專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療和預(yù)防代謝性疾病，包括糖尿病(I型和II型)，肥胖和相關(guān)疾病的化合物，而且還包括制備化合物，含有所述化合物的藥物組合物的方法，以及這類化合物的治療用途。
背景技術(shù)：
全世界超過二億人患有糖尿病。世界衛(wèi)生組織估計，2005年有110萬人死于糖尿病，預(yù)計在2005年到2030年之間全世界由于糖尿病的死亡將增加一倍。能有效治療糖尿病的新化合物可以挽救數(shù)以百萬計的人的生命。糖尿病是指導(dǎo)致機(jī)體無法有效地調(diào)節(jié)血糖水平的代謝疾病。所有糖尿病病例中約 90%是2型糖尿病的結(jié)果，而剩下的10%是I型糖尿病，妊娠糖尿病和成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的結(jié)果。所有形式的糖尿病都導(dǎo)致血糖水平升高，如果長期不治療，可以增加大血管(心臟疾病，中風(fēng)，其它形式的心血管疾病)和微血管[腎功能衰竭(腎病)，糖尿病性視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的失明，神經(jīng)損害(糖尿病神經(jīng)病變)]并發(fā)癥的風(fēng)險。I型糖尿病，也稱為少年或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，可發(fā)生于任何年齡，但最常見的診斷是在兒童，青少年或年輕成年人。I型糖尿病由產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的自身免疫性破壞引起，導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠的胰島素。胰島素通過促進(jìn)血糖運輸?shù)郊?xì)胞用于提供能量來控制血糖水平。胰島素產(chǎn)生不足將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取的降低，并導(dǎo)致血流中葡萄糖的蓄積。細(xì)胞內(nèi)可用葡萄糖的缺乏最終將導(dǎo)致I型糖尿病癥狀的發(fā)作多尿(尿頻)，煩渴(口渴)，常有饑餓感，體重減輕，視力變化，和疲勞。在診斷出患有I型糖尿病的5-10年內(nèi)，患者產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞被完全破壞，身體不能再產(chǎn)生胰島素。因此，I型糖尿病患者需要每天給予胰島素來度過余生。2型糖尿病，也稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或成人發(fā)作型糖尿病，發(fā)生于胰腺產(chǎn)生胰島素不足和/或組織變得對正?；蚋咚降囊葝u素抵抗(胰島素抵抗)，導(dǎo)致過高的血糖水平。多種因素可導(dǎo)致胰島素抵抗，包括長期升高的血糖水平，遺傳，肥胖，缺乏體力活動，和年齡的增長。與I型糖尿病不同，2型糖尿病的癥狀更加突出，并且因此，疾病可能未被診斷，直到數(shù)年后在45歲左右的成年人中的峰值發(fā)病。不幸的是，兒童2型糖尿病的發(fā)病率在增加。2型糖尿病治療的主要目標(biāo)是實現(xiàn)和維持血糖的控制，以降低微血管(糖尿病性神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變或腎病)和大血管并發(fā)癥(心臟疾病，中風(fēng)，其它形式的心血管疾病)的風(fēng)險。美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)目前治療2型糖尿病的指導(dǎo)方針Care, 2008, 31 (12), I]概述了生活方式的調(diào)整，包括減輕體重和增加身體活動作為2型糖尿病管理的一個主要治療方法。然而，這種方法的單獨使用在大多數(shù)患者的第一年中失敗，導(dǎo)致醫(yī)生隨著時間的推移開出處方藥物。ADA和EASD推薦可降低肝葡萄糖產(chǎn)生的二甲雙胍作為Ia級藥物；然而，顯著數(shù)量的服用二甲雙胍的患者可出現(xiàn)胃腸道副作用，在罕見的情況下，可能出現(xiàn)致命性乳酸中毒。推薦的Ib級藥物種類包括磺脲類(其通過調(diào)節(jié)鉀通道的活性刺激胰腺胰島素的分泌)，和外源性胰島素。雖然這兩種藥物迅速而有效地降低血糖水平，胰島素需要每天注射1-4次，這兩種藥劑可能會導(dǎo)致不想要的體重增加和可能的致命性低血糖。2a級的推薦包括較新的藥劑如噻唑烷二酮類藥物(TZDs吡格列酮和羅格列酮)，其提高肌肉，肝臟和脂肪對胰島素的敏感性，以及GLP-I類似物，其加強餐后血糖介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞的胰島素分泌。