專(zhuān)利名稱(chēng)：作為mglur5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的6-甲基煙酰胺的制作方法
作為MGLUR5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的6-甲基煙酰胺相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年5月24日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)61/347，795的權(quán)益，所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式特此并入本文。關(guān)于聯(lián)邦政府資助研究的聲明本發(fā)明是在國(guó)家神經(jīng)紊亂和中風(fēng)研究所(NINDS)頒發(fā)的許可號(hào)5R01NS031373-15和國(guó)家心理衛(wèi)生研究所(NMH)頒發(fā)的許可號(hào)5R01 MH073676-04政府資助下完成的。美國(guó)政府在本發(fā)明中具有某些權(quán)利。背景L-谷氨酸，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最普遍出現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，在很多生理過(guò)程中起作用。谷氨酸依賴(lài)的刺激受體分為兩大組。第一大組形成配體控制的離子通道。第二大組是屬于G-蛋白偶聯(lián)受體系列的代謝型谷氨酸受體(mGluRs)。代謝型谷氨酸受體(包括mGluR5)已經(jīng)在廣沮圍的生物功能中有所涉及，這指明了在哺乳動(dòng)物中對(duì)于多種疾病過(guò)程中mGluR5受體的潛在作用。代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能異常相關(guān)的急性和/或慢性的神經(jīng)性和/或精神性障礙，如精神病、精神分裂癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知降低等。選擇性的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是自身不能直接活化受體的化合物，但是這些化合物的結(jié)合增加了谷氨酸位點(diǎn)激動(dòng)劑在其胞外N-末端結(jié)合位點(diǎn)上的親和力。因此正向變構(gòu)調(diào)節(jié)(增強(qiáng))是用于提高適當(dāng)生理受體活性的有吸引力的機(jī)理。不幸地，對(duì)于mGluR5受體的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是稀少的。此外，常規(guī)的mGluR5受體調(diào)節(jié)劑典型地缺乏令人滿(mǎn)意的水溶性，并且展現(xiàn)出差的口服生物利用度。因此，仍存在克服這些缺陷和有效提供對(duì)于mGluR5受體的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的方法和組合物的需要。概述根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文所實(shí)施和廣泛描述，本發(fā)明一方面涉及用作代謝型谷氨酸受體5亞型(mGluR5)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(即，增強(qiáng)劑)的化合物，制造上述化合物的方法，包含上述化合物的藥物組合物，以及使用上述化合物和組合物治療與谷氨酸功能異常相關(guān)的神經(jīng)性和精神性障礙的方法。所公開(kāi)的是具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氫。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R5是氫。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1是任選取代的烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1是任選取代的環(huán)烷基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中A1具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R^R2以及R3中的每個(gè)是氫。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中A1具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或嘧啶，并且其中A2被O至2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代齒素、Cl至C4烷基、Cl至C4鹵代烷基、Cl至C4烷氧基、Cl至C4鹵代烷氧基以及氰基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
17.一種用于在哺乳動(dòng)物中治療與谷氨酸功能異常相關(guān)的神經(jīng)性和/或精神性障礙的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)的至少一種化合物的步驟
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述障礙選自癡呆、精神錯(cuò)亂、遺忘癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知降低、精神分裂癥、精神病(包括精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙)、與物質(zhì)相關(guān)的障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、癩癇、舞蹈癥、疼痛、偏頭痛、糖尿病、張力障礙、肥胖癥、進(jìn)食障礙、腦水腫、睡眠障礙、昏睡病、焦慮、情感障礙、恐慌發(fā)作、單相抑郁、躁郁癥以及精神病性抑郁癥。
19.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有通過(guò)下式表示的結(jié)構(gòu)
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中A2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或嘧啶，并且其中A2被O至2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代齒素、Cl至C4烷基、Cl至C4鹵代烷基、Cl至C4烷氧基、Cl至C4鹵代烷氧基以及氰基。
全文摘要
一方面，本發(fā)明涉及用作代謝型谷氨酸受體5亞型(mGluR5)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的6-甲基煙酰胺類(lèi)似物、其衍生物以及相關(guān)的化合物；用于制造所述化合物的合成方法；包含所述化合物的藥物組合物；以及使用所述化合物和組合物治療與谷氨酸功能異常相關(guān)的神經(jīng)性和精神性障礙的方法。本摘要旨在作為用于在具體領(lǐng)域中搜索目的的瀏覽工具，并且不是用以限制本發(fā)明。
文檔編號(hào)A01N43/40GK103037693SQ201180033538
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者P·杰弗里·康恩, C·W·林德斯列, 肖恩·R·斯托弗, 周亞, 詹森·曼卡, 格雷戈里·詹姆斯·麥克唐納, 喬斯·曼紐爾·巴托洛梅-內(nèi)夫雷達(dá) 申請(qǐng)人:范德比爾特大學(xué)