專利名稱：即用型酮咯酸注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種即用型酮咯酸氨丁三醇注射液。
背景技術(shù)：
酮咯酸，也稱5-苯甲酰-2，3- 二氫-1H-吡咯嗪_1_羧酸，是一個(gè)已知的非固醇類消炎藥，具有鎮(zhèn)痛和消炎作用，美國專利4，089，969描述了酮咯酸。與其他非固醇類消炎藥物相比，酮咯酸被認(rèn)為具有更高的鎮(zhèn)痛和消炎活性。更突出的是，它的鎮(zhèn)痛活性比嗎啡更高，而沒有嗎啡那些已知的副作用。例如可參考文獻(xiàn)“Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties andits therapeutic potential”，Drugs39 (I):86-109，1990.
酮咯酸目前主要通過外消旋混合物口服或者注射給藥，這種方式有利于其商業(yè)化生產(chǎn)銷售和運(yùn)輸。酮咯酸肌肉或者靜脈注射的濃度范圍為1.5% (Iml中15mg) 3% (2ml中60mg)之間。通常在多劑量治療時(shí)，推薦的劑量是每6小時(shí)30mg。在特定情況下，該藥物的首次劑量為30 60mg，隨后每6 8小時(shí)劑量減半(15 30mg)。該藥物一天的整體劑量在60 120mg之間。多次注射方式對(duì)于病人來說不方便或者難以忍受，該藥物的肌肉注射或者靜脈注射方式更有可能導(dǎo)致副作用。酮咯酸還可通過口服片劑或者噴霧劑的形式使用。但是，這些注射液不足以有效地治療劇烈疼痛。劇烈疼痛，例如手術(shù)后調(diào)整，需要阿片類水平的鎮(zhèn)痛藥。盡管一直有考慮 酮咯酸連續(xù)給藥的問題，在急性調(diào)整期，這些注射液存在劑量不準(zhǔn)，安全和保持注射液無菌、穩(wěn)定等方面的問題。本技術(shù)領(lǐng)域迫切需要一種能夠直接用于病人疼痛治療，例如手術(shù)后調(diào)整，即用型酮咯酸注射液。在此揭露的全部參考文獻(xiàn)整體作為本申請(qǐng)的參照。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物注射劑，包括酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其組分在給藥前不需要稀釋。本發(fā)明的另一目的在于提供一種酮咯酸可治療的疾病的治療方法，包括給酮咯酸可治療的疾病的病人一種提供組合物，該組合物為注射液，包括酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其組分在給藥前不需要稀釋。本發(fā)明的另一目的在于提供一種減少酮咯酸給藥劑量失誤的方法，包括提供一種注射液的藥物組合物，該組合物包括括酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其組分在給藥前不需要稀釋。本發(fā)明的另一目的在于提供一種通過使用瓶裝而減少酮咯酸藥物活性物質(zhì)損耗的方法，該方法包括提供一種注射液的藥物組合物，該組合物包括括酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其組分在給藥前不需要稀釋。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備藥物組合物的方法，該藥物組合物由酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽與賦形劑組成，以生產(chǎn)一種注射液的藥物組合物，該組合物在給藥前不需要稀釋。本發(fā)明的另一目的在于提供一種鎮(zhèn)痛藥給藥方法，該方法能夠減少阿片類物質(zhì)(如阿片類節(jié)約效應(yīng))的給藥劑量，該方法包括將即用型酮咯酸注射液持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種使用鎮(zhèn)痛藥而減少非留體抗炎藥(NSAIDs，如NSAIDs節(jié)約效應(yīng))劑量的方法，該方法包括將即用型酮咯酸注射液持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。阿片類和NSAID節(jié)約效應(yīng)可能有利于減少呼吸抑制，減少惡心、嘔吐和/或減少住院時(shí)間。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種使用鎮(zhèn)痛藥的方法，包括單次酮咯酸給藥以達(dá)到迅速鎮(zhèn)痛效果，然后通過持續(xù)注入即用型酮咯酸注射劑以維持鎮(zhèn)痛效果。在本方法中，單次酮咯酸用量可為10 50mg、20 40mg或30mg，持續(xù)注入的用量可為每小時(shí)0.5 5mg、每小時(shí)I 4mg或每小時(shí)2 3mg。本發(fā)明的另一目的在于提供一種將酮咯酸多次給藥的峰值減少至波谷血漿濃度的方法，包括持續(xù)注入即用型酮咯酸注射液以進(jìn)行鎮(zhèn)痛。本發(fā)明的另一目的在于提供一種減少術(shù)后疼痛的方法，包括給病人持續(xù)注入即用型酮咯酸注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供一種鎮(zhèn)痛方法(如獲得最低有效鎮(zhèn)痛藥物濃度，MEAC)，包括持續(xù)注入在此揭露的即用型酮咯酸注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供一種減少酮咯酸有鎮(zhèn)痛效果的日常必需用量的方法，包括持續(xù)注入即用型酮咯酸注射液。在某個(gè)實(shí)施例中，能達(dá)到鎮(zhèn)痛效果的日常劑量為50 100mg、60 60mg 或 78 102mg。本發(fā)明的另一目的在于提供一種將酮咯酸多次給藥的峰值減少至波谷血漿濃度的方法，包括持續(xù)注入即用型酮咯酸注射液以進(jìn)行鎮(zhèn)痛。本發(fā)明的另一目的在于提供一種減少酮咯酸相關(guān)副作用的方法，包括持續(xù)注入即用型酮咯酸注射液。