ;0_8小時的那部分AUC為AUC24的約15%至50%，優(yōu)選為AUC24的約20%至40% ；0-12小時的那部分AUC為AUC24的約30%至70%，優(yōu)選為AUC24的約40%至60% ；0-18小時的那部分AUC為AUC24的約60%至95%，優(yōu)選為AUC24的約75%至90%。
在上述任意方面的一些實施方案中，多次在就寢時間對個人施用所述組合物后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為日間的平均血藥濃度(“C ”，定義為通過人體PK研究而測得的日間金剛烷胺平均血藥濃度)是夜間平均血藥濃度”，定義為通過人體PK研究而測得的夜間金剛烷胺平均血藥濃度)的I. I至2. O倍。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值在下述范圍之一內(nèi)1. 1-1. 9,1. 1-1. 8,1. 1-1. 7,1. 1-1. 6,1. 1-1.5、I. 1-1. 4、I. 2-1. 9、I. 2-1. 7、I. 2-1. 6、I. 2-1. 5、I. 3-1. 9、I. 3-1. 8、I. 3-1. 7、I. 3-1. 6、I. 4-1. 9,1. 4-1. 8,1. 4-1. 7,1. 5-1. 9,1. 5-1. 8,1. 5-1. 7,1. 6-1. 9,1. 6-1. 8 或者 I. 7-1. 9。在一些實施方案中，穩(wěn)態(tài)時的C日間平均/C夜間平均的比值為I. I、I. 15、I. 2、I. 25、I. 3、I. 35、I. 4、I. 45,1. 5,1. 55,1. 6,1. 65,1. 7,1. 75,1. 8,1. 85,1. 9,1. 95 或者 2. O。在一些實施方案中，C日是在早上5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)或者9點(diǎn)至下午4點(diǎn)、5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)或者8點(diǎn)之間測得的金剛烷胺的平均血藥濃度在下午4點(diǎn)、5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)、9點(diǎn)、10點(diǎn)或者11點(diǎn)至早上5點(diǎn)、6點(diǎn)、7點(diǎn)、8點(diǎn)或者9點(diǎn)之間測得的金剛燒胺的平均血藥濃度。在一些實施方案中，Cmlpra是早上5點(diǎn)至晚上8點(diǎn)之間的任意4小時至12小時的時間段內(nèi)測得的金剛烷胺的平均血藥濃度在晚上8點(diǎn)至早上5點(diǎn)之間的任意4小時至12小時的時間段內(nèi)測得的金剛烷胺的平均血藥濃度。在一些實施方案中，C日1 ]1^是在早上5點(diǎn)至晚上8點(diǎn)之間的任意4小時內(nèi)、5小時內(nèi)、6小時內(nèi)、7小時內(nèi)、8小時內(nèi)、9小時內(nèi)、10小時內(nèi)、11小時內(nèi)或者12小時內(nèi)測得的金剛烷胺的平均血藥濃度；(^1 ]1^是在晚上8點(diǎn)至早上5點(diǎn)之間的任意4小時內(nèi)、5小時內(nèi)、6小時內(nèi)、7小時內(nèi)、8小時內(nèi)、9小時內(nèi)、10小時內(nèi)、11小時內(nèi)或者12小時內(nèi)測得的金剛烷胺的平均血藥濃度。在本文中描述的一些實施方案中，在就寢時間之前O至4小時的時候?qū)颊呤┯媒饎偼榘方M合物。在一些實施方案中，在就寢時間之前O至3小時、O至2小時、或者O至I小時的時候?qū)颊呤┯媒饎偼榘方M合物。在一些實施方案中，在就寢時間之前O至240分鐘、O至180分鐘(例如，O至120分鐘、O至60分鐘、O至45分鐘、O至30分鐘、O至15分鐘或者O至10分鐘)的時候?qū)颊呤┯媒饎偼榘方M合物。在一些實施方案中，在就寢時間之 前60至240分鐘、60至180分鐘、60至120分鐘或者60至90分鐘的時候?qū)颊呤┯媒饎偼榘方M合物。應(yīng)該理解的是，對患者施用金剛烷胺組合物包括醫(yī)療專家指導(dǎo)施用和患者自行施用。除非另外特別說明，否則術(shù)語“就寢時間”指的是通常意義上在24小時內(nèi)某人上床進(jìn)入主要睡眠期的時間。對于普通人而言，就寢時間是在夜間，而對于一些患者，比如夜間工作的人，他們的就寢時間是在日間。因此，在一些實施方案中，就寢時間可能是日間或者夜間的任意時間。除非另外說明，否則本文述及的個人的血藥濃度曲線或者特定的藥代動力學(xué)性質(zhì)(例如，Cmax、Cmin、AUC、Tmax等)指的是在為測定藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)而設(shè)計的典型I期臨床試驗階段中，由健康成年人獲得的平均值(例如參見下面的實施例5、6、7)。除非另外說明，否則本文中述及的Tmax指的是空腹?fàn)顟B(tài)下單劑量施用后獲得的數(shù)值。在本發(fā)明的一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的金剛烷胺施用劑量在通常的金剛烷胺速釋組合物的醫(yī)囑范圍內(nèi)、或者超過該范圍。在其它實施方案中，本發(fā)明的金剛烷胺施用劑量高于通常的金剛烷胺速釋組合物的醫(yī)囑范圍。例如，金剛烷胺用于治療帕金森病的推薦劑量是lOOmg，每日施用兩次。在患者施用上述施用劑量并沒有得到足夠的益處、并且患者可以承受所述更高劑量的有限情況中，劑量可增加到300mg或者400mg，以分劑量的方式施用。金剛烷胺最通常的醫(yī)囑劑量為每天IOOmg至200mg，后者以分劑量的方式施用。在超過200mg (例如，為300mg)時，則以分劑量的方式給藥。本發(fā)明中，治療帕金森病時的施用劑量為50mg至600mg，更優(yōu)選為200mg至450mg，并且本發(fā)明的方法和組合物可包括施用由任何上述范圍限定的劑量。在具體的實施方案中，上述更高劑量可每天施用一次。在其他實施方案中，上述更高劑量可在夜間施用。在其他實施方案中，上述更高劑量可以以每日一次施用I個、2個或3個尺寸為O號、I號或者2號膠囊的形式施用。在上述任意方面的一個實施方案中，所施用的金剛烷胺為其藥學(xué)上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所施用的金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，對患者施用的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日總劑量為50mg至600mg。