用于預(yù)防和治療創(chuàng)傷的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了組合物和方法，其用于促進(jìn)創(chuàng)傷造成的損傷組織的快速治愈和/或再生，該方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物，該組合物包括(E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的化合物、或其官能化衍生物；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
【專利說(shuō)明】用于預(yù)防和治療創(chuàng)傷的組合物和方法
[0001] 本申請(qǐng)要求2010年3月24日提交的，申請(qǐng)?zhí)枮?1/316, 932的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu) 先權(quán)，其內(nèi)容以全文引入并入本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] -般地，本發(fā)明涉及通過(guò)施用藥物組合物，以治療和/或預(yù)防恒溫 (warm-blooded)動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物尤其是人類的皮膚創(chuàng)傷，從而獲得有益的效果。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] α，β -不飽和芳基砜化合物為小分子激酶調(diào)節(jié)化合物，其被研究用于改變接受放 射治療的癌細(xì)胞的細(xì)胞周期的分布格局，且已經(jīng)確定α，不飽和芳基砜化合物是輻射 保護(hù)研究的潛在候補(bǔ)物質(zhì)。這些化合物在美國(guó)專利6, 656, 973和6, 667, 346中公開(kāi)了，特 別地，這兩篇專利通過(guò)引入它們的全文并入本文中。
[0005] 先前，在 PCT 申請(qǐng) WO 2007/016201 和 PCT 申請(qǐng) WO 2008/105808 公開(kāi) 了一些 α，β -不飽和芳基砜化合物，以及關(guān)于懸浮液和/或這些化合物的含水組合物的具體制 齊[J，特別地，其內(nèi)容通過(guò)引入它們的全文并入本文中。
[0006] 對(duì)動(dòng)物來(lái)說(shuō)，已經(jīng)證實(shí)了 α，β -不飽和芳基砜，尤其是，α，β不飽和芐基苯乙烯 基砜，可以有效地以及選擇性全身保護(hù)了在輻射致?lián)p傷中的正常細(xì)胞。還證明了 α，β-不 飽和芳基砜化合物顯示出保護(hù)DNA、骨髓、干細(xì)胞、腸胃的陷窩細(xì)胞和改善由于輻射引起的 血球減少。這類化合物還顯示了抗增殖活性和在殺死增殖細(xì)胞例如腫瘤細(xì)胞，而不是正常 細(xì)胞的選擇性。
[0007] α，β -不飽和芳基砜化合物可提供輻射防護(hù)，該輻射防護(hù)通過(guò)調(diào)節(jié)促凋亡蛋白質(zhì) 例如Ρ53以及ρ53下游調(diào)節(jié)物p21、Bax、c-Abl和ρ73的水平來(lái)實(shí)現(xiàn)，表明這些化合物能夠 將細(xì)胞從電離福射所誘導(dǎo)且依賴于ρ53的細(xì)胞凋亡中解救出來(lái)。請(qǐng)見(jiàn)anchita Ρ. Ghosh等 人于 2009 年發(fā)表的 Radiation Protection by a New Chemical Entity，Ex_Rad:Efficacy and Mechanisms, Radiation Research 171,000 - 000(2009)的文章。
[0008] 雖然以前公開(kāi)了細(xì)胞凋亡的許多生理過(guò)程，皮膚創(chuàng)傷愈合是一個(gè)只在最近才被研 究的領(lǐng)域。細(xì)胞凋亡對(duì)正常創(chuàng)傷治愈是至關(guān)重要的，特別地在炎癥細(xì)胞和疤痕形成的消除 上。因?yàn)樵诮M織重組過(guò)程中，細(xì)胞群快速地增殖，細(xì)胞增長(zhǎng)由細(xì)胞凋亡來(lái)平衡。例如，為了 開(kāi)始下階段的創(chuàng)傷治愈，炎癥細(xì)胞必須被消除。否則，持久的炎癥能導(dǎo)致無(wú)法治愈的創(chuàng)傷。 相似地，肉芽組織在細(xì)胞結(jié)構(gòu)中必須減小，以逐步形成疤痕。最近的研究闡明了在創(chuàng)傷治愈 過(guò)程中細(xì)胞凋亡的一些關(guān)鍵作用。
[0009] 先前，Michelle Olive 等人在 "p21modulats arterial wound repair"，J Clin Invest. ; 118(6) :2050-2061 2008,中證實(shí)了，促凋亡蛋白質(zhì)P21在調(diào)整和修復(fù)創(chuàng)傷上的作 用。它證明了 P21為血管增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，該血管增殖是由于傷害造成的，以及p21調(diào)整 動(dòng)脈創(chuàng)傷修護(hù)，且它的活性在局部血管細(xì)胞的動(dòng)脈損傷后，對(duì)于細(xì)胞增殖和炎癥的調(diào)節(jié)是 必要的。
[0010] 美國(guó)專利號(hào)6, 484, 210公開(kāi)了 α，β -不飽和芳基砜化合物，其證明了該化合物 通過(guò)綁定靶受體絡(luò)氨酸激酶，例如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，具有細(xì)胞凋亡和抗癌化療 活性，引起調(diào)節(jié)激酶級(jí)聯(lián)（例如，Ras/Raf/MEK/ERK激酶級(jí)聯(lián)）。最好的理解MAPK路徑 涉及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，其構(gòu)成了 Ras/Raf/MEK/ERK激酶級(jí)聯(lián)（Boudewi jin等，Trends Biochem. Sci. 20, 18(1995))。一旦這信號(hào)路徑由不同的刺激物激活，MAPK使包括若干轉(zhuǎn)錄 因子的各種蛋白質(zhì)磷酸化，該轉(zhuǎn)錄因子移位至細(xì)胞核中并激活基因轉(zhuǎn)錄。此路徑的負(fù)調(diào)節(jié) 可阻止這些事件的級(jí)聯(lián)。