本發(fā)明的上述目的以及本發(fā)明某些實(shí)施例的目的在于針對(duì)一種藥物組合物注射齊U，包括含有酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽(用量為0.1 IOmg)的水溶液，以及醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑，該注射液不含有乙醇。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)一種藥物組合物注射劑，包括含有酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽(用量為0.1 IOmg)的水溶液、0.1% 3%的葡萄糖，該組合物被裝在彈性的靜脈輸液袋中，該組合物的pH值為6.0 7.5。儲(chǔ)存6個(gè)月后，該注射液至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)一種藥物組合物注射劑，包括含有酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽(用量為0.1 IOmg)的水溶液、海藻糖，該組合物被裝在彈性的靜脈輸液袋中，該組合物的pH值為6.0 7.5。儲(chǔ)存6個(gè)月后，該注射液至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)一種藥物組合物注射劑，包括含有酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽(用量為0.1 IOmg)的水溶液、0.1% 10%的海藻糖，該組合物被裝在彈性的靜脈輸液袋中，該組合物的pH值為6.5 7.3。儲(chǔ)存6個(gè)月后，該注射液至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)一種藥物組合物注射劑，包括含有酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽(用量為0.1 IOmg)的水溶液、醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑，該組合物的活化能至少為60kJ/mol。儲(chǔ)存6個(gè)月后，該注射液至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。術(shù)語"ketOTolac"指酮咯酸游離酸或任何其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，例如酮咯酸氨丁三醇。該術(shù)語也包括外消旋和右旋、左旋同分異構(gòu)體。術(shù)語"ready to use"指在給藥時(shí)或者給藥前(如I小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、I天、3
天或7天)不需要對(duì)注射液進(jìn)行混合。在此揭露的酮咯酸的濃度能夠被計(jì)算，基于將其鹽形式的量換算成自由酸形式的量。


圖1是注射液7、8、10在25°C的長(zhǎng)期預(yù)測(cè)穩(wěn)定性結(jié)果圖
具體實(shí)施例方式本發(fā)明針對(duì)一種即用型藥物組合物注射劑，包括酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑，例如，該組合物在給藥前不需要進(jìn)行稀釋，在生產(chǎn)時(shí)已適用于給藥，不需要醫(yī)務(wù)人員在使用時(shí)進(jìn)行稀釋或者準(zhǔn)備注射液。本發(fā)明所用的賦形劑包括增溶劑、抗氧化劑(如維生素E、維生素C或谷胱甘肽)、緩沖劑、酸化劑、絡(luò)合增強(qiáng)劑、鹽、葡萄糖、凍干輔助劑、填充劑、穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、另一種治療劑、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑以及它們的組
合 ο本發(fā)明滿足存儲(chǔ)穩(wěn)定的酮咯酸注射液即用型需要，醫(yī)務(wù)人員不必依賴于混合注射液，該混合注射液為商用濃縮產(chǎn)品?；旌蠞舛犬a(chǎn)品有可能導(dǎo)致不期望的結(jié)果，如產(chǎn)品未消毒、產(chǎn)品不穩(wěn)定、劑量誤差以及操作人員的安全。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種存儲(chǔ)穩(wěn)定的非濃縮形式的酮咯酸藥物注射液。與濃縮注射液相比，該非濃縮注射液在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，即使溶劑:藥物的比率以及容器表面積:藥物的比率上升，這些都可能導(dǎo)致藥物降解。而且，商用濃縮產(chǎn)品包含了乙醇，通常不希望乙醇被注入病人體內(nèi)或者在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被包含在彈性塑料容器中。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的注射液在存儲(chǔ)6個(gè)月后仍然至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽，存儲(chǔ)I年后仍然至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽，或存儲(chǔ)2年后仍然至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的注射液在存儲(chǔ)6個(gè)月后仍然至少還保留有95%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽，存儲(chǔ)I年后仍然至少還保留有95%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽，或存儲(chǔ)2年后仍然至少還保留有95%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的注射液在存儲(chǔ)6個(gè)月后仍然至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽，存儲(chǔ)I年后仍然至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽，或存儲(chǔ)2年后仍然至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，該注射液中的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽的量為0.01 10mg/mL、0.1 5mg/mL、0.25 lmg/mL 或 0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL 以及 0.9mg/mL。