更具體而言，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日施用劑量可為IOOmg至440mg。在另一具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日施用劑量可為260mg至420mg。在另一實施方案中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接 受的鹽的每日施用劑量超過300mg/天。在多個具體實施方案中，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量可為 50-75mg、70-95mg、90-l 15mg、110_135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190_215mg、210_235mg、230_255mg、250_275mg、270_295mg、290_305mg、300-315mg、310_325mg、320_335mg、330_345mg、340_355mg、350_365mg、360_375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg 或者440-455mgo在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物包含50_600mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體而言，所述組合物可包含100-450mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。又更具體而言，所述組合物可包含130-210mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在多個特定的實施方案中，所述劑型包括50-75mg、70-95mg、90-115mg、I10_135mg、130_155mg、150_175mg、170_195mg、190-215mg、210-235mg、230-255mg、250_275mg、270_295mg、290_305mg、300-315mg、310_325mg、320_335mg、330_345mg、340-355mg、350-365mg、360-375mg、370-385mg、380-395mg、390-405mg、400-415mg、410-425mg、420-435mg、430-445mg或者440_455mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在更具體的實施方案中，所述組合物包含約llOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或220mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一更具體實施方案中，所述組合物包含IlOmg的金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體實施方案中，所述組合物包含130mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體實施方案中，所述組合物包含170mg金剛烷胺鹽酸鹽。在又一更具體實施方案中，所述組合物包含210mg金剛烷胺鹽酸鹽。在上述任意方面的一個實施方案中，所述組合物中所包含的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約 50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、lOOmg、llOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg 至約75mg、85mg、95mg、105mg、I15mg、125mg、135mg、145mg、155mg、165mg、175mg、185mg、195mg、205mg、215mg、225mg、235mg、245mg、255mg、265mg、275mg、285mg、295mg、305mg、315mg、325mg、335mg、345mg、355mg、365mg、375mg、385mg、395mg、405mg、415mg、425mg、435mg、445mg。在本發(fā)明的具體實施方案中，在就寢時間(S卩，個體夜間希望睡眠的時間)之前不到約3小時、2小時或者I小時的時間段內(nèi)，對個體一次施用全部的金剛烷胺每日劑量。在其它的實施方案中，在就寢時間之前的所述時間段內(nèi)，施用金剛烷胺每日劑量的至少一半。優(yōu)選的是，在就寢時間之前的所述時間段內(nèi)，施用金剛烷胺劑量的至少2/3，剩余劑量在晨間或者下午施用。晨間或者下午所施用的金剛烷胺可為常規(guī)的速釋劑型或者緩釋劑型。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙明顯減輕。在具體的實施方案中，施用所述組合物使左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙減輕大約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75% 或者80%。在進(jìn)一步的實施方案中，借助于FDA或者其它管理機(jī)構(gòu)所使用或者接受的用于評估治療LID的藥物的效力并批準(zhǔn)其許可證的數(shù)字量表，來衡量左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙的減輕程度。在更具體的實施方案中，用于衡量LID減輕的量表可為UDysRS、UPDRS第IV部分(子分?jǐn)?shù)32，33)、運(yùn)動障礙評定量表(DRS)、異常不自主運(yùn)動量表(AMS)、急速運(yùn)動障礙評 定量表(Rush Dyskinesia Rating Scale)、帕金森病運(yùn)動障礙量表(PDYS-26)、Obeso運(yùn)動障礙評定量表(CAPIT)、臨床運(yùn)動障礙評定量表(⑶RS)、Lang-Fahn日常生活能力運(yùn)動障礙量表、或者其它用于該目的的量表。