專利名稱：超硫酸化吡喃葡萄糖苷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請要求2010年3月31日提交的標(biāo)題為“超硫酸化吡喃葡萄糖苷(Hypersulfated Glucopyranosides) ”的美國申請?zhí)?1/319，687的優(yōu)先權(quán),該申請以全文引用的方式并入本文。本發(fā)明涉及包含以下的藥物制劑選自例如經(jīng)八硫酸化的i3_(2S，3S，4S，5R)_呋喃果糖基-a -(IR, 2R, 3S，4S，5R)-吡喃葡萄糖苷(蔗糖)的超硫酸化吡喃葡萄糖苷，和取決于遞送途徑的任選添加劑，該添加劑選自藥學(xué)上可接受的賦形劑或聚合物或其它媒介物。所述制劑適用于治療動(dòng)物和人的多種發(fā)炎病癥和疾病，以及尤其選自哮喘和與肺部和氣道發(fā)炎相關(guān)的其它病狀或疾病的肺部病癥。
背景技術(shù)：
美國專利號7，056，898 (’ 898專利)公開且要求保護(hù)某些超硫酸化雙糖和使用其治療某些發(fā)炎病癥的方法。此專利具體描述所要求保護(hù)的化合物用以治療肺部發(fā)炎，包括哮喘和哮喘相關(guān)病變，諸如過敏性反應(yīng)或發(fā)炎疾病或病狀的用途。專利中公開的化合物描述為能夠預(yù)防、逆轉(zhuǎn)和/或減輕哮喘和哮喘相關(guān)病變的癥狀，尤其哮喘患者于抗原刺激后的晚期反應(yīng)。美國專利號5，447，919公開某些超硫酸化寡糖治療動(dòng)脈硬化病癥的用途。需要可便利地以小劑量向需要治療的患者遞送且不具有與例如長期施用類固醇或白三烯受體拮抗劑(諸如孟魯司特鈉(montelukast sodium))相關(guān)的副作用的改良肺部藥物或抗發(fā)炎藥物。本發(fā)明者已滿足此未滿足的需要且已驚人地發(fā)現(xiàn)某些八硫酸化蔗糖鹽以及包含此類鹽和任選試劑的制劑具有適合吸收/生物可用性/功效且有效作為治療患有如本文進(jìn)一步敘述的哮喘相關(guān)病癥的患者的藥物制劑，該任選試劑選自由以下組成的組迄今已用于改良大化合物(例如以平均分子量計(jì)，分子量大于4，500道爾頓(dalton)的那些化合物)遞送的藥學(xué)上可接受的天然或合成聚合物以及其它媒介物。八硫酸化蔗糖鹽也有效作為吸入劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和任選試劑的藥物制劑，該任選試劑選自由以下組成的組藥學(xué)上可接受的賦形劑或合成聚合物或天然聚合物、或寡聚物或其它試劑。制劑中的化合物為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.一種適于治療肺部疾病或病狀的藥物制劑，其包含式I化物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制劑，其中R1-R8的至少三者選自S03H*P03H。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制劑，其中R1-R8的至少四者選自S03H*P03H。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制劑，其中R1-R8的至少五者選自S03H*P03H。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制劑，其中R1-R8選自S03H。
6.一種藥物制劑，其包含式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其包含式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的聚合物為親水性聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述親水性聚合物選自丙烯酸的交聯(lián)聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述丙烯酸的交聯(lián)聚合物選自卡波普934P (Carbopol 934P)。
