專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的二氫吲哚衍生物，其為蛋白激酶R(PKR)-樣ER激酶(PERK)的 活性的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及使用該化合物治療癌癥、眼疾病和與活化的解折疊蛋白反應(yīng)途徑有關(guān)的疾病的方法，所述疾病例如阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、I型糖尿病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化以及心律失常。
背景技術(shù)：
解折疊蛋白效應(yīng)(UPR)是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其使細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中保存擾亂蛋白折疊和成熟的環(huán)境應(yīng)激(Ma和Hendershot, 2004)、(Feldman等,2005)、(Koumenis和Wouters, 2006)?；罨疷PR的應(yīng)激刺激包括缺氧、蛋白糖基化的破壞(葡萄糖喪失)、耗盡ER腔內(nèi)的I丐或改變ER氧化還原狀態(tài)(Ma和Hendershot, 2004)、(Feldman等,2005)。這些干擾導(dǎo)致解折疊或錯折疊的蛋白在ER中蓄積，其被固有的ER膜蛋白感知。這些蛋白活化協(xié)調(diào)的細(xì)胞應(yīng)答，該應(yīng)答減輕應(yīng)激的影響并增強(qiáng)細(xì)胞存活。應(yīng)答包括增加伴侶蛋白的水平，以增強(qiáng)蛋白重新折疊、降解錯折疊的蛋白，以及終止翻譯，以降低蛋白進(jìn)入ER的負(fù)擔(dān)。這些途徑還通過調(diào)控凋亡(Ma 和 Hendershot, 2004)、(Feldman 等，2005)、(Hamanaka 等，2009)以及自體吞噬(Rouschop等)調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，然后在延長的ER應(yīng)激條件下觸發(fā)細(xì)胞死亡。已經(jīng)鑒定了三種ER膜蛋白作為UPR的主要效應(yīng)子蛋白激酶R(PKR)-樣ER激酶[PERK，也稱為真核起始因子2A激酶3 (EIF2AK3)或胰腺eIF2 α激酶(PEK)]、肌醇-需求基因I α / β (IREl)，以及轉(zhuǎn)錄激活因子6 (ATF6) (Ma和Hendershot, 2004)。在正常情況下，這些蛋白通過結(jié)合ER侶伴蛋白GRP78 (BiP)保持在非活化狀態(tài)。解折疊蛋白在ER中的蓄積導(dǎo)致從這些傳感器釋放GRP78，其導(dǎo)致它們激活(Ma等，2002)。PERK是I型ER膜蛋白，其含有面向ER腔的應(yīng)激傳感區(qū)域、跨膜區(qū)段，以及胞質(zhì)激酶區(qū)域(Shi等，1998)、(Sood等，2000)。GRP78從PERK的應(yīng)激傳感區(qū)域的釋放導(dǎo)致在多個絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基處低聚化和自磷酸化(Ma等，2001)、(Su等，2008)。PERK的主要底物為在絲氨酸-51的真核起始因子2 a (eIF2 α ) (Marciniak等，2006)。該位點(diǎn)也被其它PERK家族成員[(非去阻遏型總調(diào)控激酶2 (GCN2)、PKR和血紅素-調(diào)節(jié)的激酶(HRI)]磷酸化，以響應(yīng)于不同刺激，并被ER應(yīng)激的藥理學(xué)誘導(dǎo)劑(例如毒胡蘿卜內(nèi)酯和衣霉素)磷酸化。磷酸化eIF2a將其轉(zhuǎn)化為eIF2B的抑制劑，其阻礙40S核糖體翻譯起始復(fù)合物的組裝，因此減緩翻譯開始的速度。在其它作用中，這導(dǎo)致在細(xì)胞中失去細(xì)胞周期蛋白D1，這導(dǎo)致終止于細(xì)胞分裂周期的Gl期(Brewer和Diehl, 2000)、(Hamanaka等，2005)。自相矛盾地，在ER應(yīng)激時實(shí)際上增加了一些編碼下游效應(yīng)子eIF2 a、ATF4和CHOP的信使的翻譯(C/EBP同源蛋白；GADD153)，其調(diào)節(jié)細(xì)胞存活途徑。第二種PERK底物Nrf2，調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原電位，促成細(xì)胞適用于ER應(yīng)激，并促進(jìn)存活(Cullinan和Diehl，2004)。PERK的正常功能為保護(hù)分泌細(xì)胞防止ER應(yīng)激。PERK敲除小鼠的表型包括糖尿病(由于失去胰島細(xì)胞)、骨骼異常和生長遲緩(Harding等，2001)、(Zhang等,2006)、(Iida等,2007)。這些特征與具有Wolcott-Rallison綜合征的患者中觀察到的一致，所述患者攜帶PERK基因的種系突變(Del印ine等，2000)。IREl是一種具有激酶和內(nèi)切核酸酶(endonulease) (RNAse)功能的跨膜蛋白(Feldman等,2005) (Koumenis和Wouters, 2006)。在ER應(yīng)激下，其進(jìn)行低聚化和自磷酸化，其激活內(nèi)切核酸酶以從未剪接的 X-盒結(jié)合蛋白l(XBPl)mRNA切除內(nèi)含子。這導(dǎo)致合成截短的XBP1，其激活UPR基因的轉(zhuǎn)錄。UPR的第三種效應(yīng)子ATF6，在ER應(yīng)激時運(yùn)輸至高爾基體，其中其被蛋白酶裂解，釋放出胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄區(qū)域。該區(qū)域轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，并激活UPR基因的轉(zhuǎn)錄(Feldman等,2005)、(Koumenis和Wouters, 2006)。腫瘤細(xì)胞在其生長中經(jīng)歷缺氧和營養(yǎng)失去的發(fā)作，因?yàn)檠鞴?yīng)不足和血管功能異常(Brown和Wilson, 2004)、(Blais和Bell, 2006)。因此，它們可能依賴于激活UPR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以促進(jìn)它們的生長。與此一致，衍生自PERK-/-、XBPI -/-和ATF4-/-小鼠的小鼠成纖維細(xì)胞和表達(dá)突變eIF2a的成纖維細(xì)胞，在體外低氧條件下顯示降低的無性生長和增加的凋亡，而且當(dāng)作為腫瘤植入裸鼠時以顯著降低的速度生長(Koumenis等，2002)、(Romero-Ramirez等，2004)、(Bi等，2005)。攜帶顯性失活的PERK的人腫瘤細(xì)胞系(其缺乏激酶活性)也顯示了在體外的缺氧條件下增加的凋亡和體內(nèi)減慢的腫瘤生長(Bi等，2005)。在這些研究中，在腫瘤內(nèi)與低氧區(qū)域相同的區(qū)域中觀察到了 UPR的活化。與具有完整的UPR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤相比，這些區(qū)域顯示較高的凋亡率。觀察到支持PERK在促進(jìn)腫瘤生長中的作用的其它證據(jù)，與野生型對照相比，在胰島素-分泌β細(xì)胞中表達(dá)SV40-T抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠中存在的胰島素瘤的數(shù)量、大小和血管供應(yīng)在PERK-/-小鼠中顯著減少(Gupta等，2009)。也在臨床樣本中觀察到UPR的活化。與正常組織相比，包括源自宮頸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Bi等,2005)、肺癌(Jorgensen等,2008)和乳腺癌(Ameri等,2004)、(Davies等，2008)的那些人腫瘤顯示了包括在與UPR有關(guān)的升高水平的蛋白。因此，用阻斷PERK和UPR的其它成分的活性的化合物抑制解折疊蛋白反應(yīng)預(yù)期具有抗癌藥劑用途，以及用于治療與活化的解折疊蛋白反應(yīng)途徑有關(guān)的疾病，例如阿爾茨海默氏病、中風(fēng)和I型糖尿病。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)定狀態(tài)的喪失和錯折疊蛋白的蓄積可以導(dǎo)致許多疾病狀態(tài)，包括心血管疾病和變性疾病(Paschen, 2004)，例如:阿爾茨海默氏病(Salminen等，2009和O，Connor等,2008)、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化(Kanekura等,2009和Nassif等,2010)、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化(McAlpine等，2010)以及心律失常。PERK抑制劑預(yù)期在治療所述心血管疾病和變性疾病中具有用途，其中根本的病理和癥狀與解折疊蛋白應(yīng)答的失調(diào)有關(guān)。參考文獻(xiàn)Ameri, K. , Lewis, C. E. , Raida, Μ.,所以 wter, H.