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病疲勞明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使帕金森病疲勞減輕大約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或者60%。在進(jìn)一步具體的實施方案中，借助于FDA或者其它管理機(jī)構(gòu)所使用或者接受的用于評估治療疲勞的藥物的效力并批準(zhǔn)其許可證的數(shù)字量表，來衡量疲勞減輕程度。在更具體的實施方案中，衡量疲勞減輕程度的量表可為疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)、疲勞評定量表、慢性病治療疲勞功能評估量表(FACIT Fatigue)、多維疲勞量表(MFI-20)、帕金森疲勞量表(PFS-16)以及疲勞嚴(yán)重程度問卷(FatigueSeverity Inventory)。在其它具體實施方案中，帕金森疲勞的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于安慰劑測量的。在其它的實施方案中，帕金森疲勞的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于基線測量的。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病癥狀明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使帕金森病癥狀減輕大約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或者40%。在更具體的實施方案中，借助于FDA或者其它管理機(jī)構(gòu)所使用或者接受的用于評估治療帕金森病癥狀的藥物的效力并批準(zhǔn)其許可證的數(shù)字量表，來衡量帕金森病癥狀的減輕程度。在其它具體實施方案中，衡量帕金森病癥狀減輕的量表為帕金森病統(tǒng)一評定量表(UTORS)。帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS，MDS修訂本)-第I部分日常生活經(jīng)歷的非運(yùn)動方面(non-motor aspects of experiences of daily living)(13項)，第II部分日常生活經(jīng)歷的運(yùn)動方面(motor aspects of experiences of dailyliving) (13項)-第III部分運(yùn)動檢查(motor examination) (33個評分項)-第I部分精神狀態(tài)、行為和情緒(mental status, behavior and mood)-第II部分日常生活能力(activities of daily living)-第 III 部分運(yùn)動檢查(motor examination) (27個評分項)Hoehn-Yahr分級量表(原始或修訂的)。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙減輕大約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75% 或者80%。在進(jìn)一步的實施方案中，使用FDA用來評估減輕LID的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量LID的減輕程度。在更具體的實施方案中，衡量LID減輕的量表可為UDysRS、UPDRS第
IV部分(子分?jǐn)?shù)32，33)、運(yùn)動障礙評定量表(DRS)、異常不自主運(yùn)動評定量表(AMS)、或者用于該目的的其它量表。在其它具體的實施方案中，LID的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于安慰劑測量的。在其它的實施方案中，LID的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于基線測量的。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森患者施用所述組合物后，其帕金森病疲勞明顯減輕。在具體實施方案中，施用所述組合物使帕金森病疲勞減輕大約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或者40%。在更具體的實施方案中，使用FDA用來評估減輕疲勞的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量疲勞的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量疲勞減 輕的量表可為疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)。在上述任意方面的一個實施方案中，對帕金森病患者施用所述組合物后，其帕金森病癥狀明顯減輕。在具體的實施方案中，施用所述組合物使帕金森病癥狀減輕大約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或者40%。在更具體的實施方案中，使用FDA用來評估減輕帕金森癥狀的藥物的有效性的數(shù)字量表來衡量帕金森癥狀的減輕程度。在更具體的實施方案中，用以衡量帕金森癥狀減輕程度的量表可為帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS)。在其它的具體實施方案中，帕金森病癥狀的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于安慰劑測量的。在其它的實施方案中，帕金森病癥狀的減輕程度是在對照臨床試驗中相對于基線測量的。緩釋制劑本發(fā)明的方法中適合使用的緩釋金剛烷胺組合物的制備可使用多種多樣的緩釋技術(shù)，例如上述背景部分所引用的專利文獻(xiàn)中所述的那些技術(shù)，其全部內(nèi)容以引用方式并入本文。在一些實施方案中，本發(fā)明為丸粒膠囊劑型。在一些實施方案中，所述丸粒包含丸芯，所述丸芯被至少一層藥物層和至少一層緩釋包衣層包裹。在一些實施方案中，所述丸粒被至少一層藥物層、中間層(例如，密封包衣)和緩釋包衣層包裹。在一些實施方案中，丸粒、藥物層或這兩者均包含一種或者多種粘合劑。在一些實施方案中，劑量單元包括多個包衣丸粒。