盡管TZDs表現(xiàn)出強勁，持久的血糖水平控制，副作用包括體重增加，水腫，婦女的骨折，加重充血性心力衰竭，以及缺血性心血管事件風(fēng)險的潛在增加。GLP-I類似物也有效地控制血糖水平，但是，此類藥物需要注射并且許多患者抱怨惡心。最近增加到2級藥物清單的是DPP-4抑制劑，其像GLP-I類似物一樣，提高血糖介導(dǎo)的β細(xì)胞的胰島素分泌。不幸的是，DPP-4抑制劑只能中等程度地控制血糖水平，并且DPP-4抑制劑的長期安全性仍然需要可靠的確認(rèn)。其它較少開方的治療2型糖尿病的藥物包括ct -葡萄糖苷酶抑制劑,格列奈類(glinides)和支鏈淀粉(amylin)類似物。顯然，2型糖尿病患者需要具有改善的療效、耐用性和副作用的新的藥物。GLP-I和GIP是肽，稱為腸降血糖素，分別由L和K細(xì)胞分泌，在攝入營養(yǎng)物質(zhì)后從胃腸道進(jìn)入血流。這一重要的生理反應(yīng)充當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)(葡萄糖/脂肪)的濃度在胃腸道 與其它外周器官之間的主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。分泌以后，兩種循環(huán)肽在胰腺β細(xì)胞都發(fā)出信號以增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，其反過來控制血流中的葡萄糖濃度(見'DiabeticMedicine 2007, 24(3)，223; Molecular and Cellular Endocrinology 2009,297(1~2), 127; Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2001,109(Suppl. 2)，S288)。腸降血糖素激素GLP-I和GIP與2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被廣泛的探索。大多數(shù)研究表明，2型糖尿病與GLP-I分泌的后天缺陷以及GIP功能有關(guān)(見Diabetes2007,56(SJ, 1951 和 Current Diabetes Reports 2006，6(3), 194)。由于其被蛋白酶DPP-4快速降解，外源性GLP-I用于治療2型糖尿病患者受到嚴(yán)重限制。多修飾肽已經(jīng)被設(shè)計為DPP-4抵抗的GLP-I模擬物并顯示比內(nèi)源性GLP-I更長的半衰期。具有該性質(zhì)，已被證明對治療2型糖尿病高度有效的藥劑包括艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(Iiraglutide),然而，這些藥劑需要注射。抑制DPP-4的口服藥劑，如西他列汀(sitagliptin),維達(dá)列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin),提高完整的GLP-I并中等程度地控制循環(huán)的葡萄糖水平(見& Therapeutics 2010,125(2), 328; Diabetes Care 2007, 30(6), 1335; Expert Opinion on EmergingDrugs 2008，13(4)，593)。增加GLP-I分泌的新的口服藥物對于2型糖尿病的治療是理相的
心、U J ο已經(jīng)表明膽汁酸可以提高胃腸道的肽分泌。膽汁酸在每餐后從膽囊釋放進(jìn)入小腸以促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)，特別是脂肪，脂質(zhì)，和脂溶性維生素的消化。膽汁酸也可通過核受體(FXR，PXR, CAR, VDR)和G-蛋白偶聯(lián)受體TGR5充當(dāng)調(diào)節(jié)膽固醇體內(nèi)平衡，能量和葡萄糖體內(nèi)平衡的激素(見艙 "作 Drug Discovery 2008, 7, 672; Diabetes, Obesity andMetabolism 2008, 10, 1004)。TGR5是GPCRs視紫紅質(zhì)樣亞家族(A類)的成員之一，在腸道，膽囊，脂肪組織，肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的選擇區(qū)域表達(dá)。TGR5被多種膽汁酸激活，石膽酸和脫氧膽酸是最有效的激活劑of Medicinal Chemistry 2008, 51 (6),1831)。脫氧膽酸和石膽酸均增加腸內(nèi)分泌STC-I細(xì)胞系的GLP-I分泌，部分通過TGR5{Biochemical and Biophysical Research Communications 2005, 329, 386)。