，Hai, Τ·，和 Harris, A.L. (2004), Anoxic induction of ATF-4 through HIF-1-independent pathways ofprotein stabilization in human cancer cells, Blood 103,1876-82。Bi, M. , Naczki, C. , Koritzinsky, M. , Fels, D. , Blais, J. , Hu, N. , Harding, H. , Novoa, I. , Varia, M. , Raleigh, J.等(2005), ER stress-regulated translation increasestolerance to extreme hypoxia和 promotes tumor growth, EMBO J 24,3470-81。Blais, J.,和 Bell，J.C· (2006) , Novel therapeutic target the PERKs ofinhibiting the integrated stress response, Cell Cycle 5,2874—7。Brewer, J. ff.,和 Diehl, J. A. (2000), PERK mediates cell-cycle exit duringthe mammalian unfolded protein response, Proc Natl Acad Sci USA 97，12625—30。Brown, J. M.,和 Wilson，W. R. (2004)，Exploiting tumour hypoxia in cancertreatment, Nat Rev Cancer 4，437-47。Cullinanj S. B.,和 Diehl，J. A. (2004)，PERK-dependent activation ofNrf2 contributes to redox homeostasis 和 cell survival following endoplasmicreticulum stress,J Biol Chem 279，20108-17。Davies, M. P.，Barracloughj D. L.，Stewart, C.，Joyce, K. A.，Ecclesj R.M. , Barracloughj R. , Rudlandj P. S.,和 Sibson，D. R. (2008)，Expression and splicingof the unfolded protein response gene XBP-I are significantly associated withclinical outcome of endocrine—treated breast cancer, Int J Cancer 123，85—8。Delepinej M.，Nicolinoj M.，Barrett, T.，Golamaullyj M.，Lathropj G. M.，和Julierj C. (2000)，EIF2AK3，encoding translation initiation factor 2-alpha kinase3，is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome, Nat Genet 25,406-9。Feldman, D. E. , Chauhanj V.,和 Koong，A. C. (2005)，The unfolded proteinresponse a novel component of the hypoxic stress response in tumors, Mol CancerRes 3,597-605。Gupta, S. , McGrath, B.,和 Cavener，D. R. (2009)，PERK regulates theproliferation and development of insulin-secreting beta-cell tumors in theendocrine pancreas of mice, PLoS One 4，e8008oHamanaka, R. B.，Bennett, B. S.，Cullinanj S. B.，和 Diehl，J. A. (2005)，PERKand GCN2 contribute to eIF2alpha phosphorylation and cell cycle arrest afteractivation of the unfolded protein response pathway, Mol Biol Cell 16，5493—501。Hamanaka, R. B.，Bobrovnikova-Marjonj E.，Jij X.，Liebhaberj S. A.，和Diehl,J.A. (2009)， PERK-dependent regulation of IAP translation during ERstress,Oncogene 28，910-20。Harding, H. P.，Zengj H.，Zhang, Y.，Jungriesj R.，Chung, P.，Pleskenj H.，Sabatini, D. D.,和 Ron，D. (2001)，Diabetes mellitus and exocrine pancreatic dysfunctionin perk-/-mice reveals a role for translational control in secretory cellsurvival, Mol Cell 7，1153-63。Iidaj K.，Li, Y.，McGrath, B. C.，F(xiàn)rank, A.，和 Cavener，D. R. (2007)，PERK eIF2alpha kinase is required to regulate the viability of the exocrine pancreas inmice，BMC Cell Biol 8，38。Jorgensen, E.，Stinson, A.，Shan, L.，Yang, J.，Gietlj D.，和 Albino，A.P. (2008)，Cigarette smoke induces endoplasmic reticulum stress and the unfoldedprotein response in normal and malignant human lung cells, BMC Cancer 8，229。Kanekuraj K. ； Suzuki , H. ； Ai so, S. ；Mat suoka, M. ER Stress andUnfolded Protein Response in Amyotrophic Lateral Sclerosis MolecularNeurobiology(2009)，39(2)，81-89。Koumenisj C.，Naczki, C.，Koritzinskyj M.，Rastanij S.，Diehl, A.，所以nenberg, N. , Koromilasj A.,和 Wouters，B. G. (2002)，Regulation of protein synthesisby hypoxia via activation of the endoplasmic reticulum kinase PERK andphosphorylation of the translation initiation factor eIF2alpha，Mol Cell Biol22，7405-16。Koumenisj C.,和 Wouters，Β· G. (2006)，^Translatinr " tumor hypoxia unfolded protein response (UPR)-dependent and UPR-independent pathways, MolCancer Res 4，423-36。Ma，K.，Vattem，K. M.，和 Wek，R. C. (2002)，Dimerization and release ofmolecular chaperone inhibition facilitate activation of eukaryotic initiationfactor-2 kinase in response to endoplasmic reticulum stress，J Biol Chem277， 18728-35。Ma，Y.，和 Hendershot，L. Μ· (2004)，The role of the unfolded proteinresponse in tumour development friend or foe ，Nat Rev Cancer 4，966—77。Maj Y.，Lu，Y.，Zengj H.，Ron, D.，Mo，W.，和 Neubert，T. A. (200 I)，Characterization of phosphopeptides from protein digests using matrix-assistedlaser desorption/ionization t ime-of-fIi ght mass spectrometry andnanoelectrospray quadrupole time-of-flight mass spectrometry, Rapid Commun MassSpectrom 15， 1693—700。Marciniakj S. J.，Garcia-Bonillaj L，Huj J.，Harding, H. P.