在一些實施方案中，丸粒直徑為(例如)300微米至1700微米，一些情況下為500微米至1200微米。丸粒包含(例如)惰性基質(zhì)，例如糖球、微晶纖維素(MCC)球、淀粉丸粒。在一些實施方案中，可使用其它工藝制備丸粒，例如造粒法、擠出法、滾圓法等或者采用這些方法的組合。丸芯包含金剛烷胺鹽酸鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。包衣丸粒所述丸芯被活性成分包裹，例如，金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其多型變體。在一些實施方案中，除了活性成分外，所述丸粒還包含一種或者多種粘合劑，例如羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等。在一些實施方案中，所述丸粒還包含一種或者多種其他賦形劑，比如防粘劑(例如，滑石粉、硬脂酸鎂等)。在一些實施方案中，通過常規(guī)的包衣技術(shù)(例如，流化床包衣技術(shù)、鍋包衣技術(shù))將藥物層包裹于丸芯上，所述藥物層包含活性成分、可任選的一種或者多種粘合劑、防粘劑和/或溶劑。中間層包衣在一些實施方案中，所述丸粒由諸如密封包衣之類的中間層包裹。在一些實施方案中，所述密封包衣用來防止緩釋包衣中的成分與丸芯中的成分相互反應(yīng)，并防止丸芯中的成分由丸芯擴(kuò)散到緩釋層中，等等。如本文所述，本發(fā)明的密封包衣可包含一種或者多種成膜聚合物，所述成膜聚合物包括(但不限于)羥丙基甲基纖維素(HPMC)、共聚維酮、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素或者其任意組合等。所述密封包衣還可包含其它添加劑，例如增塑劑(例如，丙二醇、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、檸檬酸三丁酯)及任選的防粘劑(例如，硬脂酸鎂、硅酸鈣、硅酸鎂、膠態(tài)二氧化硅或 者滑石粉)。除了上述的增塑劑和防粘劑外，密封包衣還可任選地包含緩沖劑、著色劑、遮光齊U、表面活性劑或者堿，這些對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的?？墒褂贸Ｒ?guī)的包衣技術(shù)(例如，流化床包衣技術(shù)、鍋包衣技術(shù)等)將密封包衣施加于丸芯上。在一些實施方案中，通過流化床包衣或鍋包衣操作將密封包衣層包裹在包覆有藥物的丸芯上，其中所述密封包衣層可任選地包含一種或者多種粘合劑、防粘劑和/或溶劑。粘合劑在一些實施方案中，丸芯、中間包衣層或這兩者可包含一種或者更多種粘合劑(例如，成膜聚合物)。本發(fā)明中適合使用的粘合劑包括(例如)海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，例如，羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methoeel )、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel )、乙基纖維素(例如,Ethocel )、以及微晶纖維素(例如Avicel );微晶右旋糖；直鏈淀粉；娃酸續(xù)招；多糖酸；膨潤土 ；明1父；聚乙稀卩比略燒麗/醋酸乙烯酯共聚物；交聚維酮；聚維酮；淀粉；預(yù)膠化淀粉；黃芪膠；糊精；糖，例如，蔗糖(例如Dipac )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab )及乳糖；天然或者合成的膠，例如阿拉伯樹膠、黃苗膠、爺替膠、依莎貝果殼粘液(mucilage of isapolhusks)、聚乙烯吡咯燒酮(例如，Polyvidone CL、Kollidon CL、Polyplasdoiie XL-10)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、Veegum 、聚乙二醇、臘、海藻酸鈉等。緩釋包衣所述丸粒由緩釋包衣包裹。所述緩釋包衣適用于在將該劑型引入使用環(huán)境后，使得藥物從具有包衣的藥芯中的釋放能延遲一段時間。在一些實施方案中，緩釋包衣包含一種或多種PH依賴型或者非pH依賴型的緩釋賦形劑。非pH依賴型的緩釋聚合物的例子包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如EudgraitRS)等。pH依賴型的緩釋賦形劑的例子包括甲基丙烯酸共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素等。緩釋包衣還可包括成孔劑，例如，聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；糖，例如，蔗糖、甘露醇、乳糖；鹽，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉等；增塑劑，例如乙?；瘷幟仕狨ァ⒁阴；视王?、蓖麻油、檸檬酸酯、癸二酸二丁酯、單硬脂酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、中鏈甘油三酸酯、丙二醇、聚乙二醇。所述緩釋包衣也可包含一種或者多種其他賦形劑，例如，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉等)?？墒褂贸Ｒ?guī)的包衣技術(shù)(例如，流化床包衣技術(shù)、鍋包衣技術(shù)等)來施加緩釋包衣。通過流化床包衣操作將緩釋包衣包裹于包覆有藥物的丸芯上，其中所述包覆有藥物的丸芯可任選地具有密封包衣。緩釋賦形劑(包衣聚合物)如本文所述，示例性的緩釋賦形劑包括(但不限于)不溶性塑料、親水性聚合物以及脂肪族化合物。塑料材料的例子包括(但不限于):丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯和聚乙烯。親水性聚合物包括(但不限于)纖維素聚合物，例如，甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉)、交聯(lián)丙烯酸聚合物(例如,Carbopol 934)、聚環(huán)氧乙烷、以及它們的混合物。脂肪族化合物包括(但不限于):各種蠟(例如，巴西棕櫚蠟和三硬脂酸甘油酯)、以及蠟類物質(zhì)(包括氫化蓖麻油、氫化植物油或者它們的混合物)。 在某些實施方案中，塑料物質(zhì)可為藥學(xué)上可接受的丙烯酸類聚合物，其包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、氰乙基甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在某些其它的實施方案中，所述丙烯酸類聚合物包括一種或者多種甲基丙烯酸銨酯共聚物。