合成的TGR5激動劑INT-777已被證明在小鼠體內(nèi)增加腸道GLP-I的分泌{Cell Metabolism2009，10, 167)。已經(jīng)顯示膽汁鹽促進(jìn)血管灌注大鼠結(jié)腸模型中結(jié)腸L細(xì)胞的GLP-I分Hjourrml of Endocrinology 1995, 145(3), 521),以及血管灌注大鼠回腸模型中GLP-1，肽 YY (PYY)和神經(jīng)降壓素的分泌(如1998, 139(9)，3780)。在人類中，向乙狀結(jié)腸輸注脫氧膽酸鹽產(chǎn)生血漿PYY和腸高血糖素濃度的迅速和顯著的劑量反應(yīng)性增加(命 1993，34(9)，1219)。增加回腸和結(jié)腸的膽汁酸或膽汁鹽濃度的藥劑將增加腸肽的分泌，包括，但不限于，GLP-I和ΡΥΥ。膽汁酸從肝臟中的膽固醇合成，然后進(jìn)行羧酸與牛磺酸和甘氨酸的胺官能團(tuán)的結(jié)合。結(jié)合膽汁酸被分泌到膽囊并在此積累，直到進(jìn)餐被消耗。進(jìn)食后，膽囊收縮并將其內(nèi)容物清空進(jìn)入十二指腸，在那里結(jié)合膽汁酸促進(jìn)膽固醇，脂肪和脂溶性維生素在近端小腸的吸收(見.,Frontiers in Bioscience 2009, 1 4，2584; Clinical Pharmacokinetics2002, 41 (10), 751; Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition2001, 32，407)。結(jié)合膽汁酸繼續(xù)流經(jīng)小腸直到回腸末端，在那里90%通過頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT，也被稱為iBAT)被重吸收到腸細(xì)胞。剩下的10%在末端回腸和結(jié)腸被腸內(nèi)細(xì)菌去結(jié)合為膽汁酸，其中5%接著在結(jié)腸被動地重吸收，剩下的5%在糞便中排出體外。在回腸被ASBT重吸收的膽汁酸然后運送到門靜脈用于再循環(huán)至肝臟。這一高度調(diào)節(jié)的過程，稱為肝腸循環(huán)，對身體總膽汁酸池的整體維持是重要的，因為肝臟中合成的膽汁酸的量相當(dāng)于在糞便中被排泄的膽汁酸的量。ASBT抑制劑對膽汁酸重吸收的藥理學(xué)破壞導(dǎo)致結(jié)腸和糞便中的膽汁酸濃度的增加，生理后果是增加肝膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸，以補償糞便膽汁酸的損失。許多制藥公司已經(jīng)將這種機(jī)制作為降低血脂異常/高膽固醇血癥患者血清膽固醇的一項策略(見(arrefli Medicinal Chemistry 2006, 13, 997)。重要的是，ASBT抑制劑介導(dǎo)的結(jié)腸膽汁酸/鹽濃度的增加也會增加腸道的GLP-1，PYY, GLP-2，和其它腸肽激素的分泌。因此，ASBT抑制劑可用于治療2型糖尿病，I型糖尿病，血脂異常，月巴胖，短腸綜合征，慢性特發(fā)性便秘，腸易激綜合征(IBS)，克羅恩病和關(guān)節(jié)炎。某些1，4-硫氮雜$類已被公開，例如，在WO 94/18183和WO 96/05188中。據(jù)說
這些化合物可用作回腸膽汁酸再攝取抑制劑(ASBT )。發(fā)明概述
簡單地說，在一個方面，本發(fā)明公開了式I化合物
rVxWsW
O
I
其中R1是H，Cl，Br, N(CH3)2，或甲氧基；R2是H或OH;
每個R3獨立地是Cu烷基；
X 是 CH2, C(O),或 CH=CH;
Q是Cch6燒基；
R4 是 OH, SO3H, CO2H, PO3H2, CONR5R5, NR5R5;或 NHC (O) CH2NR5R5;
每個R5獨立地是H，OH, C^6烷基，Cch6烷基CO2H, Cch6烷基SO3H, Cch6烷基PO3H2,C (O) CQ_6 烷基 CO2H, C (O) CQ_6 烷基 SO3H, C (O) CQ_6 烷基 PO3H2,或 CH (R7) CQ_6 烷基 CO2H;和R7 是 Cch6 烷基 CO2H, CQ_6 烷基 0H，CQ_6 烷基 SO3H,或 C0_6 烷基 PO3H2。 在另一個方面，本發(fā)明公開了式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個方面，本發(fā)明公開了包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在另一個方面，本發(fā)明公開了一種用于治療或預(yù)防人類代謝性疾病，包括糖尿病(I型和II型)，肥胖及相關(guān)病癥的方法，其包括給予式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明詳述
