專利名稱：1-氨基-2-環(huán)丙基乙硼酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白酶體抑制劑的硼酸和硼酸酯化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物以及使用所述組合物治療多種疾病的方法。
背景技術(shù)：
硼酸和硼酸酯化合物呈現(xiàn)多種在醫(yī)藥學(xué)上有用的生物活性。夏恩韋(Shenvi)等人的美國(guó)專利第4，499，082號(hào)(1985)揭示肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制劑。科特納·(Kettner)和夏恩韋的美國(guó)專利第5，187，157號(hào)(1993)、美國(guó)專利第5，242，904號(hào)(1993)和美國(guó)專利第5，250，720號(hào)(1993)描述一類抑制胰蛋白酶樣蛋白酶的肽硼酸?？死锫?Kleeman)等人的美國(guó)專利第5，169，841號(hào)(1992)揭示抑制腎素作用的N末端經(jīng)修飾的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美國(guó)專利第5，106，948號(hào)(1992)揭示抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的某些硼酸化合物。巴寇弗金(Bachovchin)等人的WO 07/0005991揭示抑制纖維母細(xì)胞活化蛋白的肽硼酸化合物。科特納等人的WO 01/02424揭示抑制C型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸化合物。硼酸和硼酸酯化合物特別有希望成為蛋白酶體抑制劑，蛋白酶體是一種負(fù)責(zé)大部分細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的多催化性蛋白酶。亞當(dāng)斯(Adams)等人的美國(guó)專利第5，780，454號(hào)(1998)描述可用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯和硼酸化合物。此參考文獻(xiàn)還描述使用硼酸酯和硼酸化合物來(lái)降低肌肉蛋白降解速率、降低細(xì)胞中NF-κ B的活性、降低細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的降解速率、抑制細(xì)胞中周期蛋白(cyclin)的降解、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)以及抑制NF-K B依賴性細(xì)胞粘附。弗雷特(Furet)等人的WO 02/096933、卡特杰(Chatterjee)等人的WO05/016859以及伯納迪尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660揭示據(jù)報(bào)導(dǎo)具有蛋白酶體抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。切哈諾沃(Ciechanover),細(xì)胞(Cell), 79 :13-21 (1994)揭示蛋白酶體是泛素-蛋白酶體路徑的蛋白水解組分，在所述路徑中蛋白質(zhì)通過(guò)與多個(gè)泛素分子結(jié)合而成為降解目標(biāo)。切哈諾沃也揭示泛素-蛋白酶體路徑在多個(gè)重要生理過(guò)程中起關(guān)鍵作用。雷維特(Rivett)等人，生物化學(xué)雜志(Biochem. J) · 291 1 (1993)揭示蛋白酶體呈現(xiàn)胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶和肽基谷氨酰肽酶活性。構(gòu)成26S蛋白酶體催化核心的是20S蛋白酶體。麥克康馬克(McCormack)等人,生物化學(xué)(Biochemistry) 37 :7792(1998)教示20S蛋白酶體可裂解多種妝底物，包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC和Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc為N- 丁二?；?，AMC為7-氨基-4-甲基香豆素，且2NA為
2-萘胺。蛋白酶體抑制是癌癥治療的一個(gè)重要新策略。金(King)等人，科學(xué)(Science) 274 :1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶體路徑在調(diào)控細(xì)胞周期、贅生性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的必要作用。作者教示在細(xì)胞周期過(guò)程中，泛素-蛋白酶體途徑暫時(shí)性降解許多關(guān)鍵調(diào)控蛋白，包括周期蛋白以及周期蛋白依賴性激酶P21和p27KIP1。細(xì)胞需要有序地降解這些蛋白質(zhì)以進(jìn)展通過(guò)細(xì)胞周期進(jìn)展并經(jīng)歷有絲分裂。此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)控需要泛素-蛋白酶體途徑。帕羅貝拉(Palombella)等人，細(xì)胞(Cell), 78 =773(1994)教示轉(zhuǎn)錄因子NF-κ B的活化是通過(guò)蛋白酶體介導(dǎo)的抑制劑蛋白質(zhì)IkB的降解來(lái)調(diào)控。NF-κ B又對(duì)參與免疫和發(fā)炎反應(yīng)的基因的調(diào)控起重要作用。瑞德(Read)等人，免疫(Immunity)2 :493-506(1995)教示泛素-蛋白酶體路徑是表達(dá)例如E-選擇素、ICAM-I和VCAM-I等細(xì)胞粘附分子所需的。澤特(Zetter)，癌癥生物學(xué)研究文輯(Seminars inCancer Biology) 4 :219-229 (1993)教示細(xì)胞粘附分子通過(guò)導(dǎo)引腫瘤細(xì)胞粘附和外滲到血管結(jié)構(gòu)以及白血管結(jié)構(gòu)外滲到體內(nèi)遠(yuǎn)端組織位點(diǎn)來(lái)參與體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成。此外，貝格(Beg)和巴爾蒂莫(Baltimore),科學(xué)(Science) 274 :782(1996)教示NF- K B是一種抗細(xì)胞凋亡控制因子，并且抑制NF- K B活化使細(xì)胞對(duì)環(huán)境壓力和細(xì)胞毒性劑更加敏感。 蛋白酶體抑制劑V「I.CAD「.0 (硼替佐米(bortezomib) ;N_2-卩比嗪羰基_L_苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是獲得管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的第一種蛋白酶體抑制劑。米薩德斯(Mitsiades)等人，藥?kù)胙芯孔钚逻M(jìn)展(Current Drug Targets), 7 :1341 (2006)評(píng)述促成硼替佐米獲準(zhǔn)用于治療已接受至少一種先前療法的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究。費(fèi)舍爾(Fisher)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志(J. Clin. Oncol.), 30 :4867描述一項(xiàng)國(guó)際多中心II期研究，其證實(shí)硼替佐米在復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者中的活性。石井(Ishii)等人，醫(yī)藥化學(xué)中的抗癌劑(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry), 7 :359 (2007)和羅卡洛(Roccaro)等人，當(dāng)代藥物生物技術(shù)(Curr. Pharm. Biotech.) ,7 :1341 (2006)討論了可能有助于硼替佐米的抗腫瘤活性的許多分子機(jī)制。