所述甲基丙烯酸銨酯共聚物在本領(lǐng)域是總所周知的，并在NF XVII中有所描述，其為具有低含量的季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。在另外其它一些實施方案中，所述丙烯酸類聚合物為丙烯酸樹脂漆，比如RohmPharma公司市售的商品名為Eudragit 的丙烯酸樹脂漆。在進(jìn)一步的實施方案中，丙烯酸類聚合物包含Rohm Pharma公司市售的商品名分別為Eudragh RL30D和Eudragit RS30D的這兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。Eudragit RL30D和Eudragit RS30D是具有低含量的季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物，在Eudragit RL30D和Eudragit RS30D中，季銨基團(tuán)與其余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比分別為1:20 (Eudragit RL30D)和l:40(Eudragit RS30D)。其平均分子量為約150，000。這里也適合使用Edragit S-100和Edragit L-100。代碼RL (高滲透性)和RS (低滲透性)指的是這些試劑的滲透性能。Kudragit RL/RS混合物不溶于水和消化液。但是所形成的包含這種混合物的多元體系在水性溶液和消化液中可溶脹且具有滲透性。上述聚合物(比如Eudragit RL/RS)可以按照任意所需比例混合在一起，以使得最終得到的緩釋制劑具有期望的溶出曲線。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到，也可以使用其他的丙烯酸類聚合物，比如Eudragit L。成孔劑在一些實施方案中，所述緩釋包衣包括成孔劑。所述緩釋包衣中適用的成孔劑可為有機(jī)或者無機(jī)試劑，并包括在使用環(huán)境中可以溶解、可以從包衣中提取或者浸出的物質(zhì)。所述成孔劑的例子包括(但不限于)有機(jī)化合物，比如單糖、寡糖和多糖(包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、乳糖、山梨醇、支鏈淀粉和葡聚糖)；在使用環(huán)境中可以溶解的聚合物，比如水溶性的親水性聚合物(例如，聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、纖維素醚、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡口各烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、碳蠟、Carbopol 等);二元醇、多醇、多元醇、聚亞烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或者其嵌段聚合物、聚乙二醇、聚(α-Ω)亞烷基二醇；無機(jī)化合物，比如堿金屬鹽、碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、合適的鈣鹽等。在某些實施方案中，增塑劑也可用作成孔劑。膠囊通過使用配有丸粒投配室(pellet dosing chamber)的膠囊機(jī)將緩釋丸粒裝入合適的膠囊中。膠囊尺寸可為00號、O號、OEL號、I號、IEL號、2號、2EL號、3號、4號或者5號。能提供理想的藥代動力學(xué)性質(zhì)和血藥濃度曲線的特別優(yōu)選的組合物為丸粒膠囊組合物，其包含直徑通常為大約500ym-l. 2mm、優(yōu)選為大約700 μ m-1000 μ m的多個丸粒，其中每個丸粒均包含丸芯和包裹該丸芯的緩釋包衣，其中所述丸芯包含金剛烷胺和粘合劑，所述緩釋包衣延長了金剛烷胺的釋放時間，從而提供了上述期望的藥代動力學(xué)性質(zhì)和金剛烷 胺的血藥濃度曲線。在一些實施方案中，丸粒膠囊中的丸粒被裝在尺寸為O號或者更小的膠囊中，優(yōu)選裝在I號或者更小的膠囊中。在一些實施方案中，平均丸粒直徑為500μπι-1200μπι，例如 500 μ m-1100 μ m、500 μ m-1000 μ m、500 μ m_900 μ m、500 μ m_800 μ m、500 μ m_700 μ m、600 μ m-1100 μ m、600 μ m-1000 μ m、600 μ m-900 μ m、600 μ m-800 μ m、600 μ m-700 μ m、700 μ m-1100 μ m、700 μ m-1000 μ m、700 μ m-900 μ m 或者 700 μ m-800 μ mD 在一些實施方案中，平均粒徑例如為 500 μ m、550 μ m、600 μ m、650 μ m、700 μ m、750 μ m、800 μ m、850 μ m、900 μ m、950 μ m、1000 μ m、1050 μ m、1100 μ m、1150 μ m 或者 1200 μ m，在土 10% 的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一種優(yōu)選的組合物為丸粒膠囊組合物，其中各丸粒包含丸芯以及包裹該丸芯的緩釋包衣，其中所述丸芯包含芯種，并且該芯種被由金剛烷胺和粘合劑形成的混合物包裹；所述緩釋包衣包含乙基纖維素、成孔劑(例如，羥丙基甲基纖維素或者聚維酮)和增塑劑。在一些實施方案中，所述丸粒還包含位于丸芯和緩釋包衣之間的密封包衣。所述丸粒由本領(lǐng)域已知的方法制成，例如下面實施例I中所述的方法。在具體的實施方案中，相對于所述丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺的含量為20重量％-80重量％、45重量％-70重量％、40重量％-50重量％、45重量％-55重量％、50重量％_60重量％、55重量％_65重量％、60重量%-70重量％、65重量％-75重量％、70重量％_80重量％、或者40重量％_60重量％ ;粘合齊U (優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、聚維酮或者其混合物)的含量為8重量％-25重量％ ;芯種(優(yōu)選為糖球(nonpareil)或者微晶纖維素芯種(例如，Cel.phere ))的含量為I重量％-25重量％;乙基纖維素的含量為10重量％-20重量％ ;成孔劑(優(yōu)選為聚維酮)的含量為I重量％-4重量％ ;增塑劑的含量為I重量％_4重量％%。