[0011] Masayuki Towatari 等在 The Journal of Biological Chemistry, 270, 4101-4107 (1995)，中表明MAPK在造血祖細(xì)胞的增殖和控制上起著決定性的作用。Rama Κ· Jaiswal 等在 The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Vol. 275, No. 13, pp. 9645 - 9652 (2000)中還表明MAPK與成體干細(xì)胞的成骨分化的激活有 關(guān)，并表明由絲裂原活化蛋白激酶的族成員的激活或抑制來(lái)支配細(xì)胞成為成骨系或脂肪 系。
[0012] 包括造血干細(xì)胞在內(nèi)的干細(xì)胞，在機(jī)體中的若干不同過(guò)程中起著非常重要的作 用。例如，白細(xì)胞造血細(xì)胞對(duì)于維持機(jī)體對(duì)疾病的防御是很重要的；單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 淋巴球涉及增強(qiáng)機(jī)體對(duì)感染和腫瘤的反應(yīng),而粒細(xì)胞涉及克服感染、寄生蟲(chóng)和腫瘤。血小 板、另一種造血細(xì)胞，通過(guò)啟動(dòng)血栓的形成，產(chǎn)生了止血機(jī)理中重要的元素，該止血機(jī)理通 過(guò)相互粘結(jié)或者與損壞的表面粘結(jié)，以及釋放促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成的因素來(lái)實(shí)現(xiàn)。紅血 球主要涉及氧氣的傳輸。
[0013] 干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞的補(bǔ)充在與炎癥和創(chuàng)傷治愈相關(guān)的各種應(yīng)用中很重要。血 管生成（vasculogenesis)涉及源于內(nèi)皮祖細(xì)胞的血管的生長(zhǎng)，這是這種過(guò)程的例子。血管 生成、以及血管新生（angiogenesis)，其過(guò)程中新血管由現(xiàn)存的毛細(xì)血管形成，且調(diào)節(jié)這些 過(guò)程的因素，在炎癥和創(chuàng)傷治愈中很重要，還有助于病理情況例如腫瘤生長(zhǎng)、糖尿病視網(wǎng)膜 病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和慢性炎癥疾病(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)5, 318, 957;Yanc〇p〇ul〇S 等.Cell 93:661-4(1998);Folkman 等.Cell 87;1153-5(1996);and Hanahan 等.Cell 86:353-64(1996))。
[0014] 血管新生和血管生成都涉及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。內(nèi)皮細(xì)胞排列為血管的壁；毛細(xì)血 管包括幾乎全部的內(nèi)皮細(xì)胞。生成血管的過(guò)程不僅涉及增加內(nèi)皮細(xì)胞增殖，還包括級(jí)聯(lián)附 加事件，該級(jí)聯(lián)附加事件包括內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白酶分泌、基膜的降解、通過(guò)環(huán)境基質(zhì)的遷移、 增殖、隊(duì)列、分化為管狀結(jié)構(gòu)、和新基膜的合成。血管生成涉及間葉細(xì)胞補(bǔ)充和分化為成血 管細(xì)胞，然后其分化為內(nèi)皮細(xì)胞，然后形成新血管（de novo vessels)(例如,參見(jiàn)，F(xiàn)olkman 等· Cell 87:1153-5,（1996))
[0015] 人們對(duì)于病患耐受良好的治療方案有強(qiáng)烈的興趣，但其在影響干細(xì)胞的刺激和/ 或補(bǔ)充祖細(xì)胞以治療炎癥且影響創(chuàng)傷治愈方面具有高效力。本發(fā)明的方法和組合物滿足這 些和其它長(zhǎng)期需要滿足的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明公開(kāi)并提供了一種用于促進(jìn)創(chuàng)傷造成的損傷的組織的快速治愈和/或再 生的方法和組合物，所述方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物，該組合 物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合物，或其官能化衍生物；和藥學(xué)上可接受的賦 形劑，其中該藥物組合物促進(jìn)損傷的組織的快速治愈和/或再生，同時(shí)保留組織的原組成 且最大限度地減少并發(fā)癥和疤痕。
[0017] 在一實(shí)施方式中，在創(chuàng)傷發(fā)生之前、創(chuàng)傷的形成或發(fā)生的同時(shí)、或創(chuàng)傷形成之后、 或他們的組合，向病患施用藥。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，在創(chuàng)傷發(fā)生之前，向病患施用藥。
[0018] 在另一實(shí)施方式中，在創(chuàng)傷發(fā)生前4小時(shí)，和/或在創(chuàng)傷發(fā)生前約24小時(shí)，向病患 施用藥。
[0019] 在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的化合 物，例如，ON 01210. Na。在另一實(shí)施方式中，ON 01210. Na以水性溶液組合物形成，該組合 物包括在約20mg/ml至約100mg/ml之間的ON 01210. Na,和助溶劑，該助溶劑包括水溶聚合 物，以此為例但不限于，聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚甘油、DMA、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨 糖醇、和異丙醇、或他們的組合，所述助溶劑的含量在約25%和約90%w/v之間，其中所述組 合物的pH值在約7. 0至約9. 5的范圍內(nèi)。
[0020] 組合物通過(guò)多種途徑施用，以此為例但不限于，包括非口服途徑、局部途徑、口服 途徑、或他們的組合。