沃格斯(Voges)等人，生物化學(xué)年鑒(Annu.Rev. Biochem. ), 68 1015 (1999)所報(bào)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)分析披露，20S蛋白酶體包含28個(gè)亞單位，其中催化亞單位β I、β 2和β 5分別負(fù)責(zé)肽基谷氨酰肽酶、胰蛋白酶肽酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。雷維特等人，蛋白質(zhì)和肽科學(xué)現(xiàn)狀(Curr. Protein Pept. Sci.), 5 153 (2004)揭示當(dāng)?shù)鞍酌阁w暴露于某些細(xì)胞因子(包括IFN- Y和TNF- α)時(shí)，β 、β2和β5亞單位被替代性催化亞單位β 、β 2i和β 5i置換而形成蛋白酶體的變體形式，稱為免疫蛋白酶體。奧洛斯基(Orlowski),血液學(xué)(Hematology)(美國(guó)血液學(xué)會(huì)教育計(jì)劃(Am. Soc.Hematol. Educ. Program)) 220 (2005)揭示免疫蛋白酶體也在源自造血前體的一些細(xì)胞中組成性表達(dá)。作者提出，免疫蛋白酶體特異性抑制劑可允許針對(duì)源于血液來(lái)源的癌癥進(jìn)行靶向治療，由此可能使例如胃腸組織和神經(jīng)組織等正常組織免受副作用影響。如上述參考文獻(xiàn)所證明，蛋白酶體是治療性干預(yù)的重要目標(biāo)。因此，不斷需要新穎和/或改良的蛋白酶體抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供作為蛋白酶體的一種或一種以上肽酶活性的有效抑制劑的化合物。這些化合物適用于在體外和體內(nèi)抑制蛋白酶體活性，并且尤其適用于治療各種細(xì)胞增殖性疾病。本發(fā)明化合物是通式⑴化合物
權(quán)利要求
1.一種式⑴化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中P為Re-C(O)'Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-,Rc-S (O) 2-或 Rc-N (R4c) -S (O) 2-； K選自由以下組成的群組=CV6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、-Rd、-T1-Rd及-T1-R2e ； T1為經(jīng)O到2個(gè)獨(dú)立選擇的R3a或R3b取代的Cu亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選間雜有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； Rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)；R2c 為鹵基、-0R5、-SR6、-S (O) R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2^-NR4C(O) R5、-NR4C(O) -N(R4)2、-NR4CO2R6、-N (R4) SO2R6、-N (R4) SO2N (R4) 2、-O-C (O) R5、-OC (O) N (R4) 2、-C (O) R5、-CO2R5 或-C (O)N(R4)2 ； 各R3a獨(dú)立地選自由以下組成的群組_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) -NH (C1^4 烷基)； 各R3b獨(dú)立地為經(jīng)R3a或R7取代或未經(jīng)取代的CV3脂肪族基； 各R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族基；且 R4c為氫、CV4烷基、CV4氟烷基或C6,芳(C1J烷基，其中所述芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征為式(I-B)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為O。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中各Ra2獨(dú)立地為CV6脂肪族基、CV6氟脂肪族基或-(CH2) m-CH2-RB,且 m 為 O 或 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Rb為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rd在可取代的環(huán)碳原子上經(jīng)O到2個(gè)Rd和O到2個(gè)R8d取代； 各Rd獨(dú)立地選自由以下組成的群組(^_6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、鹵基、-Rld、-R2d、-T2-Rld' -T2-R2d ； T2為經(jīng)O到2個(gè)獨(dú)立選擇的R3a或R3b取代的Cu亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選間雜有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； 各Rld獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)；各 R2d 獨(dú)立地為-N02、-CN、-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N (R4) C ( = NR4) -N(R4)2, -N (R4)C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O)R5、H02R5、-C (O)N (R4)2、-C (O)N (R4)-OR5、-C (O)N (R4)C ( = NR4)-N (R4) 2、-N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ； 各R3a獨(dú)立地選自由以下組成的群組_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) NH (C1^4 烷基)； 各R3b獨(dú)立地為經(jīng)R3a或R7取代或未經(jīng)取代的Cu脂肪族基，或同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b連同其所連接的碳原子一起形成3到6元環(huán)脂肪族環(huán)； 各R7獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基環(huán)； 各R8d獨(dú)立地選自由以下組成的群組Α_4脂肪族基、Ch氟脂肪族基、鹵基、-0Η、-0((ν4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1^4脂肪族基)及-N(C1^4脂肪族基)2 ;且 Rd中的各可取代環(huán)氮原子未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2' -CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_10芳基，或C6_10芳(CV4)烷基，其中所述芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 Rd中的各飽和環(huán)碳原子未經(jīng)取代或經(jīng)=O、Rd或R8d取代； Rd中的各不飽和環(huán)碳原子未經(jīng)取代或經(jīng)Rd或R8d取代； 各Rd獨(dú)立地選自由以下組成的群組(^_6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、鹵基、-Rld、-R2d、-T2-Rld' -T2-R2d ；T2為經(jīng)O到2個(gè)獨(dú)立選擇的R3a或R3b取代的Cu亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選間雜有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； 