在另一具體實施方案中，相對于丸芯和緩釋包衣的總重量，金剛烷胺的含量為50重量％-70重量％ ;粘合劑(優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、共聚維酮或者其混合物)的含量為5重量％-25重量％ ;芯種(優(yōu)選為糖球(nonpareil)或者微晶纖維素芯種(例如Celphere ))的含量為5重量％-15重量％ ;乙基纖維素的含量為I重量％-15重量％ ;成孔劑(優(yōu)選為聚維酮)的含量為0. 25重量％-4重量％ ;增塑劑的含量為0. 25重量％-4重量％。本發(fā)明的其他實施方案列舉在下文的標(biāo)題為“不同的金剛烷胺緩釋膠囊I號制齊IJ”的表格中。通過本文描述的方法和組合物，可制得具有本文所述的期望的溶出特性和目標(biāo)藥代動力學(xué)曲線的制劑。更具體地說，治療有效劑量的金剛烷胺可以以如下方式施用來達(dá)到這些效果，所述方式為每日一次，不超過2粒尺寸為I號(或者更小尺寸，例如2號或者3號)的使用本文所述的制造方法和組合物制備的膠囊。特別是，使用本文所述的制造方法和組合物可實現(xiàn)較高的載藥量。在一些實施方案中，使用較小尺寸的丸芯以及在較小的丸芯上疊加層數(shù)增加的藥層，而不改變緩釋包衣，可實現(xiàn)較高的載藥量以及所需的溶出曲線。在一些實施方案中，使用本文描述的其他制造方法(例如，擠出法和滾圓法)，甚至可達(dá)到更高的載藥量，由此實現(xiàn)所期望的溶出曲線，從而能夠獲得高的金剛烷胺載藥量及合適的藥代動力學(xué)曲線，由此使所述組合物的治療效果更有效，并且至少也可被耐受，并且可以被裝進(jìn)相對較小尺寸的膠囊(例如，I號、2號或者3號膠囊)中，從而使患者容易服用。表不同的金剛烷胺緩釋膠囊I號制劑
權(quán)利要求
1.一種對需要金剛烷胺的個體施用金剛烷胺的方法，所述方法包括在就寢時間之前不到3小時的時候經(jīng)口施用緩釋(ER)組合物，該組合物包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.一種減輕正接受金剛烷胺治療的個人的睡眠障礙的方法，所述方法包括在就寢時間之前不到3小時的時候施用緩釋(ER)組合物，該組合物包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種治療帕金森病患者的左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括每日一次在就寢時間之前不到約3小時的時候經(jīng)口施用緩釋(ER)組合物，該組合物包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述施用是在就寢時間之前不到I小時的時候?qū)嵤┑摹?br> 5.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述患者已被診斷為患有帕金森病。
6.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物每日施用一次。
7.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物在施用前被添加到食物。
8.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在所述施用后至少I小時以內(nèi)金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。
9.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在所述施用后至少2小時以內(nèi)金剛烷胺的血藥濃度沒有增加。
10.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述金剛烷胺的單劑量Tmax為9小時至15小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為7小時至13小時。
11.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述金剛烷胺的單劑量Tmax為施用后10小時至14小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為8小時至12小時。
12.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述金剛烷胺的單劑量Tmax為施用后11小時至13小時，并且/或者穩(wěn)態(tài)Tmax為9小時至11小時。
13.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中每日一次對個人經(jīng)口施用所述組合物后所得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征為在所述施用后3小時的時候，金剛烷胺的濃度增加量小于25%。
14.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，Cmax/Cmin比值為I.5至2. O。
15.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，Cmax/Cmin比值為I.7至I. 9。
16.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中穩(wěn)態(tài)時的比值為I.2至I. 6。
17.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中穩(wěn)態(tài)時的Cwsms/Cwsms比值為I.3至I. 5。
18.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中穩(wěn)態(tài)時日間金剛烷胺的平均血藥濃度(C日間平均)為 500ng/ml 至 2000ng/ml。
19.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中穩(wěn)態(tài)時晨間金剛烷胺的平均血藥濃度(C晨間平均)為 500ng/ml 至 2000ng/ml。