在某些實(shí)施例中，即用溶液的pH值為2.5 8.5,3.5 7.5,3.5 5.5,3.5
4.5,4.5 8.5,4.5 7.5,6.8 7.6 以及 6.9 7.5。本發(fā)明組合物的pH值可用適量的pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，pH調(diào)節(jié)劑包含酸堿基團(tuán)。合適的PH調(diào)節(jié)劑通常至少包括一種酸或其鹽，或者至少包含一種堿或其鹽。加入酸堿調(diào)節(jié)以達(dá)到期望的pH值。例如，如果pH值高于期望的pH值，則加入酸以使pH值降到期望的pH值。適用于預(yù)混合的藥物組合物的酸包括但不限于鹽酸、磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、醋酸、硫酸、碳酸和硝酸。在某些實(shí)施例中，用鹽酸來調(diào)節(jié)pH值。反過來，如果pH值低于期望的pH值，則加入堿以使PH值上升到期望的pH值。適用于預(yù)混合的藥物組合物的堿包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鎂。在此描述的注射組合物可采用醫(yī)學(xué)上可接受的緩沖液。合適的緩沖液包括但不限于乙酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸 、乳酸、苯甲酸酯、組氨酸或其他氨基酸、葡萄糖酸、磷酸、蘋果酸、琥珀酸、甲酸、丙酸酯和碳酸或它們醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可包括緩沖液，緩沖液的量為0.0001 100mg/mL、0.0001 0.0Olmg/mL.0.001
0.01mg/mL、0.01 0.lmg/mL、0.1 lmg/mL、I 5mg/mL、5 10mg/mL、10 15mg/mL、15 20mg/mL、20 25mg/mL、25 50mg/mL、50 75mg/mL、75 100mg/mLo在其他實(shí)施例中，緩沖液至少包含了一種成分，該成分至少包含如下一種基團(tuán):(I)羧酸、羥基羧酸、二元羧酸(其酸性基團(tuán)的PKa值至少大于3.0)或它們的鹽，或所述羧酸和羧酸鹽的混合物；(2)堿金屬或碳酸銨、堿金屬或碳酸氫銨，或它們的混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以是乙酸緩沖液、氨基酸緩沖液、乳糖酸緩沖液或者碳酸緩沖液。能夠用于本發(fā)明的氨基酸包括，如精氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸或賴氨酸。在某些實(shí)施例中，氨基酸至少有一個(gè)堿性基團(tuán)，其PKa值大于5、6、7、8、8.5，或是它們的混合物，或是它們的鹽、或是氨基酸和其鹽的混合物。本發(fā)明中氨基酸的用量為0.1 100mg/mL、l 50mg/mL 或 5 25mg/mL。能夠用于本發(fā)明的羧酸包括例如葡糖酸、葡萄糖醛酸、葡糖酸酯、葡萄糖醛酸酯、碳酸堿金屬鹽、碳酸銨鹽以及他們的混合物。本發(fā)明的注射組合物可以是低滲、等滲或高滲的。優(yōu)選地，該注射液具有250 350m0sm/kg的滲透壓。本發(fā)明的注射液可采用任何醫(yī)學(xué)上可接受的滲透壓試劑。合適的滲透壓試劑包括但不限于無水或含水形式的氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化鉀、甘露糖、氯化鈣、氯化鎂和其他無機(jī)鹽。優(yōu)選地，滲透試劑為葡萄糖或者氯化鈉。本發(fā)明的注射液采用的滲透壓試劑的用量為，例如0.1 100mg/mL、I 50mg/mL、50 100mg/mL、30 70mg/mL、I 10mg/mL、5 15mg/mL、65 75mg/mL 或 70 80mg/mLo在某些實(shí)施例中，葡萄糖的用量為如0.1% 10%、0.2% 5%、0.3% 3%或0.5%
1.5%。為獲取本發(fā)明的即用注射液，可使用酮咯酸助溶劑。助溶劑包括乙二醇(如聚乙二醇、丙二醇)、乙醇或多元醇(如山梨醇、甘露醇，木糖醇)。用于本發(fā)明助溶劑的用量為，例如 0.1 150mg/mL、l 75mg/mL、50 100mg/mL、30 90mg/mL、l 10mg/mL、5 15mg/mL、75 100mg/mL 或 85 125mg/mL。優(yōu)選地，本發(fā)明的注射液不含有乙醇。在某些含有乙醇的實(shí)施例中，乙醇的優(yōu)選濃度低于10%、低于7.5%、低于5%、低于2%、低于1%或低于0.5%。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，醫(yī)學(xué)上可接受的由海藻糖組成賦形劑，海藻糖的用量為，例如 0.1 100mg/mL、l 50mg/mL、50 100mg/mL、30 70mg/mL、l 10mg/mL、5 15mg/mL、65 75mg/mL或70 80mg/mL。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，海藻糖的用量為，如0.2% 5%、0.3% 3% 或 0.5% 1.5%。本發(fā)明的注射液還可包括表面活性劑，如非離子型表面活性劑。