各Rld獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)；各 R2d 獨(dú)立地為-N02、-CN、-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N (R4) C ( = NR4) -N(R4)2, -N (R4)C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O)R5、H02R5、-C (O)N (R4)2、-C (O)N (R4)-OR5、-C (O)N (R4)C ( = NR4)-N (R4) 2、-N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ； 各R3a獨(dú)立地選自由以下組成的群組_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) NH (C1^4 烷基)； 各R3b獨(dú)立地為經(jīng)R3a或R7取代或未經(jīng)取代的Cu脂肪族基，或同一碳原子上的兩個(gè)取代基R3b連同其所連接的碳原子一起形成3到6元環(huán)脂肪族環(huán)； 各R7獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基環(huán)； 各R8d獨(dú)立地選自由以下組成的群組Α_4脂肪族基、Ch氟脂肪族基、鹵基、-0Η、-0((ν4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1^4脂肪族基)及-N(C1^4脂肪族基)2 ;且 Rd中的各可取代環(huán)氮原子未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2' -CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_10芳基，或C6_10芳(CV4)烷基，其中所述芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其選自由以下組成的群組苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、氧代~■氫!噴噪基、氧代~■氫!苯并卩惡嚷基、~■氫!苯并卩惡嚷基、苯并咲喃并批唳基、批唳并噴噪基及苯并呋喃并吡嗪基。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征為式(II)
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Rd具有式-Q-Re；Q 為 _0-、-NH-> -S (O) -、-S (O) 2-、-C (O)-或-CH2-, 1=1. Re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Rd為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其經(jīng)式-O-Re的取代基取代，且Re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中 Rd為經(jīng)O到I個(gè)Rd取代的苯基，且 Rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中P 為 Rd-SO2-； Rd為經(jīng)I個(gè)Rd取代的苯基； Rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基； 其中如果經(jīng)取代，那么Rd經(jīng)I個(gè)Rdd取代；且 Rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中P 為 Rd-SO2-； Rd為經(jīng)-O-Re取代的苯基， Re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或口引噪基； 其中如果經(jīng)取代，那么Re經(jīng)出現(xiàn)的I到2個(gè)的Rdd取代；且 各Rdd獨(dú)立地為Cp4脂肪族基、C^4氣脂肪族基或齒基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中 Re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基； 其中如果經(jīng)取代，那么Re經(jīng)出現(xiàn)的I個(gè)Rdd取代；且 Rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中P 為 Rd-SO2-； Rd為經(jīng)-O-Re取代的苯基， Re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； 其中如果經(jīng)取代，那么Re經(jīng)出現(xiàn)的I到2個(gè)的Rdd取代；且 各Rdd獨(dú)立地為Cp4脂肪族基、C^4氣脂肪族基或齒基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基； 其中如果經(jīng)取代，那么Re經(jīng)出現(xiàn)的I個(gè)Rdd取代；且 Rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
19.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I到18中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求I到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其是用于治療有需要的患者的癌癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述癌癥選自由以下組成的群組多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淀粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌。
22.一種用于治療有需要的患者的癌癥的醫(yī)藥組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求I到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的醫(yī)藥組合物，其中所述癌癥選自由以下組成的群組多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淀粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求I到18中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其是用于制備供治療癌癥用的醫(yī)藥組合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述癌癥選自由以下組成的群組多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淀粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌。
26.—種有效量的根據(jù)權(quán)利要求I到18中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其是用于治療有需要的患者的癌癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述癌癥選自由以下組成的群組多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淀粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作蛋白酶體抑制劑的新穎化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物以及使用所述組合物治療多種疾病的方法。
文檔編號(hào)A01N55/08GK102892291SQ201180024056
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者保羅·E·弗萊明, 李菁 申請(qǐng)人:米倫紐姆醫(yī)藥公司