，和 Ron，D. (2006)，Activation-dependent substrate recruitment by the eukaryotic translationinitiation factor 2 kinase PERK, J Cell Biol 172，201_9oMcAlpinej C. S. ；Bowes, A. J.;和 Werstuck，G. H. (2010) Diabetes, hyperglycemiaand accelerated atherosclerosis :evidence supporting a role for endoplasmicreticulum (ER)stress signaling. Cardiovascular&Hematological Disorders DrugTargets 10(2)，151-157。Nassif, M. ;Matus，S. ;Castillo，K.；和 Hetzj C. (2010) AmyotrophicLateral Sclerosis Pathogenesis A Journey Through the Secretory PathwayAntioxidants&Redox Signaling 13 (12)，1955-1989。0，Connor，T. ；Sadleirj K. R. ;Maus，E. ；Velliquette, R. A. ;Zhao，J. ;Cole，S.L ;Eimer，W. A. ;Hitt，B. ;Bembinster，L A. ；Lammichj S. Lichtenthalerj S. F.，Hebert, S.S.，De StrooperjB.，HaassjC.，Bennett, D. A.，VassarjR. (2008)Phosphorylation ofthe translation initiation factor eIF2 a increases BACEl levels and promotesamyloidogenesis. Neuron, 60(6)，988-1009。Paschen, W. (2004) Endoplasmic reticulum dysfunction in brainpathology !Critical role of protein synthesis Current NeurovascularResearch, I(2)，173-181。Romero-Ramirezj L.，Caoj H.，Nelson, D.，Hammond, E.，Lee, A. H.，Yoshidaj H.，Mori, K. , Glimcherj L. H. , Denkoj N. C. , Giacciaj A. J.等(2004)，XBPl is essential forsurvival under hypoxic conditions and is required for tumor growth, Cancer Res64，5943-7 οRouschopj K. M.，van den Beuckenj T.，Dubois, L，Niessenj Η.，Bussinkj J.，Savelkouls, K. , Keulersj T. , Mujcicj H. , Landuytj W. , Vonckenj J. W.等 The unfolded proteinresponse protects human tumor cells during hypoxia through regulation of theautophagy genes MAP1LC3B and ATG5，J Clin Invest 120， 127-41。Salminenj A. ；Kauppinen, A. ；Suuronen, T. ；Kaarniranta, K. ；0jala, J. ERstress in Alzheimer’s disease a novel neuronal trigger for inflammation andAlzheimer’s pathology. Journal of Neuroinflammation(2009), 6 41.Shij Y.，Vattem, K. M.，Soodj R.，An，J.，Liang, J.，Strammj L，和 Wek，R. C. (1998)，Identification and characterization of pancreatic eukaryotic initiation factor2 alpha-subunit kinase, PEKj involved in translational control, Mol Cell Biol18，7499-509oSoodj R.，Porter, A. C.，Maj K.，Quilliamj L A.，和 Wekj R. C. (2000)，Pancreaticeukaryotic initiation factor-2alpha kinase (PEK)homologues in humans, Drosophilamelanogaster and Caenorhabditis elegans that mediate translational control inresponse to endoplasmic reticulum stress, Biochem J 346Pt 2，281-93。Suj Q.，Wang, S.，Gaoj H. Q.，Kazemij S.，Harding, H. P.，Ron, D.，和 Koromilas，A.E. (2008)， Modulation of the eukaryotic initiation factor 2alpha_subunit kinasePERK by tyrosine phosphorylation, J Biol Chem 283，469-75。Tabasj I. ；Seimon, T. ；Timmins, J. ；Li, G. ；Lim, W. Macrophage apoptosis inadvanced atherosclerosis Annals of the New York Academy of Sciences(2009)， 1173(S1)，E40-E45。Zhang, W.，F(xiàn)eng, D.，Li, Y.，Iidaj K.，McGrath, B.，和 Cavener，D. R. (2006)，PERKEIF2AK3 control of pancreatic beta cell differentiation and proliferation isrequired for postnatal glucose homeostasis, Cell Metab 4，491—7。本發(fā)明的目的是提供PERK抑制劑的新的化合物。本發(fā)明另一個目的是提供藥物組合物，該藥物組合物含有藥用載體和用于本發(fā)明方法的化合物。本發(fā)明另一個目的是提供治療癌癥和與活化的解折疊蛋白反應(yīng)途徑有關(guān)的疾病的方法，所述疾病例如阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、I型糖尿病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化以及心律失常，所述方法包括給藥該P(yáng)ERK活性抑制劑。發(fā)明概述—方面，本發(fā)明涉及取代的吲哚啉衍生物，特別是涉及根據(jù)式I的化合物
2權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的化合物、或其鹽包括其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其鹽包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為雙環(huán)雜芳基，其被一至三個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代 鹵素， C1-S經(jīng)基， C^4經(jīng)氧基，-0H, 羥基(V4烴基，-C00H,-CONH2, 四唑，-CF3, 經(jīng)基OCp4經(jīng)基，-CH2CH2N (H) C (O) OCH2 芳基， 二 CV4烴基氨基Cy烴基， 氨基CV4烴基，-NO2,-NH2,-CN, 芳基， 芳基，其被一至三個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代=CV4烴基、二 Cm烴基氨基CV4烴基、氟、氯、溴、碘和_CF3, 雜環(huán)烴基， 雜環(huán)烴基，其被一至三個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代=Ch烴基、二 Cp4烴基氨基Ch經(jīng)基、氟、氯、溴、碘和_CF3, -C1^4烴基雜環(huán)烴基， -C1^4烴基雜環(huán)烴基，其被一至三個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:Ch烴基、二 CV4經(jīng)基氨基Cp4經(jīng)基、氟、氯、溴、碘和_CF3,雜芳基，和 雜芳基，其被一至三個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代(V4烴基、二 Cy烴基氨基(V4烴基、氟、氯、溴、碘和-CF3 ； R2選自 芳基， 芳基，其被一至五個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、碘、CV4烴基、CV4烴氧基、-OH、-COOH、-CF3> -Ch 烴基 OCh 烴基、-NO2, -NH2 和-CN， 雜芳基， 雜芳基，其被一至五個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、碘、CV4烴基、CV4烴氧基、-OH、-COOH、-CF3> -Ch 烴基 OCh 烴基、-勵2、-NH2 和-CN， 環(huán)烴基，和 環(huán)烴基，其被一至五個獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、碘、CV4烴基、CV4烴氧基、-OH、-COOH、-CF3> -Ch 烴基 OCh 烴基、-勵2、-NH2 和-CN ;和R3選自氫、氟和氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物、或其鹽包括其藥學(xué)上可接受的鹽 其中 R1選自