20.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述金剛烷胺為金剛烷胺鹽酸鹽或者金剛烷胺硫酸鹽。
21.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含50mg至600mg的金剛燒胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物以I個、2個、3個或者4個單位劑型的方式施用，其中每個單位劑型的制劑包含IOOmg至175mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物以I個或2個單位劑型的方式施用，其中每個單位劑型的制劑包含130mg至210mg的緩釋金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求22所述的組合物，其中膠囊尺寸為#1。
25.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含200mg至350mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述組合物以2個單位劑型的方式施用，其中每個單位劑型的制劑包含IOOmg至175mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求1-20中任一項所述的方法，其中所述組合物包含50mg至200mg的金剛燒胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述組合物包含IOOmg至125mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述組合物包含IlOmg的金剛烷胺鹽酸鹽。
30.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，對空腹?fàn)顟B(tài)下的個人經(jīng)口施用單劑量的所述組合物后，所得到的每毫克金剛燒胺的最大血藥濃度(Cmax)為I. 6ng/ml至2. 4ng/ml,每毫克金剛燒胺的AUCQ_inf為40ng*h/mL至75ng*h/mL。
31.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中每日一次對個人經(jīng)口施用一劑所述組合物后，所得到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征在于 (i)每毫克金剛燒胺的Cmax為2.4ng/ml至4. 2ng/ml, (ii)每毫克金剛燒胺的Cmin為I.lng/ml至2. 6ng/ml,并且 (iii)每毫克金剛燒胺的AUCch24 為 44ng*h/mL 至 83ng*h/mL。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于 (iv)在所述施用后至少I小時以內(nèi)金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；并且(V)Cmax/Cmin 比值為 I. 5 至 2. O。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線的特征還在于 (iv)在所述施用后至少2小時以內(nèi)金剛烷胺的血藥濃度沒有增加；并且(V) Cmax/Cmin 比值為 I. 7 至 I. 9。
34.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通過使用500ml37°C的水作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得，所述組合物的金剛烷胺體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25%，6小時的時候溶出度為40%至80%，12小時的時候溶出度為至少80%。
35.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通過使用500ml37°C的水作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得，所述組合物的金剛烷胺體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25%，6小時的時候溶出度為25%至55%，12小時的時候溶出度為至少80%。
36.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通過使用500ml37°C的水作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得，所述組合物的金剛烷胺體外溶出曲線在I小時的時候溶出度不超過20%，2小時的時候溶出度為25%至45%，4小時的時候溶出度為50%至80%，8小時的時候溶出度為至少80%。
37.權(quán)利要求34所述的方法，其中所述金剛烷胺的體外溶出曲線的特征還在于金剛烷胺的釋放率在I小時的時候不超過10%，4小時的時候為30%至50%，并且在12小時的時候為至少90%。
38.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在單劑量施用所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為0至4小時的那部分AUC小于AUCQ_inf的5% ;0至8小時的那部分AUC為AUCQ_inf的約5%至15% ；0至12小時的那部分AUC為AUC0_inf的約10%至40% ；0至18小時的那部分AUC為AUCVinf的約25%至60% ；0至24小時的那部分AUC為AUCcwnf的約40%至 75%。
39.前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在穩(wěn)態(tài)條件下每日一次定量施用所述組合物后，所述組合物的AUC曲線的特征為0至4小時的那部分AUC為AUC24的約2%至25% ；O至8小時的那部分AUC為AUC24的約15%至50% ；0至12小時的那部分AUC為AUC24的約30%至70% ；0至18小時的那部分AUC為AUC24的約60%至95%。