[0021] 在另一方面，本發(fā)明提供了一種通過(guò)減少與創(chuàng)傷或損傷組織相關(guān)的炎癥的嚴(yán)重 度，來(lái)控制或減輕疼痛的方法，該方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物， 該藥物組合物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合物、或其官能化衍生物；其中與對(duì) 照組未治療過(guò)的病患相比，用組合物治療的病患證實(shí)了，，加速的治愈過(guò)程。
[0022] 在一實(shí)施方式中，當(dāng)創(chuàng)傷發(fā)生三天后測(cè)量時(shí)，與對(duì)照組未治療過(guò)的病患相比，用所 述組合物治療的病患的所述治愈過(guò)程至少快4倍。
[0023] 在另一方面，本發(fā)明提供了一種方法，該方法減輕或改善與組織破壞或功能紊亂 相關(guān)的病癥的癥狀，和與哺乳動(dòng)物的創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛或癥狀；該方法包括向病患施用其所 需的治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合 物、或其官能化衍生物、該（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合物或其官能化衍生物與 一種或多種抗炎化合物結(jié)合；和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中該藥物組合物抑制炎 癥路徑的一種或多種成分，并且減輕了哺乳動(dòng)物中該癥狀的嚴(yán)重度。
[0024] 在一實(shí)施方式中，創(chuàng)傷為刀傷、撕裂傷、穿透?jìng)?、穿孔傷、穿刺傷、開(kāi)放傷、或皮下創(chuàng) 傷、或他們的結(jié)合。
[0025] 在另一實(shí)施方式中，創(chuàng)傷為疾病或病癥、手術(shù)、事故、或他們的結(jié)合的結(jié)果。
[0026] 在又一實(shí)施方式中，創(chuàng)傷為外傷、內(nèi)傷、或他們的結(jié)合。
[0027] 根據(jù)本領(lǐng)域中已知的，根據(jù)下列的說(shuō)明書附圖和本發(fā)明的說(shuō)明書、以及根據(jù)權(quán)利 要求，本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0028] 圖1圖示了用含有ON 01210. Na的組合物預(yù)處理的患者的傷口愈合的顯著改善。 創(chuàng)傷愈合百分?jǐn)?shù)顯示患者的三種分類，即，在創(chuàng)傷前24小時(shí)用ON 01210. Na預(yù)處理的患者、 在創(chuàng)傷前4小時(shí)用ON 01210. Na預(yù)處理的患者、用空白對(duì)照劑預(yù)處理的患者（陰性對(duì)照）。

【具體實(shí)施方式】
[0029]定義：
[0030] 本文所用術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞激素"為由細(xì)胞群釋放的蛋白質(zhì)的通用術(shù)語(yǔ)，該細(xì)胞群如細(xì)胞 間介質(zhì)一樣作用于另一細(xì)胞。這種細(xì)胞激素的實(shí)施例為腫瘤壞死因子（TNFa或TNFii );菌 落刺激因子（CSFs)，例如巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞-CSF，M-CSF);粒細(xì)胞-巨噬細(xì) 胞-CSF (GM-CSF);和粒細(xì)胞-CSF (G-CSF);白介素（ILs)，例如 IL-l、IL-2、IL-8、IL-12 或 IL-18 ;和其他多肽因子，包括白血病抑制因子（LIF)和kit配合基（KL)。本文所用的術(shù)語(yǔ) 細(xì)胞激素，包括來(lái)自天然源或來(lái)自重組細(xì)胞培養(yǎng)的蛋白質(zhì)，且生物活性與天然順序細(xì)胞因 子相等。
[0031] 本文所用的"約"指的是所述數(shù)值的10%以上或10%以下的范圍內(nèi)的數(shù)值。
[0032] 本文所用的數(shù)值范圍包括所有整數(shù)數(shù)值。本申請(qǐng)?jiān)噲D列舉任意具體的范圍，所列 舉的范圍還包括列舉的范圍之間的所有具體的整數(shù)數(shù)值。例如，在約75%和100%的范圍內(nèi)， 包括76%至99%、77%至98%等等的數(shù)值，因此實(shí)際上并沒(méi)有列舉每個(gè)具體的范圍。
[0033] 本文所用的"治療"一般用于包括所有的臨床應(yīng)用，該臨床應(yīng)用包括創(chuàng)傷和疾病和 與創(chuàng)傷相關(guān)的疾病的癥狀的診斷、預(yù)防、治療和改善。
[0034] 本文所用的" α，β不飽和芳砜"意為含有一個(gè)或多個(gè)α，β不飽和芳砜基團(tuán)的化 合物，其中芳基可以是取代的或未取代的，且可選擇地，連接至α碳和β碳的氫原子可被 其他化學(xué)基團(tuán)取代。
[0035] 本文所用的"取代"意為原子或原子基團(tuán)取代氫作為連接至環(huán)原子的取代基。環(huán) 系的取代度可為單取代、二取代、三取代、或更高取代。
[0036] 本文所用的，單獨(dú)使用的或與其他術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的"芳基"，除非另作說(shuō)明，指的是 含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)(通常為一個(gè)環(huán)、兩個(gè)環(huán)、或三個(gè)環(huán)）的碳環(huán)芳香體系，其中，這些環(huán)可以 懸垂方式連接在一起或可為稠環(huán)。實(shí)施例包括苯基；蒽基（anthracyl);和萘基，尤其是， 1- 萘基和2-萘基。上述列舉的芳基部分為代表性的，非限制性的。應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)"芳基"不 限于六元環(huán)體系。
[0037] 本文所用的，單獨(dú)的或作為另一取代基的一部分的"雜芳基（heteroaryl)"，除非 另作說(shuō)明，意為未取代的或取代的、穩(wěn)定的、單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)的芳香環(huán)體系，該體系由碳 原子和由一到四個(gè)雜原子組成，該雜原子選自由N、0和S組成的群組，且可選擇地，其中氮 雜原子和硫雜原子可被氧化，且可選擇地，該氮原子可季胺化。除非另作說(shuō)明，該雜環(huán)體系 可連接至提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子上。