優(yōu)選地，R1是甲氧基。優(yōu)選地，R2是H。優(yōu)選地，每個R3獨立地是C2_4燒基。最優(yōu)選地，每個R3獨立地是乙基或正丁基。當(dāng)R3基團(tuán)不同時，它們所鍵合的碳原子是手性的。在那些手性化合物中，在該碳原子上的優(yōu)選的立體化學(xué)為R構(gòu)型。未取代的苯環(huán)所鍵合的碳原子是手性的。在該碳原子上的優(yōu)選的立體化學(xué)為R構(gòu)型。優(yōu)選地，X是CH2或C (O)。最優(yōu)選地，X是CH2。優(yōu)選地，Q是Cch2烷基。最優(yōu)選地，Q是Ctl烷基(即不存在)。優(yōu)選地，R4是PO3H2或NR5R5。最優(yōu)選地，R4是NR5R5。優(yōu)選地，一個R5是H和另一個是0H，甲基，CV4烷基CO2H, CQ_2烷基SO3H, C1^烷基PO3H2, C(O) CO2H, C (O) C1^ 烷基 SO3H, C (O) C^2 烷基 PO3H2,或 CH (R7) Cch1 烷基 CO2H。最優(yōu)選地,一個 R5 是 H 和另一個是 CH2CO2H, CH2SO3H, CH2CH2SO3H,或 CH(R7) Cch1 烷基 C02H。優(yōu)選地，R7是Cch1烷基CO2H或Cch2烷基SO3H。最優(yōu)選地，R7是Cch1烷基CO2H。如本文所用，“烷基”可以是直鏈或支鏈烷基，除非另有明確表示。對合適的藥學(xué)上可接受的鹽的綜述，參見，例如，Berge et al, J. Pharm,Sci. , 66, 1-19, 1977。在一個實施方案中，酸加成鹽選自鹽酸鹽,氫溴酸鹽,氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，糖酸鹽(saccharate)，富馬酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，葡糖酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。在一個實施方案中，堿加成鹽包括金屬鹽(如鈉，鉀，鋁，鈣，鎂和鋅鹽)和銨鹽(如異丙胺，二乙胺，二乙醇胺鹽)。其它的鹽(如三氟乙酸鹽和草酸鹽)可以用于制備式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。酸和堿加成鹽可以由熟練的化學(xué)家通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸赃m當(dāng)?shù)乃峄驂A處理式(I)化合物，然后結(jié)晶和過濾來制備。治療或預(yù)防代謝性疾病的方法，可以包括單獨給予本發(fā)明的化合物或鹽作為單一療法。本發(fā)明的化合物和鹽也可以與其它治療劑組合使用。用于與本發(fā)明的化合物和鹽組合使用的合適藥劑包括，例如，胰島素敏感性增強劑，葡萄糖吸收抑制劑，雙胍類，胰島素分泌促進(jìn)劑，或二甲雙胍。
實施例本發(fā)明化合物可通過各種方法，包括公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備。說明性的一般合成方法如下所述，然后在工作實施例中制備本發(fā)明的具體化合物。在下面描述的所有流程中，在必要時按照合成化學(xué)的一般原則在敏感或反應(yīng)性基團(tuán)使用保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)根據(jù)有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)方法操作(T.w. Green和P.G.M. Wuts,(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
基團(tuán)通過引用結(jié)合到本文中)。在化合物合成的方便階段使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法除去這些基團(tuán)。過程，以及反應(yīng)條件和它們的執(zhí)行順序的選擇應(yīng)與本發(fā)明的化合物的制備一致。本發(fā)明的化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)流程I到9容易地制備。 如流程I中所示，幾個關(guān)鍵中間體可以從(37 ，57 )-3- 丁基_3_乙基_7，8_ 二(甲
氧基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜慕I, 1_ 二氧化物制備(Brieaddy, L. E.