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其選自 I-甲基-3-[1-(苯基乙?；?-2,3-二氫-IH-吲哚-5-基]-IH-吡唑并[3，4_d]嘧唆~4~胺； 3-{I-[(2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-[I-(苯基乙?；?-2,3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧唆~4~胺； 3-[1-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[ (2，5-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}噻吩并[3，2_c]批唆~4~胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡唆~4~胺； I-甲基-4-{I-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-IH-吲唑-3-胺； 3-[I-(苯基乙酰基)-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡唆~4~胺； 3-{I-[ (2，5-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}-7-(3-卩比唳基)噻吩并[3, 2-c]卩比唳-4-胺； 3-{I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (1H-吡唑-3-基)噻吩并[3, 2-c]批唳-4-胺； 4-{I-[ (2，5- 二氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吲唑-3-胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]-7- (1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]卩比唳-4-胺； 7-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-[I-(苯基乙酰基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3- {I-[ (2-氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (3-氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-{l-[(2-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-{l-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-[I-(苯基乙酰基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(1, 2，3，6-四氫-4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-(1- {[3- ( 二氟甲基)苯基]乙酸基} -2, 3- 二氫-IH- Π引哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-{I-[(2-氯苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}噻吩并[3，2-c]吡啶_4_胺；3-{I-[(3-氯苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}噻吩并[3，2-c]吡啶_4_胺；3-(1_{[3-(甲氧基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)噻吩并[3，2_c]吡唆~4~胺； 3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)噻吩并[3，2_c]吡唆~4~胺； 3-[I-(2-萘基乙?；?_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡唆~4~胺； 7- {3-[ (二甲基氨基)甲基]苯基} -3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3, 2-c]批唳-4-胺； 3-{I-[(2，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{I-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{I-[(3，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2，5_ 二氟苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}噻吩并[2，3_d]嘧唆~4~胺； 3- {1-[ (2，3- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-{l-[(2-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (2-氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (3-氟苯基)乙酰基]_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[ (2，3-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}噻吩并[3，2_c]批唆~4~胺； 7-甲基-5-{l-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[ (3-氟-2-甲基苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}噻吩并[3，2_c]吡啶-4-胺； 3- {2- [5- (4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]-2-氧代乙 基}芐腈； 3-{I-[(2-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{I-[(2，3- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (3-氯苯基)乙酰基]_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 ； I-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5-{I-[(3-氟-5-甲基苯基)乙酰基]_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (3-氯苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (2-氯苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基} _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基} _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (2-氯苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{I-[(3-氯-5-氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3_{1_[ (2，5-二氟苯基)乙?；鵠_2，3-二氫-IH-卩引哚-5-基}呋喃并[3，2_c]批唆~4~胺； I-甲基-3- {1-[ (2，3，5-三氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{I-[(2，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (1H-吡唑-4-基)呋喃并[3, 2-c]批唳-4-胺； 3- {1-[ (3，5- 二氯苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和 3-{I-[ (2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]批唳-4-胺；或其鹽包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其選自 I-甲基-3-[1-(苯基乙?