專利名稱：苯并呋喃的制備及其作為合成中間體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備苯并呋喃的方法及其作為合成中間體的用途。更具體地，本發(fā)明提供了用于制備N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺，在制備2-丁基-3-(4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]-苯甲?；?-5-(甲磺酰胺)苯并呋喃(決奈達(dá)隆(Dronedarone))及其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種中間體的數(shù)種替代方法。
背景技術(shù)：
決奈達(dá)隆鹽酸鹽(也稱為SR33589或Multaq)是主要用于心律不齊(不規(guī)則心跳)適應(yīng)癥的藥物。在2009年7月I日它被FDA批準(zhǔn)用來在患有房顫或房撲(心率失調(diào))病史的病人體內(nèi)幫助保持正常心率。該藥物旨在用于其心臟已經(jīng)恢復(fù)到正常頻率的病人體內(nèi)或 服用藥物或經(jīng)歷電休克治療的病人體內(nèi)用于恢復(fù)正常心跳。在化學(xué)方面，決奈達(dá)隆是與胺碘酮(一種常見的抗心率失常藥物)相關(guān)聯(lián)的苯并呋喃衍生物，其用途受毒性(因?yàn)樗母叩夂?肺纖維化、甲狀腺病))以及受肝病限制。在決奈達(dá)隆中，將碘部分去除從而降低在甲狀腺以及其他器官上的毒性作用，并且添加甲基磺酰胺基團(tuán)用來降低在脂肪中的溶解度(親脂性)并且因此降低神經(jīng)毒性作用。因此與胺碘酮相比決奈達(dá)隆具有較低親脂性，具有小得多的分布體積，并且與胺碘酮數(shù)周的半衰期相對具有24小時的消除半衰期。這些藥物代謝動力學(xué)特征的結(jié)果是，與胺碘酮相比，決奈達(dá)隆給藥可以是更好的藥物。決奈達(dá)隆的制備以及它的治療應(yīng)用已經(jīng)在歐洲專利EP 0471609中進(jìn)行說明。根據(jù)這種方法，在回流氯仿中用三苯基膦處理2-羥基-5-硝基芐基溴提供了溴化(2-羥基-5-硝基芐基)三苯基磷，通過在吡啶存在下在回流的氯仿中使該溴化三苯基磷與戊酰氯反應(yīng)，緊接著在回流的甲苯中用Et3N處理將它轉(zhuǎn)化成2- 丁基-5-硝基苯并呋喃。通過處于二氯乙烷中的四氯化錫用茴香酰氯將5-硝基苯并呋喃酰基化供應(yīng)了 2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，然后通過在回流的二氯乙烷中用氯化鋁處理將它的甲氧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成羥基基團(tuán)，從而產(chǎn)生2- 丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(方案I)
權(quán)利要求
1.一種用于制備由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的方法 (MeSO2)2N(3) 包括使式(9)的5-取代的苯并呋喃與甲磺酰胺引入劑進(jìn)行反應(yīng)的步驟xjO^(9) 其中X選自鹵素、0H、烷氧基、芳氧基、以及0-磺酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中X是Cl、Br、I、OMs或OTs。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述甲磺酰胺引入劑是雙(甲磺酰)胺或它的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述反應(yīng)是在催化劑存在下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述催化劑是銅(I)鹽，優(yōu)選Cu(I)I，其中相對于式(9)化合物的量，所述催化劑的量是約I-IOOmol. %、優(yōu)選約I-IOmol. %、更優(yōu)選約5-lOmol. %。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述反應(yīng)是在配體存在下進(jìn)行的，其中所述配體是氨基酸，優(yōu)選N-甲基氨基酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中N-甲基氨基酸是N-甲基甘氨酸或N，N-二甲基甘氨酸，其中相對于式(9)化合物的量，N-甲基氨基酸的量是約I-IOOmol. %、優(yōu)選約5-30mol. %、更優(yōu)選約 15-20mol. %。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑和堿存在下進(jìn)行的，其中所述有機(jī)堿是選自DMF、NMP以及DMSO的極性有機(jī)溶劑，并且其中所述堿選自堿金屬和堿土金屬碳酸鹽類、乙酸鹽類以及磷酸鹽類，優(yōu)選地，乙酸鈉或磷酸鉀，其中相對于對應(yīng)的磺酰胺，所述堿的量是至少約I當(dāng)量，優(yōu)選從約I至約5當(dāng)量，更優(yōu)選從約2至約2. 5=I里。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中X是F或Cl，所述甲磺酰胺引入劑是雙(甲磺酰)胺的堿金屬鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽，并且所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括以下步驟將式(9)的5-取代的2-丁基苯并呋喃，其中X是OMe，脫甲基化成式(9)相應(yīng)的5-取代的苯并呋喃，其中X是0H，以及在光延反應(yīng)條件下使得到的化合物與雙(甲磺酰)胺進(jìn)行反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括以下步驟(i)使式(9)的化合物與將基團(tuán)X轉(zhuǎn)化成氨基基團(tuán)(NH2)從而產(chǎn)生式(9A)化合物的試劑進(jìn)行反應(yīng)；以及(ii)使化合物(9A)與磺?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生式(3 )化合物xjO>^ ————^ X(9)2(9A)(MeS02)2N^^。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中將基團(tuán)X轉(zhuǎn)化成氨基基團(tuán)的試劑是由結(jié)構(gòu)(Rd)2^表示的，其中Rd是氮保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選甲硅烷基基團(tuán)，而M是堿金屬，并且所述方法進(jìn)一步包括去除Re保護(hù)基團(tuán)以產(chǎn)生式(9A)化合物的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中將基團(tuán)X轉(zhuǎn)化成氨基基團(tuán)的試劑是((CH3) 3Si)2NLi。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述磺?；噭┦羌谆酋Ｂ取?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(9)的化合物是通過環(huán)化式(8)的2-(2-甲酰基-4-取代的-苯氧基)己酸、或它的活性衍生物來制備的