11.一種治療或減輕需要治療的哺乳動(dòng)物的發(fā)炎病狀的方法，其包含施用 (i)藥學(xué)上有效量的包含式I或式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述化合物選自式II化合物且所述藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1-R8選自S03H。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述任選聚合物選自水不溶性親水性可膨脹聚合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述水不溶性親水性可膨脹聚合物選自丙烯酸聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述發(fā)炎病狀選自肺部發(fā)炎，諸如哮喘和/或哮喘相關(guān)的病變；肺炎、結(jié)核病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、影響肺部系統(tǒng)的過敏性反應(yīng)、哮喘和哮喘相關(guān)的病變中的早期和晚期反應(yīng)、肺的小和大氣道的疾病、支氣管痙攣、發(fā)炎、粘液產(chǎn)生增力口、涉及血管擴(kuò)張、血漿滲出、發(fā)炎性細(xì)胞(諸如嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞)的募集和/或通過駐留組織細(xì)胞(肥大細(xì)胞)釋放發(fā)炎性媒介物的病狀；由過敏原、對感染的繼發(fā)性反應(yīng)、工業(yè)或職業(yè)性暴露、攝取某些化學(xué)品或食物、藥物、運(yùn)動(dòng)或血管炎引起的病狀或癥狀；涉及急性氣道發(fā)炎、氣道過度反應(yīng)性延長、支氣管過度反應(yīng)性增加、哮喘惡化、過度反應(yīng)的病狀或癥狀；涉及發(fā)炎性媒介物(諸如15-HETE、白三烯C4、PAF、陽離子蛋白或嗜酸性細(xì)胞過氧化酶)釋放的病狀或癥狀；與晚期過敏性反應(yīng)的皮膚、鼻、眼或全身性表現(xiàn)相關(guān)的病狀或癥狀；皮膚、肺、鼻、眼或喉或其它器官的臨床疾病和涉及在抗原激發(fā)之后具有組織發(fā)炎性組分的過敏性機(jī)制的臨床疾??；過敏性鼻炎、特征在于季節(jié)性或長年打噴嚏的呼吸疾??；流鼻涕、結(jié)膜炎、咽炎、內(nèi)因性或外因性支氣管哮喘、任何發(fā)炎性肺病、急性或慢性支氣管炎、急性慢性支氣管炎繼發(fā)性肺部發(fā)炎性反應(yīng)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺部纖維化、古巴士德氏綜合癥(Goodpasture’s syndrome)、白細(xì)胞起作用的任何肺病狀，包括(但不限于)特發(fā)性肺部纖維化和任何其它自體免疫肺?。欢?、鼻和喉病癥，諸如急性外耳炎、外耳的癤瘡病和耳霉菌病；呼吸疾病，諸如創(chuàng)傷性和感染性鼓膜炎、急性耳咽管炎、急性漿液性中耳炎、急性和慢性竇炎；選自任何晚期反應(yīng)和發(fā)炎反應(yīng)的肺部外病狀，諸如過敏性鼻炎；過敏性皮炎；過敏性結(jié)膜炎；存在發(fā)炎和/或發(fā)炎反應(yīng)起主要作用的肺部外疾病，包括發(fā)炎性腸??；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它膠原蛋白血管疾??；腎小球性腎炎和發(fā)炎性皮膚疾病和類肉瘤病(sarcoidosis)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述發(fā)炎病狀選自肺部發(fā)炎。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述需要治療的哺乳動(dòng)物為人。
19.一種口服劑型，其包含 (i)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
20.一種吸入劑型，其包含 (i)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
21.一種吸入劑型，其包含 (i)式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的吸入劑型，其中R1-R8選自-SO3H且所述化合物呈鈉鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明公開在哮喘或哮喘相關(guān)的病癥方面具有效用的超硫酸化雙糖，優(yōu)選為八硫酸化蔗糖。所述化合物可任選地與藥學(xué)上可接受的賦形劑或遞送劑一起調(diào)配。遞送劑選自由促進(jìn)藥物遞送或施用的天然或合成聚合物、氣溶膠或其它媒介物組成的組。超硫酸化雙糖由碳水化合物起始物質(zhì)制得，離子交換或其它適合的合成方法可用于制備所述藥劑。超硫酸化雙糖適用作抗發(fā)炎劑。
文檔編號A01N43/16GK102917586SQ201180021363
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者T·阿曼德 申請人:Opko健康公司