[0038] 此種雜芳基的實(shí)施例包括苯并咪唑基（benzimidazolyl);尤其是，2-苯并咪唑 基；苯并呋喃基，尤其是，3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基 和7_苯并咲喃基（benzofuryl) ;2_苯并喔唑基（benzothiazolyl)和5_苯并喔唑基 (benzothiazolyl);苯并喔吩基（benzothienyl)，尤其是，3_苯并喔吩基、4_苯并喔吩基、 5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、和7-苯并噻吩基；4- (2-芐基惡唑基）；呋喃基，尤其是， 2- 呋喃基和3-呋喃基；異喹啉基，尤其是，1-異喹啉基和5-異喹啉基；異惡唑基，尤其是， 3- 異惡唑基、4-異惡唑基和5-異惡唑基；咪唑基，尤其是，2-、4_和5-咪唑基；噴哚基，尤 其是，3-、4-、5-、6_和7-吲哚基；氧氮茂基，尤其是，2-惡唑基、4-惡唑基、和5-惡唑基；噪 呤基；批咯基，尤其是，2-吡咯基、3-吡咯基；批唑基，尤其是，3-吡唑基和5-吡唑基；批嗪 基，尤其是，2-吡嗪基；咕嗪基，尤其是，3-和4-噠嗪基；批啶基，尤其是，2-吡唑基、3-批 唑基和4-吡啶基；嘧啶基，尤其是，2-嘧啶基和4-嘧啶基；喹喔啉基（quinoxalinyl)， 尤其是，2-喹喔啉基和5-喹喔啉基；喹啉基，尤其是，2-喹啉基和3-喹啉基；5-四唑基 (tetrazolyl);2-噻唑基，尤其是，2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻吩基，尤其是2-和 3-噻吩基；和3- (1，2, 4-三唑基)。上述列舉的雜芳基部分為代表性的，非限制性的。
[0039] 本文所用的"苯乙烯基砜"或"苯乙烯基砜化合物"或"苯乙烯基砜治療劑"指含有 一個(gè)或多個(gè)苯乙烯基砜基團(tuán)的化合物。
[0040] 本文所用的"二甲氨基（C2-C6烷氧基)"指（CH3) 2N (CH2) n0-，其中η為從2到6。優(yōu)選 地，η為2或3。最優(yōu)選地，η為2,即為，該基團(tuán)為二甲胺基乙氧基基團(tuán)，即為（CH3)2N(CH 2)20_。
[0041] 本文所用的"膦酸基"指-PO (OH) 2基團(tuán)。
[0042] 本文所用的"氨磺?；?指-SO2NH2基團(tuán)。
[0043] 本文所用的"齒"或"齒素"包括氟、氯、溴和碘。
[0044] 本文所用的"磷酸鹽"和"膦酸鹽"和"膦酸基"（phosphonato)指具有以下結(jié)構(gòu)的 部分：
[0045] 本文所用的"芳基"、"芳香基團(tuán)"或"芳香環(huán)"包括取代的或未取代的單環(huán)芳香 基團(tuán)（例如，苯某、吡啶某、吡啤某等）,和多環(huán)的環(huán)體系(萘某、喹啉某等）。該多環(huán)的環(huán)可 有兩個(gè)或更多環(huán)，其中兩個(gè)鄰近的環(huán)(該環(huán)為"稠環(huán)"）共用兩個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán) 是芳香族的，例如，其他環(huán)可為環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)和/或雜芳基?？蛇x擇地，該 芳基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，該取代基團(tuán)選自鹵、烷基、CN、N0 2、C02R、C(O) R'-O-R'-NO^ R" )、-N(R) C(O) R、N(R) S02R、-SR、-C (O)N(Ri )(R" )、-OC(O) R、-OC(O) N(R' ) (R" )、S02、-S0R、-S03R、-S02N(R' ) (R")、磷酸鹽、膦酸鹽、取代的和未取代的烷 基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的環(huán)烷基、取代的和未取代的環(huán)烯基、取代的 和未取代的芳基和取代的和未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的環(huán)烷 基、取代的環(huán)烯基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)鹵、CN、CF 3、C02R、C(0)R、 C (0) NR2、NR2、NO2、和 OR 取代。
[0046] 關(guān)于上述定義，每個(gè)R獨(dú)立地選自Η、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的 環(huán)烷基、取代的和未取代的環(huán)烯基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的炔基、取代 的和未取代的芳烷基、取代的和未取代的芳基和取代的和未取代的雜環(huán)基團(tuán)。每個(gè)V和 R"獨(dú)立地選自Η、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的環(huán)烷基、取代的和未取代的 環(huán)烯基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的炔基、取代的餓和未取代的芳烷基、取 代的和未取代的芳基、和取代的和未取代的雜環(huán)基團(tuán)；或V和R"可以和氮原子連接在一 起，形成5元環(huán)至7元環(huán)，可選擇地，該環(huán)含有另外的雜原子。該取代烷基、取代環(huán)烷基、取 代環(huán)烯基、取代烯基、取代炔基、取代芳烷基、取代芳基和取代雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)鹵、 CN、CF3、OH、C02H、N02、CV6 烷基、-0- (Ch 烷基）、-NH2、-NH((V6 烷基）和-N(Ch 烷基）2 取 代。
[0047] 本文所用的"雜原子"，尤其是環(huán)雜原子，指的是Ν、0、和S。
[0048] 在本文中術(shù)語(yǔ)"創(chuàng)傷"指身體的傷害，該傷害為正常組織結(jié)構(gòu)的完整性的破壞。該 術(shù)語(yǔ)還包含術(shù)語(yǔ)"瘡"、"損害"、"壞死"和"潰瘍"。通常地，術(shù)語(yǔ)"瘡"為皮膚或粘膜的幾乎任 何損害的通用術(shù)語(yǔ)，且術(shù)語(yǔ)"潰瘍"為器官或組織的表面的局部缺陷，或凹陷，其由壞死組織 的脫落產(chǎn)生。損害通常指任何組織缺陷。壞死與死亡組織相關(guān)，該死亡組織由感染、傷害、 炎癥或梗塞造成。