表面活性劑的用量為，例如 0.1 20mg/mL、0.2 10mg/mL 或 I 5mg/mL。適用的非離子型表面活性劑包括但不限于乙氧基聚山梨醇酯，如聚山梨酯80、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙二醇羥基硬脂酸酯。本發(fā)明的注射液還可包括環(huán)糊精以增強(qiáng)酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的溶解性。能與環(huán)糊精一起形成包合物的活性劑可以是，如α、β或Y環(huán)糊精。酮咯酸或其鹽的分子比例可以是，如1:10 10:1,1:5 ~ 5:1或1:3 3:1。在某些實(shí)施例中，環(huán)糊精是磺化的β環(huán)糊精，如磺化環(huán)糊精或磺化-β -環(huán)糊精等。環(huán)糊精取代物的平均磺化度可為，如2 10或5 8。在其他實(shí)施例中，環(huán)糊精是羥丙基β環(huán)糊精。優(yōu)選地，本發(fā)明的環(huán)糊精基本上是單一物。在某些實(shí)施例中，環(huán)糊精至少包含如下一種:⑴低于IOOppm磷酸鹽；(ii)低于20ppm的磺化試劑；(iii)重量含量低于0.5%的環(huán)糊精衍生物；(iv)重量含量低于1%的堿金屬鹵鹽；(V)重量含量低于0.25%的水解磺化試劑。在某些實(shí)施例中，環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于50ppm，磺化試劑含量低于lOppm，環(huán)糊精衍生物的重量含量低于0.2%，堿金屬鹵鹽的重量含量低于0.5%，水解磺化試劑的重量含量低于0.25%。在其他實(shí)施例中，環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于lOppm，磺化試劑含量低于2ppm，環(huán)糊精衍生物的重量含量低于0.1%，堿金屬鹵鹽的重量含量低于0.2%，水解磺化試劑的重量含量低于0.08%O更進(jìn)一步，在某些實(shí)施例中，環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于5ppm，堿金屬鹵鹽的重量含量低于0.1%，水解磺化試劑的重量含量低于0.05%。在某些實(shí)施例中，注射液的滲透壓可以是，如250 350m0sm/kg、270 330m0sm/kg 或 290 310m0sm/kg。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明藥物組合物的自由能至少為60kJ/mol、至少為70kJ/mol、至少為 80kJ/mol、至少為 90kJ/mol、至少為 100kJ/mol、至少為 110kJ/mol。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明藥物組合物是無菌的，如通過終端滅菌。某些實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物組合物中溶解氧的含量低于15mg/L、低于12mg/L或低于9mg/L。本發(fā)明的組合物注射液被包裝在醫(yī)學(xué)上可接受的包裝容器中，包裝容器可為靜脈輸液袋或者瓶子。輸液袋和瓶可以是玻璃、適用的塑料或高分子材料。包裝容器的整體或者大部分區(qū)域可包含如下材料:聚氯乙烯、聚烯烴、聚酯、聚丙烯或它們的組合。在其他實(shí)施例中，僅僅與藥物注射液接觸的表面材料含有這些材料。靜脈輸液袋包括但不限于以下品
牌:Galaxy 、IntraviaR.Solomixi1、Stedim 71R、Stedim 100R、ViaflexR, Exceli4、VisivR、ViafioR> AddeaseR.AddvantageR> Duplexk> First Choice14, Propyflex &
、B.Brauna以及BFS'在其他實(shí)施例中，可采用Pisa生產(chǎn)的包裝容器或是利用Technoflex生產(chǎn)的材料制備的包裝容器。輸液袋可有一個(gè)或多個(gè)(如兩個(gè))端口。輸液袋也可能是分岔的，與另一個(gè)輸液袋部分相連用于連續(xù)輸液。分岔輸液袋也可用于將酮咯酸和另一種活性劑分隔開來。在此揭露的注射液外面有一個(gè)護(hù)套(如箔或者紙)以免活性物質(zhì)被光照射。在其他實(shí)施例中，在注射液包裝袋和護(hù)套間充有氮?dú)庖悦饨M合物發(fā)生氧化。在其他實(shí)施例中，包裝容器(如玻璃或塑料)可能是耐光性的。本發(fā)明的酮咯酸注射液還可包含一定量的阿片類鎮(zhèn)痛藥。阿片類鎮(zhèn)痛藥和酮咯酸一起形成即用型形式，能夠直接給藥給需要其的病人，不需要進(jìn)行稀釋。

阿片類鎮(zhèn)痛藥可選自:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、安那里丁、阿樸嗎啡、阿樸可待因、芐嗎啡、苯腈米特、布芬太尼、丁丙諾啡，布托啡諾、卡芬太尼、嗎拉米、可待因、環(huán)多氯聯(lián)苯、環(huán)丙諾啡、二氫去氧嗎啡、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因，地美沙多，地美庚醇、二甲噻丁、二氧苯基丁酸、地匹哌酮、依他佐辛、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡、氫嗎啡酮羥、凱托米酮、異美沙酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、杜冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮，米芬太尼、嗎啡、嗎啡-6-葡萄糖醛酸、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、孤啡肽/孤啡肽FQ(N/0FQ)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、鴉片、羥考酮、羥二氫嗎啡酮、阿片全堿、戊唑辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯呱利定、羥二氫嗎啡酮、去痛定、腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、普羅法朵、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他噴他多、曲馬多、曲芬太尼、痛立定以及納布啡；任何在阿片受體上有激動(dòng)活性的屬于菲、嗎啡喃、苯基嗎啡類、美沙酮、苯基哌唳、丙酰胺苯-4-苯胺基哌唳、4-芳基哌唳以及4-異芳基哌啶的阿片類物質(zhì)；任何在阿片受體上有激動(dòng)活性的具有與納美芬、納曲酮、丁丙諾啡、左啡諾、美普他酚、噴他佐辛和地佐辛相同的五環(huán)核阿片類物質(zhì)；任何在阿片受體上有活性的芬太尼類似物、前體物、衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽及它們以外消旋或?qū)τ丑w形式的混合物等藥物。