；?-2,3-二氫-IH-吲哚-5-基]-IH-吡唑并[3，4_d]嘧唆~4~胺； 3-{I-[(2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-[I-(苯基乙酰基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-[I-(苯基乙?；?-2,3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧唆~4~胺； 3-[1-(苯基乙酰基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[ (2，5-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}噻吩并[3，2_c]批唆~4~胺； I-甲基-4-{I-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-IH-吲唑-3-胺； 3-[I-(苯基乙酰基)-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡唆~4~胺； 3-{I-[ (2，5-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}-7-(3-卩比唳基)噻吩并[3, 2-c]卩比唳-4-胺； 3-{I-[ (2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (1H-吡唑-3-基)噻吩并[3, 2-c]批唳-4-胺； 4-{I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吲唑-3-胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]-7- (1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]卩比唳-4-胺； 7-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3- {I-[ (2-氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (3-氟苯基)乙酰基]_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-{l-[(2-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-{l-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(1, 2，3，6-四氫-4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-(1- {[3- ( 二氟甲基)苯基]乙酸基} -2, 3- 二氫-IH- Π引哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-{I-[(2-氯苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}噻吩并[3，2-c]吡啶_4_胺； 3-{I-[(3-氯苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}噻吩并[3，2-c]吡啶_4_胺；3-(I-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)噻吩并[3，2_c]吡唆~4~胺； 3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙酰基}-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)噻吩并[3，2_c]吡唆~4~胺； 3-[I-(2-萘基乙?；?_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺； 3-[I-(苯基乙?；?-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7-(4-哌啶基)噻吩并[3，2-c]吡唆~4~胺； 7- {3-[ (二甲基氨基)甲基]苯基} -3-[I-(苯基乙?；?-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]批唳-4-胺； 3-{I-[(2，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{I-[(3-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{I-[(3，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2，5_ 二氟苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}噻吩并[2，3_d]嘧唆~4~胺； 3-{I-[(2，3- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-{l-[(2-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I- [ (2-氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (3-氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[ (2，3-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}噻吩并[3，2_c]批唆~4~胺； 7-甲基-5-{l-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[ (3-氟-2-甲基苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-Π引哚-5-基}噻吩并[3，2_c]吡啶-4-胺； 3- {2- [5- (4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]-2-氧代乙基}芐腈； 3-{I-[(2-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{I-[(2，3- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (3-氯苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；I-甲基-3-(I-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5-{I-[(3-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3_氯苯基)乙?；鵠-2，3_ 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (2-氯苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙酰基} _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (2-氯苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； I-甲基-3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5- {I-[ (3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3_{1_[ (2，5-二氟苯基)乙?；鵠_2，3-二氫-IH-卩引哚-5-基}呋喃并[3，2_c]批唆~4~胺； I-甲基-3- {1-[ (2，3，5-三氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{I-[(2，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (1H-吡唑-4-基)呋喃并[3, 2-c]批唳-4-胺； 3- {1-[ (3，5- 二氯苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 3- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]批唳-4-胺； 3- {1-[ (3，5- 二氟苯 基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_(4_哌啶基)_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(1_甲基_4_哌啶 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氫-1H-吲哚_5_基}噻吩并[2，3-d]嘧 唆~4~胺；3-{1-[ (3-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-1H-卩引哚-5-基}呋喃并[3，2_c] 吡啶-4-胺；3_{1_[ (3-氯-5-氟苯基)乙酰基]_2，3-二氫-1H-口引哚-5-基}呋喃并[3，2_c]批 唆~4~胺；3-{1-[ (2-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-1H-卩引哚-5-基}呋喃并[3，2_c] 吡啶-4-胺；1-甲基-3-{l-[(l-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰基]-2，3- 二氫-1H-吲 哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-{1_[(3-氯苯基)乙酰基]-2，3-二氫-1H-吲哚_5_基}呋喃并[3，2-c]吡啶_4_胺； 5-{1-[(2，3- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1_[(2-氟-3-甲基苯基)乙?