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述環(huán)化是用式(8)化合物的活化衍生物來進(jìn)行的，其中所述活化衍生物是式(8)的酸的氯代酸酐、混合酸酐或磺酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中進(jìn)行所述環(huán)化而不分離中間體。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(8)的化合物是通過以下制備的 (i)使式(7)的化合物與式CH3(CH2)3CH(Y’)COORa的羧酸進(jìn)行反應(yīng)，其中Y’是離去基團(tuán)而Ra是H或羧基保護(hù)基團(tuán)
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述離去基團(tuán)Y’是鹵素或式-OSO2Rb的磺酸酯基團(tuán)，其中Rb是烷基或芳基，優(yōu)選Me或C6H4-CH3-P。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述羧基保護(hù)基團(tuán)在酸性或中性條件下可去除，優(yōu)選其中所述羧基保護(hù)基團(tuán)是叔丁基、芐基或甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中將化合物(7)轉(zhuǎn)化成化合物(8)以及環(huán)化成化合物(I)的步驟是以一鍋合成進(jìn)行的，不分離和純化中間體。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的方法，包括以下步驟 (i )將化合物(7 )轉(zhuǎn)化成式(8 )的酯，其中R是烷基、芳烷基或芳基； (ii)將所述酯水解成式(8)相應(yīng)的羧酸，其中R是H;以及 (iii)環(huán)化形成式(3)的化合物，其中步驟(i)至(i i i)是以一鍋合成進(jìn)行的，不分離或純化中間體。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(9)的化合物是通過還原式(12)的化合物來制備的
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中化合物(12)是通過使式(11)的化合物與丁酰氯進(jìn)行反應(yīng)來制備的
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中化合物(11)是通過將式(6)的4-取代的苯酚烷基化以形成式(10)的縮醛，并去除所述縮醛基團(tuán)且隨后環(huán)化而得到的
26.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(9)的化合物是通過以下制備的 在酸存在下使式(13)的化合物與甲基丁基酮進(jìn)行反應(yīng)從而產(chǎn)生化合物(14)，然后將化合物(14)環(huán)化從而產(chǎn)生化合物(9)
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述酸選自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸以及丙酸，更優(yōu)選其中所述酸是甲磺酸。
28.一種用于制備由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺的方法
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中化合物(12)是通過使式(11)的化合物與丁酰氯反應(yīng)來制備的
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中化合物(11)是通過將式(6)的4-取代的苯酚烷基化以形成式(10)的縮醛，并去除所述縮醛基團(tuán)且隨后環(huán)化而獲得的
31.一種用于制備由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的方法
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述酸選自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸以及丙酸，更優(yōu)選其中所述酸是甲磺酸。
33.一種用于制備由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的方法
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述式(8)的化合物是通過以下制備的(i)使式(7)的化合物與式CH3(CH2)3CH(Y’)COORa的羧酸進(jìn)行反應(yīng)，其中Y’是離去基團(tuán)而Ra是H或羧基保護(hù)基團(tuán)；以及
35.一種用于制備由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺的方法，包括在酸存在下使N-(4-(氨氧基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺與甲基丁基酮進(jìn)行反應(yīng)的步驟。
36.一種用于制備決奈達(dá)隆的方法，包括將由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成決奈達(dá)隆的步驟，其中式(3)的化合物是按照權(quán)利要求I至35中任一項(xiàng)所述的方法制備的。
37.一種用于制備決奈達(dá)隆(I)或它的鹽的方法，包括以下步驟a)在催化劑存在下使由式(3)結(jié)構(gòu)表示的N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺與式(2)的酸衍生物進(jìn)行?；磻?yīng)從而得到式(4)的化合物
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中Y是O(CH2)3NBu2。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中A是鹵素，優(yōu)選Cl。
40.一種式(9)的5-取代的2-丁基苯并呋喃
41.2-(2-甲酰基-4-(N-(甲磺?；?甲磺酰胺)苯氧基)己酸。
42.N-(3-甲?；?4羥苯基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺。
43.N-(4-羥苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備N-(2-丁基苯并呋喃-5-基)-N-(甲磺?；?甲磺酰胺，一種式(3)的化合物，一種制備決奈達(dá)隆的中間體的數(shù)種合成方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備決奈達(dá)隆的方法，包括將式(3)的2-丁基-5-雙(甲磺酰)-氨基苯并呋喃轉(zhuǎn)化成決奈達(dá)隆的步驟，其中通過本發(fā)明的方法制備式(3)的2-丁基-5-雙(甲磺酰)-氨基苯并呋喃。
文檔編號A01N43/08GK102753018SQ201180009178
公開日2012年10月24日 申請日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者埃胡德·馬羅姆, 塞·魯比諾夫, 邁克爾·米治里特斯基 申請人:Mapi 醫(yī)藥公司