[0049] 在術(shù)語(yǔ)"創(chuàng)傷"和"潰瘍"與"創(chuàng)傷"和"瘡"的使用之間，通常有一定的重疊，此外， 該術(shù)語(yǔ)通常任意使用。所以如上所述，在本文中術(shù)語(yǔ)"創(chuàng)傷"包含術(shù)語(yǔ)"潰瘍"、"損害"、"瘡" 和"梗塞"，除非另作說(shuō)明，這些術(shù)語(yǔ)可任意使用。
[0050] 在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"創(chuàng)傷"還指任意創(chuàng)傷(參見(jiàn)下列創(chuàng)傷的分類）和在治愈過(guò)程 的任意特定階段，該任意特定階段包括任意治愈開(kāi)始前的階段。
[0051] 本發(fā)明涉及創(chuàng)傷和與炎癥相關(guān)的組織損傷的預(yù)防和/或治療。特別地，本發(fā)明指 治療方法，該方法用于治療與創(chuàng)傷相關(guān)的局部的和全身的炎癥，以及治療與創(chuàng)傷相關(guān)和/ 或由創(chuàng)傷產(chǎn)生的各種疾病。
[0052] 在一般實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于促進(jìn)由創(chuàng)傷造成的損傷的組織的快速治 愈和/或再生的方法，該方法包括向病患施用其需要的治療上有效量的藥物組合物，該藥 物組合物包含α、β不飽和芐基苯乙烯基砜或其官能化衍生物；和藥學(xué)上可接受的賦形 劑。
[0053] 不束縛于任意特定的作用機(jī)理，本發(fā)明的組合物的一個(gè)可能機(jī)理為將干細(xì)胞和/ 或祖細(xì)胞調(diào)動(dòng)、增強(qiáng)其運(yùn)輸和/或補(bǔ)充至創(chuàng)傷或損傷部位。
[0054] 同樣，不束縛于任何具體的作用機(jī)理，本發(fā)明的組合物另一個(gè)可能的作用機(jī)理為 通過(guò)調(diào)節(jié)(抑制和/或刺激)炎癥分子的表達(dá)和合成，該炎癥分子包括細(xì)胞激素(例如IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNFa 或 TNFP )、一氧化氮、活性的氧中間體（R0I)、白三烯 (leukotrenes)、和/或前列腺素、或有關(guān)于炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的任意一種或多種已知生物 分子等。
[0055] 因?yàn)榭?細(xì)胞激素劑或消炎劑，例如a、β不飽和苯甲基苯乙烯基砜及其官能化 衍生物，能將干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞調(diào)動(dòng)、增強(qiáng)其運(yùn)輸和/或補(bǔ)充至損傷部位，這些化合物有 能力抑制水腫和發(fā)炎反應(yīng)，從而治療或預(yù)防疾病，其中疾病過(guò)程由炎癥促成。
[0056] 相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供了一種方法，該方法用于促進(jìn)由創(chuàng)傷造成的 損傷組織的快速治療和/或再生，該方法包括向病患施用其需要的治療上有效量的藥物組 合物，該藥物組合物包括α、β不飽和苯基苯乙烯基砜、或其官能化衍生物和藥學(xué)上可接 受的賦形劑；其中該藥物組合物抑制細(xì)胞激素、或任意一種或多種已知生物分子的合成，該 生物分子與炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化有關(guān)，引起了炎癥的阻滯或免疫反應(yīng)的減少、或者炎 癥的阻滯和免疫反應(yīng)的減少。
[0057] 使用本發(fā)明的方法和組合物治療的創(chuàng)傷可為急性的和/或慢性的創(chuàng)傷。急性的 創(chuàng)傷是那些在30天內(nèi)（或?qū)τ谔悄虿』颊邽?0天）迅速地治愈的創(chuàng)傷。慢性的創(chuàng)傷包括， 但不限于，壓瘡（pressure sores)、手術(shù)創(chuàng)傷、脊髓損傷創(chuàng)傷、灼傷、化學(xué)誘發(fā)的創(chuàng)傷和由于 血管病癥導(dǎo)致的創(chuàng)傷。依照本發(fā)明可預(yù)防和/或治療的創(chuàng)傷的實(shí)施例為，例如，無(wú)菌創(chuàng)傷、 撞傷、刀傷（incised wounds)、磨傷、撕脫傷、擠壓傷、切傷、拋擲的創(chuàng)傷、刺傷、撕裂傷、非穿 透?jìng)?例如沒(méi)有皮膚的破裂但有深層結(jié)構(gòu)損傷的創(chuàng)傷)、開(kāi)放性創(chuàng)傷、穿透?jìng)?、穿孔傷、化?性創(chuàng)傷（septic wounds)、皮下創(chuàng)傷等等。瘡的實(shí)施例為褥瘡（bed sores)、口瘡、糖尿病性 皮膚瘡、鉻毒性潰瘍（chrome sores)、唇皰疹、壓瘡等。潰瘍的實(shí)施例，例如，消化性潰瘍、 十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風(fēng)性潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血壓缺血性潰瘍、淤積性潰瘍、小腿 潰瘍(靜脈性潰瘍)、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、癥狀性潰瘍、營(yíng)養(yǎng)不良性潰瘍、熱帶潰瘍、軟下 推（veneral ulcer)等等，該軟下推例如，由淋病(包括尿道炎、子宮頸內(nèi)膜炎和直腸炎）引 起的軟下疳。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明治療的創(chuàng)傷類型包括，以此為例但不限于，i)普遍的創(chuàng)傷，例如，手術(shù) 傷、外傷、脊柱損傷創(chuàng)傷、和由于血管病癥造成創(chuàng)傷、傳染傷、缺血傷、燙傷、化學(xué)傷和大皰 創(chuàng)傷；ii)特別的口腔的創(chuàng)傷，例如，拔牙后創(chuàng)傷、牙髓創(chuàng)傷，尤其是與囊腫和膿瘡的治療有 關(guān)的外傷、細(xì)菌的潰瘍和損害、病毒的或自身免疫的病原、物理傷、化學(xué)傷、燙傷（thermal wound)、傳染性創(chuàng)傷和苔蘚樣的創(chuàng)傷；具體實(shí)施例為皰疹潰瘍、口瘡性口炎、急性壞死性潰 瘍性牙齦炎和灼口綜合征；iii)皮膚的創(chuàng)傷，例如，瘤、灼傷(例如化學(xué)傷、燙傷)、損害(細(xì)菌 的、毒菌的、自身免疫的)、咬傷和手術(shù)刀傷。另一種創(chuàng)傷的分類方式為i)由于手術(shù)刀傷、輕 微的擦傷和輕微的咬傷引起的少量組織缺失，或ii)重大組織缺失。重大組織缺失包括缺 血性的潰瘍、壓瘡、瘺管、撕裂傷、嚴(yán)重的咬傷、燙燒和供體部位創(chuàng)傷(軟組織和硬組織）和梗 塞。