；鵠-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1_[(3-氟-2-甲基苯基)乙酰基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1_[(2-氟-5-甲基苯基)乙?；鵠-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；3-{1_[(2-氟-3-甲基苯基)乙?；鵠-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1_甲基-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-{1_[(3-氟-2-甲基苯基)乙?；鵠-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1_甲基-1H-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(1_甲基-4-哌啶 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1_[(3-氯-4-氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[ (3-氣_2_氣苯基)乙酸基]-2，3- 二氧-1H-卩引噪_5_基} -7-甲基-7H-卩比略 并[2，3-d]嘧啶-4-胺；3_ {1_[ (3-氯-4-氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基} -1-甲基-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3_ {1_[ (3-氯-2-氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基} -1-甲基-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(2，3- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-胺；1- (1-甲基乙基)-3- {1-[ (3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；2-(4-氨基-3- {I-[ (3-甲基苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙醇；5-{I-[(3，5- 二甲基苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7- (4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；I-乙基-3-{l-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-{I-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺；3-{1-[(2，5- 二氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基甲基乙基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(3，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-甲基-5-{I-[(2，3，5-三氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_7Η_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I-[ (3，5- 二氯苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-5-{1-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I- [ (4-氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-甲基-5-{l-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I-[ (3-氯-2，4- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(1-{[3_氟-5-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[(甲氧基)甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3_ 二氫-IH-吲哚-5-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-甲基-5-{I-[(I-甲基-IH-吡咯-2-基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(2，5- 二氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7-(1_甲基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I-[ (5-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7-[2-(4-嗎啉基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；145-{I-[(2，4- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(3，4- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；[2-(4-氨基-3-{I-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙基]氨基甲酸苯基甲基酯；5-{1-[(2，5- 二氟苯基)乙?；鵠_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7-(3_甲基丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-[2- ( 二甲基氨基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1_[ (6-氯-2-吡啶基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；3-{I-[ (3-氯-2，4- 二氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-I-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；7-(2-氨基乙基)-3-{I-[ (2，5-二氟苯基)乙酸基]-2，3-二氫-IH-卩引哚-5-基}呋喃并[3, 2-c]卩比唳-4-胺；4-氨基-3-{l-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[3，2-c]批唳-rJ-甲臆；5-{I-[(3，5-二甲基-IH-吡唑-I-基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-[4-氟-1-(苯基乙?；?-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基]-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {4-氟-I- [ (I-甲基-IH-吡咯-2-基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} _7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- {I-[ (2，5- 二氟苯基)乙?