本發(fā)明所述的酮咯酸也可包含其他的NSAID，如水楊酸鹽、吲哚美辛、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、布洛芬、吡羅昔康、特丁非隆、依托度酸、納布美通、替尼達(dá)普、氯芬酸、安替比林、氨基比林、安乃近、氨基比林、苯基丁氮酮、氯非宗、戊烯松、阿扎丙宗、芐達(dá)明、布可隆、辛可芬、芐達(dá)明布可隆、氯尼克辛、四唑、依匹唑、苯氧苯丙酸、夫洛非寧、氟芬那酸、格拉非寧、吲哚洛芬、酮洛芬、環(huán)氧洛芬、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟酸、非那西丁、salidifamides,、舒林酸、舒洛芬、托美汀以及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，或它們的混合物。非阿片類或者非NSAID鎮(zhèn)痛藥也可與酮咯酸組合在一起。這樣的試劑包括但不限于醋氨酚。以下實(shí)施例用于幫助理解本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。對(duì)于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明內(nèi)容的思想，在具體實(shí)施方式
及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制，凡依本發(fā)明設(shè)計(jì)思想所作的任何改變都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例:1.材料和方法表I所列出的材料購買于其指明的供應(yīng)商。表1.本發(fā)明所用材料
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物注射液，其特征在于包括: 0.1 10mg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液； 醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑； 所述注射液不含有乙醇成分。
2.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存6個(gè)月后，所述藥物組合物至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
3.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存I年后，所述藥物組合物至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
4.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存2年后，所述藥物組合物至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
5.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存6個(gè)月后，所述藥物組合物至少還保留有95%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
6.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存I年后，所述藥物組合物至少還保留有95%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
7.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存2年后，所述藥物組合物至少還保留有95%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
8.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存6個(gè)月后，所述藥物組合物至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
9.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存I年后，所述藥物組合物至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
10.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:儲(chǔ)存2年后，所述藥物組合物至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
11.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的含量為0.1 5mg/mL。
12.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的含量為0.1 lmg/mL。
13.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物的pH值為4.5 8.5。