[0059] 創(chuàng)傷治愈和疤痕形成
[0060] 如上述列舉的，很明顯，創(chuàng)傷的發(fā)生可由許多來(lái)源。例如，由手術(shù)造成的刀傷、鈍力 引起外傷、或各種疾病造成的組織壞死，但是，不管它們的性質(zhì)，所有的創(chuàng)傷都經(jīng)歷相似的 創(chuàng)傷治愈過(guò)程。創(chuàng)傷治愈有三個(gè)不同的階段。第一階段是炎癥期，其特征為外傷處的炎癥。 這個(gè)階段對(duì)于治愈是決定性的，且涉及大量的細(xì)胞遷移。創(chuàng)傷治愈第二階段為增殖期，其標(biāo) 志為上皮形成、血管新生、顆粒組織形成和膠原沉積。血管新生涉及新的毛細(xì)管形成，其用 于傳遞營(yíng)養(yǎng)物和供養(yǎng)肉芽。在創(chuàng)傷中沒(méi)有形成新的毛細(xì)管，所需的營(yíng)養(yǎng)物不能到達(dá)創(chuàng)傷，導(dǎo) 致創(chuàng)傷長(zhǎng)期不能治愈。創(chuàng)傷治愈的最后階段為成熟期，其中纖維母細(xì)胞分化為膠原蛋白。結(jié) 締組織基質(zhì)和膠原蛋白的分布發(fā)生緊縮、由此產(chǎn)生疤痕組織。雖然疤痕形成自身對(duì)于創(chuàng)傷 治愈至關(guān)重要的，但不幸的是，過(guò)多的疤痕形成會(huì)有附加的美容和/或病理的影響。本發(fā)明 的組合物在創(chuàng)傷的一個(gè)或多個(gè)不同階段是有效的。
[0061] 在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物和方法引發(fā)了適當(dāng)?shù)闹斡樞?，該治愈順序?所有形式的創(chuàng)傷都需要的，因此防止了通常由創(chuàng)傷引起的破壞性的生化反應(yīng)。
[0062] 疤痕形成發(fā)生在所有的組織，疤痕形成的副作用包括，例如，但不限于，皮膚的瘢 痕疙瘩、肥厚性疤痕、灼傷攣縮和硬皮?。晃改c道的狹窄、粘連和慢性胰腺炎；肝的硬化和 膽道閉鎖；肺的間質(zhì)性纖維化和支氣管肺發(fā)育不良；心臟的風(fēng)濕性疾病和心室動(dòng)脈瘤；眼 睛的晶狀體后纖維組織形成和糖尿病視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)的傳輸丟失；骨骼的關(guān)節(jié)僵硬和骨 關(guān)節(jié)炎以及腎的血管球性腎炎等。事實(shí)上，能夠治愈創(chuàng)傷且具有最小化的疤痕形成，對(duì)于病 患和內(nèi)科或外科實(shí)踐上具有深遠(yuǎn)的影響。
[0063] 在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物對(duì)抗灼傷是有效的。有各種類型的灼傷，例如熱 感灼傷、熱感控制灼傷、化學(xué)灼傷、福射灼傷、電灼傷、冰灼傷或由暴露于光（lightening)引 起的灼傷，該灼傷可用本發(fā)明的組合物和方法預(yù)防和/或治療。有各種等級(jí)的灼傷，包括那 些的為第一級(jí)、第二級(jí)、第三級(jí)或第四級(jí)灼傷或其任意組合。
[0064] 通過(guò)預(yù)防和/或治療和/或改善炎癥，可能抑制復(fù)雜的化學(xué)變化，該化學(xué)反應(yīng)對(duì)于 病患的結(jié)果通常為決定性因素。本發(fā)明的組合物減少了這些化學(xué)變化，使機(jī)體以較小的創(chuàng) 傷的方式反應(yīng)，例如輕微的創(chuàng)傷或切口，而不是更嚴(yán)重的創(chuàng)傷。在輕微的切口或創(chuàng)傷后，機(jī) 體開(kāi)始用血小板阻塞創(chuàng)傷，治愈階段就開(kāi)始了。這是促進(jìn)受傷部位的修復(fù)的正常反應(yīng)。
[0065] 在又一實(shí)施方式中，通過(guò)促進(jìn)創(chuàng)傷治愈，本發(fā)明的組合物和方法直接地或間接地 阻止微生物侵入創(chuàng)傷處。因此，病患也會(huì)承受的更少，因?yàn)樗麄儽３置庥诟鞣N感染，該感染 通常地與典型的創(chuàng)傷有關(guān)。所以，該組合物防止創(chuàng)傷傷害發(fā)展至更嚴(yán)重。使用本發(fā)明的組 合物和方法預(yù)防、治療和/或改善組織損傷，該組織損傷在多數(shù)創(chuàng)傷中為微生物的繁殖地。 干擾感染的周期的能力能夠中止疾病過(guò)程。減輕感染率轉(zhuǎn)變?yōu)闇p輕疾病、病癥和畸形的嚴(yán) 重度，該疾病、病癥和畸形為創(chuàng)傷的正常結(jié)果。革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染通常在創(chuàng) 傷后生長(zhǎng)。這些病理生理學(xué)階段的消極結(jié)果與早期的MOD有關(guān)(多重器官功能障礙)。如果 血漿泄露的區(qū)域能被阻塞，就能防止微生物的遷移。
[0066] 在一實(shí)施方式中，通過(guò)限制炎癥，本發(fā)明的組合物物阻止中性粒白細(xì)胞 (neutrophils)的聚集，和它們的氧自由基和各種蛋白酶的釋放，從而阻止了進(jìn)一步的組織 損傷。
[0067] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物用于直接或間接地預(yù)防和/或治療若干創(chuàng) 傷關(guān)聯(lián)疾病響應(yīng)（ADR' s)。