；鵠-4-氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(2，5_ 二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[2，3_d]嘧唆~4~胺；5-(I-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)呋喃并[2，3_d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(3-氯-5-氟苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[2，3_d]嘧唆~4~胺；5-{1-[(3-甲基苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[2，3_d]嘧唆~4~胺；5-(1-{[3_氟-5-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7-[2-(4-哌啶基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-甲基-5-{I-[(6-甲基-2-吡啶基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(1-{[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{1-[(2，5- 二氟苯基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}-7_(3_氧雜環(huán)丁烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；3-{1-[(2, 5- 二氟苯基)乙酰基]_2，3- 二氫-IH- Π引哚-5-基} -7_[2_( 二甲基氨基)乙基]呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺；7-甲基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙?；鶀_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-(3-氧雜環(huán)丁烷基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀_2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[2-(4-嗎啉基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-(1-甲基乙基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-(3-甲基丁基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀_2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；4-{I-[(3-甲基苯基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-IH-吡唑并[3，4_c]吡啶-3-胺；7-氯-3-{I-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[3，2_c]吡啶-4-胺；7_(3_氮雜環(huán)丁燒基)-5-(1-{[3_( 二氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-口引哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-(1-甲基-3-氮雜環(huán)丁燒基)-5-(1- {[3- (二氟甲基)苯基]乙?；鶀 -2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5-(1-{[3-(二氟甲基)苯基]乙?；鶀_2，3-二氫-IH-口引哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{4_氟-l-[(6-甲基-2-吡啶基)乙酰基]-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- (4-氟-I-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙?；鶀 -2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基)_7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{I-[(3，5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)乙?；鵠-4_ 氟-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5- (4-氟-I- {[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀 -2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)_7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；3-{I-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-4-氟-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}呋喃并[3，2_c]吡啶-4-胺；5- {4-氟-I- [ (4-氟苯基)乙?；鵠-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基} -7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，3_二氫-IH-吲哚-5-基)-1Η-吡唑并[3，4_c]卩比唳-3-胺；I-甲基-4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-胺；7- (3-氮雜環(huán)丁燒基)-5- {1_[ (2，5- 二氟苯基)乙酸基]-2, 3- 二氫-IH- 口引哚-5-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀 _2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-(2-氨基乙基)-3_{I-[(2，5- 二氟苯基)乙?；鵠_4_氟-2，3- 二氫-IH- 口引哚-5-基}呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺；3-{I-[(3，5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)乙酰基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基}_1_甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，3_二氫-IH-吲哚-5-基)-1Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-{4_氯-l-[(6-甲基-2-吡啶基)乙?；鵠-2，3-二氫-IH-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和5-(4-氯-I- {[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙?；鶀 -2，3-二氫-IH-吲哚-5-基)_7_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；或其鹽包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.治療需要該治療的哺乳動物中的癌癥、癌前期綜合征、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、I型糖尿病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心律失常和與年齡相關(guān)的黃斑變性或減輕所述疾病嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求I的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述哺乳動物為人。
9.治療需要該治療的哺乳動物中的癌癥、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、I型糖尿病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心律失常和與年齡相關(guān)的黃斑變性或減輕所述疾病嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述哺乳動物為人。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導(dǎo)管腺癌、腺鱗狀癌、腺泡細(xì)胞癌、胰高血糖素瘤、胰島瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導(dǎo)管腺癌、腺鱗狀癌、腺泡細(xì)胞癌、胰高血糖素瘤、胰島瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥或減輕癌癥嚴(yán)重性的藥物中的用途。