14.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物的pH值為6.9 7.5。
15.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為酮咯酸氨丁三醇。
16.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑含有滲透劑。
17.—種如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于:所述的滲透劑選自無水或含水的氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化鉀、甘露糖、氯化鈣、氯化鎂和其他無機(jī)鹽。
18.—種如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于:所述的滲透劑為葡萄糖。
19.一種如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于:含有0.1% 3%的葡萄糖。
20.一種如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于:所述的滲透劑為氯化鈉。
21.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的賦形劑含有海藻糖。
22.—種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于:所述的海藻糖的含量為0.1% 10%。
23.—種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于:所述的海藻糖的含量為0.5% 2.5%ο
24.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑含有緩沖液。
25.一種如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其特征在于:所述的緩沖液選自乙酸、谷氨酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、組氨酸或其他氨基酸、葡萄糖酸、磷酸、蘋果酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、碳酸以及它們的鹽。
26.—種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于:所述的緩沖液是檸檬酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
27.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物還包括助溶劑。
28.—種如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其特征在于:所述的助溶劑為甘油或多烴基醇。
29.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物`，其特征在于:所述藥物組合物還包括pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑為酸或堿。
30.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物的滲透壓為250 350m0sm/kg。
31.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物的滲透壓為270 330m0sm/kg。
32.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物的滲透壓為290 310m0sm/kg。
33.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物被包裝在醫(yī)學(xué)上可接受的靜脈輸液袋或瓶中。
34.一種如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物包裝容器是有彈性的靜脈輸液袋。
35.一種如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其特征在于:所述有彈性的靜脈輸液袋的溶液接觸面的材料選自聚氯乙烯、聚烯烴、聚酯和聚丙烯。
36.一種如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其特征在于:所述的賦形劑包含有增溶劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、絡(luò)合增強(qiáng)劑、生理鹽水、葡萄糖、凍干輔助劑、填充劑、穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、另一種治療試劑、堿化劑、抗菌劑、抗真菌劑以及它們的組合。
37.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的賦形劑包含有表面活性劑。
38.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其特征在于:所述的表面活性劑是非離子型表面活性劑。
39.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其特征在于:所述的非離子型表面活性劑的含量為0.4 12mg/mL。
40.一種如權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其特征在于:所述的非離子型表面活性劑選自乙氧基聚山梨醇酯，如聚山梨酯80、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙二醇羥基硬脂酸酯。
41.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的賦形劑包含有環(huán)糊精。
42.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的環(huán)糊精為環(huán)糊精。