一列典型的ADRs包括，但不限于，間室癥候群、酸毒癥、急性腎 功能衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩組織炎、繼發(fā)癲癇、攣縮、減少的末梢器官灌注（reduced end-organ perfusion)、內(nèi)毒素血癥、外毒素血癥（exotoxemia)、壞疽、醫(yī)院獲得性肺炎 (50%具有燃燒/煙霧吸入性損傷的病患產(chǎn)生此種類型)、ARDs (急性呼吸窘迫綜合征)、呼 吸機(jī)相關(guān)肺炎、敗血癥、感染性休克、血栓栓塞并發(fā)癥、和那些具有炎癥部分的與其他創(chuàng)傷 相關(guān)的疾病，例如但不限于，貧血、癌癥、充血性心力衰竭、減少的末梢器官灌注（reduced end-organ perfusion)、皮肌炎（DM)、皮炎、肺泡蛋白質(zhì)沉積肺炎（alveolar proteinosis pneumonia)、閉塞性細(xì)支氣管機(jī)化性肺炎（Β00Ρ)、慢性吸入性類酯性肺炎、社區(qū)獲得性肺 炎（CAP)、冠狀毒肺炎、隱球菌肺炎、衣原體肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、 流感嗜血桿菌性肺炎、流感嗜血桿菌性肺炎、副流感嗜血桿菌性肺炎、特發(fā)性肺炎、流感相 關(guān)性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、克雷白桿菌肺炎、支原體肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎(與皮肌 炎-DM相關(guān))、多殺巴斯德菌肺炎、卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎（PCP)、綠膿桿菌感染肺炎、呼吸道合胞 病毒感染、葡萄球菌性壞死性肺炎、肺結(jié)核性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎（UIP)、水痘帶狀皰疹 病毒性肺炎、中毒性休克綜合征、和中毒性表皮壞死松解癥（TEN)。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明可成功治療或預(yù)防的創(chuàng)傷或瘡的其他狀況為，以此為例但不限于，炭 疽創(chuàng)傷、破傷風(fēng)、氣性壞疽、猩紅熱、丹毒、須瘡、毛囊炎、接觸傳染性膿皰瘡、或大皰性膿皰 病等。
[0069] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物和方法包括α，β不飽和苯甲基苯乙烯基 砜及它們的官能化衍生物，該組合物和方法對(duì)于治療相關(guān)的疼痛是有用的，和/或預(yù)防通 常伴隨有創(chuàng)傷或損傷組織的疾病或病癥，其中該疾病或病癥選自由下列組成的組：心肌缺 血、組織和肌肉相關(guān)的缺血、四肢相關(guān)的缺血（extremity-associated ischemia)、中風(fēng)、敗 血癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、癲癇、最初組織損傷后中風(fēng)的蔓延（extension of strokes after initial tissue damage)、原發(fā)性和繼發(fā)性腦瘤致功能化腦損傷、腦膜炎 或腦膿腫致局部腦損傷、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎、和/或外傷致局部腦損傷、器官或組 織的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身免疫性綜合征、全身性 紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、小兒糖尿病或新發(fā)型糖 尿病、后葡萄膜炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、腎小球腎炎、包括風(fēng)濕熱和感染后腎小球腎炎的感染 后自身免疫性疾病、炎癥性皮膚病和過(guò)度增生性皮膚病疾病、牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、接觸性 皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻 疹、血管性水腫、血管炎、紅疹、皮膚性嗜伊紅血球過(guò)多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、 春季結(jié)膜炎、與白塞病有關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良、眼天胞 瘡、蠶蝕性角膜潰瘍、鞏膜炎、葛列夫氏（Graves'）眼病變、Vogt-小柳-原田綜合征、類肉 狀瘤病、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓癥引起的血管損傷、缺血性腸道疾病、炎性腸疾病、壞 死性小腸結(jié)腸炎、與熱燒傷有關(guān)的腸損傷、乳糜病、直腸炎、嗜伊紅性腸胃炎、肥大細(xì)胞增多 癥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、肺出血腎炎綜合征、溶血性尿毒綜合 征、糖尿病性腎病、肌炎、格林-巴利綜合征、多神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、骨質(zhì)疏松癥、 類肉狀瘤病、纖維化肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、光過(guò)敏、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、動(dòng)脈粥樣 硬化、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、心肌病、硬皮病、韋格內(nèi)氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis)、干燥綜合征（斯耶格倫氏綜合征，Sjogren's syndrome)、嗜伊紅性筋 膜炎、齒齦損傷、器官的局部缺血再灌注損傷、內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎、由藥物或輻射 引起的結(jié)腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、肺癌、肺氣腫、皮炎多形性紅斑、 線狀I(lǐng)GA大皰皮病、致癌作用、癌轉(zhuǎn)移、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎（sclerosing cholangitis)、局部肝切除、急性肝壞死、由毒素引起的壞死、病毒性肝炎、肝硬化、酒精性 肝硬化、化學(xué)療法效果的增大、巨細(xì)胞病毒感染、癌癥、外傷、和慢性細(xì)菌感染。
[0070] α，β不飽和苯甲基苯乙烯基砜或其官能化衍生物可以用于預(yù)防和治療方法中， 以治療與創(chuàng)傷相關(guān)的局部和全身炎癥，其典型的實(shí)施例包括，例如但不限于，包括一種或多 種下列化合物的藥物組合物，該化合物可單獨(dú)使用或與輔助活性藥物或輔助非活性藥物 (例如，抗菌藥、止痛片、抗病毒物質(zhì)、及上述的任意組合等）組合使用。
[0071] 因此，本發(fā)明的一方面提供了用于治療創(chuàng)傷或損傷組織的方法，該方法包括向病 患施用其所需要的治療上有效量的藥物組合物，該組合物包括α，β不飽和芳基砜化合物 或其官能化衍生物，和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