14.在需要治療的哺乳動物中抑制PERK活性的方法，所述方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求I的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述哺乳動物為人。
16.治療在需要治療的哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的a)根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)至少一種抗腫瘤劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑選自抗微管劑、鉬配位絡(luò)合物、烷基化劑、抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、抗代謝劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；非-受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細(xì)胞凋亡劑；細(xì)胞周期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；蛋白酶抑制劑；以及癌癥代謝的抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為選自二萜類化合物和長春花生物堿的抗微管劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為二萜類化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為長春花生物堿。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為鉬配位絡(luò)合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為紫杉醇、卡鉬或長春瑞濱。
23.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為紫杉醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為卡鉬。
25.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為長春瑞濱。
26.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自下列的生長因子受體激酶的抑制劑VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR-UTrkA, TrkB, TrkC 和 c_fms。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自下列的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑rafk、akt和PKC-zeta。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自src族激酶的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為c-src抑制劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為Ras致癌基因的抑制劑，其選自法尼基轉(zhuǎn)移酶和櫳牛兒基櫳牛兒基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為選自PI3K、MEK和BRaf的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為細(xì)胞周期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述細(xì)胞周期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑選自CDK2、CDK4和CDK6的抑制劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合，其用于治療。
36.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、腎母細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導(dǎo)管腺癌、腺鱗狀癌、腺泡細(xì)胞癌、胰高血糖素瘤、胰島瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌，成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、成免疫細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、巨核細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病，惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述哺乳動物為人。
39.制備含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和有效量的權(quán)利要求I的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的方法，所述方法包括將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
40.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述癌前期綜合征選自子宮頸上皮瘤、意義未定的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、子宮頸損傷、皮膚痣(前黑素瘤)、前列腺上皮內(nèi)(導(dǎo)管內(nèi))瘤形成(PIN)、原位導(dǎo)管癌(DCIS)、結(jié)腸息肉和嚴(yán)重的肝炎或肝硬化。
41.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種抗腫瘤劑為帕唑帕尼。
42.治療需要該治療的人中的眼疾病或減輕該疾病嚴(yán)重性的方法，所述方法包括向該人給藥治療有效量的權(quán)利要求I的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述眼疾病選自虹膜發(fā)紅；新生血管性青光眼；翼狀胬肉；血管化青光眼結(jié)膜濾過性水泡；結(jié)膜乳頭狀瘤；與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)有關(guān)的脈絡(luò)膜新血管形成、近視、前葡萄膜炎、外傷或特發(fā)性損傷；黃斑水腫；繼發(fā)于糖尿病的視網(wǎng)膜新血管形成；年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD);黃斑變性(AMD);來自頸動脈疾病的眼局部缺血綜合征；眼動脈或視網(wǎng)膜動脈閉塞；鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜??；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜??；伊爾斯??；和馮希-林綜合征。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述眼疾病選自年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)和黃斑變性。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的二氫吲哚衍生物。特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)式I的化合物其中R1、R2和R3如說明書中所定義。本發(fā)明化合物是PERK抑制劑，且可用于治療癌癥、眼疾病和與活化的解折疊蛋白反應(yīng)途徑有關(guān)的疾病，所述疾病例如阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、I型糖尿病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化以及心律失常，以及更具體地乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和肺癌。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及使用本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物來抑制PERK活性以及治療與此有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號A01N43/38GK102917588SQ201180025962
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月25日
發(fā)明者J.M.阿克森, S.W.格蘭特, D.A.赫爾丁, J.R.梅迪納, S.P.羅默里爾, 唐軍 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司