43.一種如權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其特征在于:所述的β-環(huán)糊精是磺化或羥丙基環(huán)糊精。
44.一種如權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其特征在于:所述的β-環(huán)糊精是磺化的。
45.一種如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其特征在于:所述的磺化的β-環(huán)糊精是磺丁基-β-環(huán)糊精。
46.一種如權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺丁基-β-環(huán)糊精的平均磺化度為5 8。
47.一種如權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其特征在于:所述平均磺化度為5 8的磺化β -環(huán)糊精是磺丁基-β -環(huán)糊精。
48.一種如權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其特征在于:所述的β-環(huán)糊精是磺化醚β_環(huán)糊精。
49.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述的磺化醚β-環(huán)糊精與酮咯酸的摩爾比率大于或等于1.0.+-.0.01。
50.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:用醫(yī)學(xué)上可接受的溶液載體在環(huán)境溫度下稀釋所述的注射液，酮咯酸無明顯沉淀。
51.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述的磺化醚環(huán)糊精與酮咯酸的摩爾比率小于或等于0.9.+-.0.01。
52.一種如權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其特征在于:所述的磺化醚環(huán)糊精與酮咯酸的摩爾比率大于或等于0.3。
53.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于lOOppm。
54.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中磺化劑含量低于20ppm。
55.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中環(huán)糊精衍生物的重量含量低于0.5%。
56.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中堿金屬齒鹽的重量含量低于1%。
57.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中水解的磺化劑重量含量低于0.25%。
58.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于50ppm ;磺化 劑含量低于IOppm ;環(huán)糊精衍生物的重量含量低于0.2% ;堿金屬齒鹽的重量含量低于0.5% ;水解的磺化劑重量含量低于0.1%。
59.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于IOppm ;磺化劑含量低于2ppm ;環(huán)糊精衍生物的重量含量低于0.1% ;堿金屬齒鹽的重量含量低于0.2% ;水解的磺化劑重量含量低于0.08%。
60.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精中磷酸鹽含量低于5ppm ;堿金屬齒鹽的重量含量低于0.1% ;水解的磺化劑重量含量低于0.05%。
61.一種如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其特征在于:所述磺化醚環(huán)糊精平均磺化度為7，磷酸鹽含量低于lOOppm。
62.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述賦形劑包含有氨基酸。
63.一種如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其特征在于:所述氨基酸選自甲硫氨酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸，或它們醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，或它們的組合。
64.一種如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其特征在于:所述氨基酸至少有一個(gè)Ka值大于8.5的堿性基團(tuán)。
65.一種如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其特征在于:所述氨基酸的含量為I 50mg/mLo
66.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述賦形劑包含有羧酸。
67.一種如權(quán)利要求66所述的藥物 組合物，其特征在于:所述羧酸選自葡糖酸、葡萄糖醛酸、葡糖酸酯、葡萄糖醛酸酯、碳酸堿金屬鹽、碳酸銨鹽以及它們的混合物。
68.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物不含有糖醇。
69.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物的活化自由能至少為 60kJ/mol。
70.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物的活化自由能至少為 70kJ/mol。
71.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物的活化自由能至少為 100kJ/mol。
72.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物為終端滅菌。