40.一種用于權(quán)利要求8至39中任一項所述的方法中的藥物組合物，其中所述組合物用于經(jīng)口施用，并且包括用于口服的膠囊，該膠囊包含多個丸粒，其中每個所述丸粒包含 (a)丸芯，該丸芯包含金剛烷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 (b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。
41.權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。
42.權(quán)利要求40或41中任一項所述的藥物組合物，其中所述丸芯包含包覆到芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
43.權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量％至60重量％，所述粘合劑的含量為I重量％至25重量％，所述芯種的含量為8重量％至25重量％,所述乙基纖維素的含量為10重量％至20重量％,所述聚維酮的含量為I重量％至4重量％，并且所述增塑劑的含量為I重量％至4重量％。
44.權(quán)利要求40至43中任一項所述的藥物組合物，還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。
45.權(quán)利要求42至44中任一項所述的藥物組合物，其中所述丸芯包含選自由羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物組成的組中的粘合劑。
46.權(quán)利要求42至45中任一項所述的藥物組合物，其中所述增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆?gòu)成的組。
47.一種對需要金剛烷胺的個人施用金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括經(jīng)口施用權(quán)利要求40至46中任一項所述的組合物。
48.一種對需要接受治療的個人的帕金森病進(jìn)行治療的方法，所述方法包括經(jīng)口施用權(quán)利要求40至46中任一項所述的組合物。
49.一種藥物組合物，該組合物適合于每日一次經(jīng)口施用給需要該組合物的患者，所述組合物包含治療有效量的緩釋形式的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合物能夠以每日單次施用量不超過2個尺寸為O號或者更小的膠囊的量施用。
50.權(quán)利要求47所述的組合物，其包含IlOmg至230mg的金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
51.權(quán)利要求47所述的藥物組合物，通過使用500ml37°C的水作為溶出介質(zhì)，并利用USP裝置II (槳法)以50rpm的轉(zhuǎn)速測得，所述藥物組合物的金剛烷胺體外溶出曲線在2小時的時候溶出度不超過25%，6小時的時候溶出度為40%至80%，12小時的時候溶出度為至少 80%ο
52.權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其包含多個丸粒，每個所述丸粒包含(a)丸芯，所述丸芯包含金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)包裹所述丸芯的緩釋包衣。
53.權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述緩釋包衣包含乙基纖維素，并且包含聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少一者、以及增塑劑。
54.權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中所述丸芯包含包覆到芯種上的粘合劑、以及金剛烷胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
55.權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中，相對于所述丸芯和所述緩釋包衣的總重量，所述金剛烷胺的含量為40重量％至70重量％。
56.權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述丸芯包含芯種，所述芯種包含直徑在100微米和500微米之間的微晶纖維素或糖。
57.權(quán)利要求47所述的藥物組合物,其中堆密度在O.5gm/cm3至lgm/cm3之間。
58.權(quán)利要求50至53中任一項所述的藥物組合物，還包含位于所述丸芯和所述緩釋包衣之間的密封包衣。
59.權(quán)利要求50至53中任一項所述的藥物組合物，其中所述丸芯包含選自由羥丙基甲基 纖維素、共聚維酮、以及它們的混合物構(gòu)成的組中的粘合劑。
60.權(quán)利要求50至53中任一項所述的藥物組合物，其中所述增塑劑選自由中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙?；视王ゼ氨吐橛蜆?gòu)成的組。
61.權(quán)利要求50至53中任一項所述的藥物組合物,還包含延遲釋放包衣。
62.一種治療個人的帕金森病的方法，所述方法包括經(jīng)口施用權(quán)利要求47至61中任一項所述的組合物。
63.一種治療個人的左旋多巴誘發(fā)性運(yùn)動障礙的方法，所述方法包括經(jīng)口施用權(quán)利要求47至61中任一項所述的組合物。
64.一種治療個人的創(chuàng)傷性腦損傷的方法，所述方法包括經(jīng)口施用權(quán)利要求47至61中任一項所述的組合物。
65.一種治療個人疲勞的方法，所述方法包括經(jīng)口施用權(quán)利要求47至61中任一項所述的組合物。
66.權(quán)利要求62至67中任一項所述的方法,包括在就寢時間之前不到3小時的時候施用權(quán)利要求47至61中任一項所述的組合物。
全文摘要
本申請描述了在夜間施用金剛烷胺以減輕正在接受金剛烷胺治療的患者的睡眠障礙的方法，以及適合在夜間施用的緩釋金剛烷胺組合物。
文檔編號A01N33/02GK102883601SQ201080062914
公開日2013年1月16日 申請日期2010年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者格雷·文特, 加亞特里·塞思彥, 阿肖克·卡特戴爾, 卡維塔·韋爾馬尼, 甘加達(dá)爾·加納帕蒂, 邁克爾·科菲, 埃弗拉伊姆·舍克 申請人:阿達(dá)瑪斯醫(yī)藥公司