專利名稱：從固體支撐物中藥物的控制釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過共價接頭共價結(jié)合至多種藥物分子上的醫(yī)學(xué)裝置以及其他藥理學(xué)上有用的固體支撐物，它們通過受控的β -消除反應(yīng)釋放藥物。
背景技術(shù)：
存在過多的用于從固體支撐物中控制釋放藥物或醫(yī)學(xué)中有用的生長因子的安排方法。例如，用包含藥物并隨時間的推移釋放它們的聚合物包覆的支架披露于美國專利 7，229，473，代表了大量的這種方法的披露。以一種可受控的速率釋放藥物的裝置描述于美國7，647，099中。大體上，但是，用于這些方法中的藥物或生長因子非共價地被包含于聚合物基質(zhì)內(nèi)。
更近地，已經(jīng)描述了用于共價偶聯(lián)至大分子(例如聚乙二醇(PEG))的藥物的控釋的組合物以及方法，來增強藥學(xué)特性，諸如半衰期、穩(wěn)定性、溶解性、耐受性和安全性的。在一種方法中，藥物部分通過永久性接頭而偶聯(lián)到大分子上，但是這種方法受至少兩個因素限制1)接頭必須在不抑制生物活性的位點附接到該藥物部分上，并且2)永久性共軛物通常不能穿過細(xì)胞膜，因此，該方法僅對于細(xì)胞外藥物靶標(biāo)可行。在一種第二方法中，共價結(jié)合的藥物-大分子共軛物采用了 PEG作為藥物或前藥的可釋放載體。典型地，藥物通過經(jīng)?？衫悯ッ?催化的水解作用裂解的酯鍵或碳酸酯鍵附接到載體上。例子有PEG-喜樹堿、 PEG-SN38、PEG-依立替康和PEG-多烯紫杉醇。已經(jīng)進(jìn)行了附加的調(diào)整來適應(yīng)含胺藥物，由此利用可裂解的酯將PEG部分連接到一種自我犧牲型(self-1mmolating)氨基甲酸酯上。 這種技術(shù)已應(yīng)用于肽和蛋白質(zhì)以及柔紅霉素、兩性霉素、Ara-C和其他小分子。然而,在這些情況下的藥物釋放速率是不可預(yù)測的且難以調(diào)節(jié)的，因為酯酶活性在各物種和個體之間變化并且某些區(qū)室是缺乏酯酶的(例如，局部區(qū)、眼內(nèi)區(qū)、間質(zhì)區(qū))。
在魏茲曼研究所(Weizmann Institute)的研究開發(fā)了一種系統(tǒng),其中一種蛋白質(zhì)或聚合物載體附接至諸如荷甲氧羰基(Fmoc)或其2-磺酸基衍生物(Fms)的接頭上。這些描述于美國專利號7，585，837中。這些接頭通過一種非酶的β消除機理釋放藥物，但是， 對釋放速率的可調(diào)控制仍然是這個系統(tǒng)中的問題。
PCT公開W02009/158668說明了藥物-大分子共軛物，其中藥物是通過β消除機理釋放，其中β-消除的速率是由獨立于大分子自身的觸發(fā)基所控制的。這解決了現(xiàn)有技術(shù)中遺留的未解決的問題。在‘668PCT公開中提出的釋放機理已經(jīng)應(yīng)用于實例，其中多種藥物共價但可釋放地偶聯(lián)至固體支撐物的表面或間隙。
本發(fā)明提供了藥物-固體支撐物共軛物，其中藥物以控制的速率從固體支撐物中釋放。除了提供一種從固體支撐物 本身中藥物可控速率的釋放，該方法還提供了一種手段(means)由此在固體支撐物的表面或間隙的不同位點上偶聯(lián)的藥物在一種保護性聚合物 (例如PEG)存在下受到保護以免于水解。發(fā)明的披露
本發(fā)明提供了藥物、生長因子、或其他生物試劑(例如病毒遞送劑)與固體支撐物的共軛物，它們在生理學(xué)和醫(yī)學(xué)中是有用的，這些共軛物包括允許隨后藥物在生理學(xué)條件下以控制的速率釋放的可裂解的連接，并且提供了固體支撐物(這些固體支撐物包括可剪切的接頭、合成的中間體)以及以上各項的制備方法和用途。大體上，一個接頭被共價結(jié)合到該固體支撐物的多個位點，并且各個接頭進(jìn)而與一種合適的藥物或前藥偶聯(lián)。然后該藥物或前藥在生理學(xué)PH下通過一種β-消除反應(yīng)以所希望的速率釋放。此外，藥物在支撐物上的位點可以包含于一種與固體支撐物上的鄰近位點相結(jié)合的保護性聚合物層中。
因此，一方面，本發(fā)明是針對一種組合物，該組合物具有化學(xué)式
權(quán)利要求
1.一種組合物，具有化學(xué)式
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該固體支撐物是一種支架、一種水凝膠、一種導(dǎo)管、一種傷口敷料、一種植入物、一種石膏、一種矯形外科裝置、或一種牙科假體。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的固體支撐物進(jìn)一步地偶聯(lián)至一種惰性的保護性聚合物。
4.一種固體支撐物，其偶聯(lián)至多種取代基，這些取代基具有化學(xué)式
5.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，它是一種支架、一種水凝膠、一種導(dǎo)管、一種傷口敷料、一種植入物、一種石膏、一種矯形外科裝置、或一種牙科假體。
6.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，該固體支撐物進(jìn)一步包括多種偶聯(lián)的惰性的保護性聚合物。
7.如權(quán)利要求6所述的固體支撐物，其中該保護性聚合物是聚乙二醇(PEG)。
8.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中該藥物是一種肽、一種核酸或一種小分子。
9.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中R1和R2中的一個是CN。
10.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中R1和R2中的至少一個包括苯基或亞苯基。
11.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中R1和R2中的一個是SO2R3并且另一個是H、 烷基或苯基。
12.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中m是O。
13.一種制備如權(quán)利要求4所述的固體支撐物的方法，該方法包括使一種具有化學(xué)式 ⑶的化合物
14.
15.
16.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中R1是苯磺?；?、取代的苯磺?；?、甲磺?；?、 (R9)2N-SO2、或CN ;并且R2是H ;或R1和R2與它們所連接的CH 一起形成9-芴基。
17.如權(quán)利要求4所述的固體支撐物，其中m是O#是苯磺?；⑷〈谋交酋；?、甲磺?；?、(R9)2N-SO2、或CN ；R2是H ;—個R5是可任選取代的烷基并且另一個R5是H ;并且B 是苯基或取代的苯基；并且其中R1、R5、以及B中的一個進(jìn)一步地包括一種對該固體支撐物的連接。
18.—種藥物-固體支撐的共軛物，其中該藥物是通過一種接頭連接至該固體支撐物上的；該藥物分子通過0、S、或N連接至該接頭上；并且該藥物在生理條件下通過一種β消除反應(yīng)從該共軛物中釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中有用的提供藥物(例如肽、核酸以及小分子)控釋的固體支撐物。這些藥物通過一種鍵合共價偶聯(lián)至該固體支撐物上，該支撐物通過控制的β消除反應(yīng)釋放藥物或一種前藥。
文檔編號A01N57/00GK103025164SQ201180022343
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者G·阿什利, D·V·桑蒂 申請人:普羅林科斯有限責(zé)任公司