W09605188, 1996)。路易斯酸介導(dǎo)的去甲基化反應(yīng)后通過與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到中間體三氟甲磺酸酯(A)。A與一氧化碳和鈀催化劑在MeOH中反應(yīng)得到酯中間體(B)。A在氰化物和鈀催化劑的存在下反應(yīng)得到中間體腈(C)，其被二異丁基氫化鋁(DiBAL-H)還原得到中間體醛(D )，或在鈀和酸的存在下進(jìn)行氫化得到氨甲基中間體(E )。
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% #IwrIbk本發(fā)明的化合物可以如流程2制備。中間體醛(D)與取代胺置于還原胺化條件下，然后如有必要，通過酸，堿或官能化(氧化)脫保護(hù)，得到8-氨甲基實施例(F)。或者，將中間體(E)用氯燒基酰氯(chloroalkyl acid chloride)?；?然后與各種親核試劑包括亞硫酸鹽，亞磷酸鹽，氫氧化物，和取代胺進(jìn)行反應(yīng)，然后如果需要的話，保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，得到?；?-氨甲基實施例(F)。制備本發(fā)明8-氨甲基化合物的第三種和第四種方法涉及中間體(E)在堿或多聚甲醒存在下與官能化溴化物和亞磷酸三乙酯(triethylphospite)反應(yīng)得到其它取代的8-氨甲基化合物(F)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是甲氧基。
3.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R2是H。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中X是CH2。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中X是C(O)。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中Q是Cch2烷基。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中Q不存在。
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中每個R3獨立地是C2_4烷基。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中每個R3獨立地是乙基或正丁基。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R4是Ρ03Η2。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R4是NR5R5。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中一個R5是H且另一個是0H，甲基，Cy烷基 CO2H, CQ_2 烷基 SO3H, C1^2 烷基 PO3H2, C (O) CO2H, C (O) C1^2 烷基 SO3H, C (O) C1^2 烷基 PO3H2,或CH(R7) Cch1 烷基 CO2H。
13.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中一個R5是H且另一個是CH2CO2H,CH2SO3H,CH2CH2SO3H,或 CH (R7) Cch1 烷基 CO2H0
14.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物，其中R7是Cch1烷基CO2H或Cch2烷基S03H。
15.化合物
16.化合物
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物是晶體。
18.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
19.包含根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物或鹽的藥物組合物。
20.用于治療或預(yù)防代謝性疾病的方法，其包括給予根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物或鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述代謝性疾病是糖尿病(I型和II型)或肥胖癥。
22.用于治療人的代謝性疾病的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-18中任一項所定義的化合物或鹽。
23.如權(quán)利要求1-18中任一項所定義的化合物或鹽，用于治療人的代謝性疾病。
24.如權(quán)利要求1-18中任一項所定義的化合物或鹽在制備用于治療人的代謝性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
公開了式(I)的化合物和治療代謝性疾病的方法。
文檔編號A01N43/22GK102858159SQ201180021342
公開日2013年1月2日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者C.J.阿奎諾, J.L.科林斯, D.J.科萬, Y.吳 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責(zé)任公司