[0072] 根據(jù)一實(shí)施方式，α，β不飽和芳基砜基團(tuán)為苯乙烯基砜基團(tuán)，其中，連接至α碳 和β碳的氫原子可選擇地被其他化學(xué)基團(tuán)取代，且苯環(huán)可選擇地被取代。該α，β不飽和 芳基砜創(chuàng)傷治愈化合物的特征為由雙鍵的存在引起的順式反式異構(gòu)現(xiàn)象。在雙鍵周圍的空 間關(guān)系稱為"Ζ型"或"Ε型"。兩種構(gòu)型都包含在"α，β不飽和芳基砜"的范圍內(nèi)。
[0073] 根據(jù)一實(shí)施方式，α，β不飽和芳基砜化合物為化學(xué)式I的化合物：
[0074]
[0075] 其中：η為1或0;

【權(quán)利要求】
1. 一種促進(jìn)創(chuàng)傷造成的損傷組織的快速治愈和/或再生方法，所述方法包括向病患施 用其所需的治療有效量的藥物組合物，該組合物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的化 合物，或其官能化衍生物；和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述的藥物組合物促進(jìn)損傷組織 的快速治愈和/或再生，同時(shí)保留組織的原組成，且最大限度的減少并發(fā)癥和疤痕。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，創(chuàng)傷產(chǎn)生之前，向病患用藥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，創(chuàng)傷產(chǎn)生之前4小時(shí)，向病患用藥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，創(chuàng)傷產(chǎn)生之前24小時(shí)，向病患用藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述（E)-羧酸苯乙烯基-4-氯芐基砜化 合物為 ON 01210. Na。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將ON 01210. Na制成水溶液組合物，所述 水溶液組合物包括在約20mg/ml至約100mg/ml之間的0N01210. Na ;至少一種助溶劑，所 述助溶劑包括聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚甘油、二甲基乙酰胺（DMA)、丙二醇、丙三醇、乙 醇、山梨醇、和異丙醇、或他們的結(jié)合，所述助溶劑的量在約25%和約90%w/v之間，其中，所 述組合物的pH在約7. 0至約9. 5的范圍內(nèi)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物由非口服途徑施用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物由局部途徑施用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物由口服途徑施用。
10. -種控制或減輕與創(chuàng)傷或損傷的組織相關(guān)的疼痛的方法，該方法包括向病患施用 其所需的治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基 砜、或其官能化衍生物；其中與對(duì)照組未治療過(guò)的病患相比，用所述組合物治療的病患證實(shí) 了，加速的治愈過(guò)程，并且減輕了與創(chuàng)傷或損傷的組織相關(guān)的炎癥的嚴(yán)重度。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，當(dāng)創(chuàng)傷發(fā)生三天后測(cè)量時(shí)，與對(duì)照組未 治療過(guò)的病患相比，用所述組合物治療的病患的所述治愈過(guò)程至少快4倍。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，創(chuàng)傷產(chǎn)生之前，向病患用藥。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，創(chuàng)傷產(chǎn)生之前4小時(shí)，向病患用藥。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，創(chuàng)傷產(chǎn)生之前24小時(shí)，向病患用藥。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基 砜化合物為0N01210. Na。
16. -種減輕或改善與哺乳動(dòng)物的組織破壞或功能紊亂相關(guān)的病癥的癥狀方法，所述 方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括與一種或多種 抗炎癥化合物結(jié)合的（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜、或其官能化衍生物；藥學(xué)上可接 受的載體或稀釋劑，其中所述藥物組合物抑制炎癥路徑的一種或多種組分，并且減輕了哺 乳動(dòng)物中所述癥狀的嚴(yán)重程度。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述組織破壞或功能紊亂包括熱致皮 膚損傷、癌癥切除、息肉、潰瘍、褥瘡、痤瘡、皮膚真菌感染、或他們的組合。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述創(chuàng)傷為刀傷、撕裂傷、穿透?jìng)?、穿?傷、刺穿傷、開(kāi)放傷、或皮下傷、或他們的結(jié)合。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述創(chuàng)傷為疾病或病癥、手術(shù)、意外、或 他們的結(jié)合的結(jié)果。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述創(chuàng)傷為外傷、內(nèi)傷、或他們的結(jié)合。
【文檔編號(hào)】A01N41/10GK104320971SQ201180015602
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2010年3月24日
【發(fā)明者】拉梅什·庫(kù)馬爾, 馬努基·馬尼爾 申請(qǐng)人:安哥洛華治療公司