73.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物溶解氧含量低于5mg/L。
74.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物溶解氧含量低于12mg/L。
75.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物溶解氧含量低于9mg/L。
76.—種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物含有阿片類鎮(zhèn)痛藥。
77.—種如權(quán)利要求76所述的藥物組合物，其特征在于:所述的阿片類鎮(zhèn)痛藥選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、安那里丁、阿樸嗎啡、阿樸可待因、芐嗎啡、苯腈米特、布芬太尼、丁丙諾啡，布托啡諾、卡芬太尼、嗎拉米、可待因、環(huán)多氯聯(lián)苯、環(huán)丙諾啡、二氫去氧嗎啡、地佐辛、地恩丙胺、二氫可待因，地美沙多，地美庚醇、二甲噻丁、二氧苯基丁酸、地匹哌酮、依他佐辛、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡、氫嗎啡酮羥、凱托米酮、異美沙酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、杜冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮，米芬太尼、嗎啡、嗎啡-6-葡萄糖醛酸、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、孤啡肽/孤啡肽FQ(N/OFQ)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、鴉片、羥考酮、羥二氫嗎啡酮、阿片全堿、戊唑辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯呱利定、羥二氫嗎啡酮、去痛定、腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、普羅法朵、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他噴他多、曲馬多、曲芬太尼、痛立定以及納布啡；任何在阿片受體上有激動(dòng)活性的屬于菲、嗎啡喃、苯基嗎啡類、美沙酮、苯基哌啶、丙酰胺苯-4-苯胺基哌啶、4-芳基哌啶以及4-異芳基哌啶的阿片類物質(zhì)；任何在阿片受體上有激動(dòng)活性的具有與納美芬、納曲酮、丁丙諾啡、左啡諾、美普他酚、噴他佐辛和地佐辛相同的五環(huán)核阿片類物質(zhì)；任何在阿片受體上有活性的芬太尼類似物、前體物、衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽及它們以外消旋或?qū)τ丑w形式的混合物等藥物。
78.—種藥物組合物注射液，其特征在于包括: 0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液； 0.1% 3%的葡萄糖； 所述組合物包裝在有彈性的靜脈輸液袋中； 所述注射液的pH值為6.0 7.5 ; 所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
79.—種藥物組合物注射液，其特征在于包括: 0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液； 海藻糖； 所述組合物包裝在有彈性的靜脈輸液袋中； 所述注射液的pH值為6.0 7.5 ; 所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
80.一種藥物組合物注射液，其特征在于包括: 0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液； 0.1% 10%海藻糖； 所述組合物包裝在有彈性的靜脈輸液袋中； 所述注射液的pH值為6.5 7.3 ; 所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
81.一種藥物組合物注射液，其特征在于包括: 0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液； 醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑； 所述組合物的活化自由能至少為60kJ/mol ； 所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
82.一種如權(quán)利要求78 81任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物儲(chǔ)存2年后，至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
83.一種如權(quán)利要求78 81任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物還包括等壓含量的氯化鈉。
84.一種可用酮咯酸進(jìn)行治療的疾病的治療方法，其特征在于:包括給患有可用酮咯酸進(jìn)行治療的疾病的病人給藥前述任一權(quán)利要求所述的組合物。
85.一種減少酮咯酸給藥劑量失誤的方法，其特征在于:包括給患有可用酮咯酸進(jìn)行治療的疾病的病人提供前述任一權(quán)利要求所述的組合物。
86.—種通過使用瓶裝而減少酮咯酸藥物活性物質(zhì)損耗的方法，其特征在于:所述包括給患有可用酮咯酸進(jìn)行治療的疾病的病人給藥前述任一權(quán)利要求所述的組合物。
87.一種鎮(zhèn)痛藥給藥方法，所述方法能夠減少阿片類物質(zhì)的給藥劑量，其特征在于:包括將前述任一權(quán)利要求所述的組合物持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。
88.—種鎮(zhèn)痛藥給藥方法，所述方法能夠減少NSAIDs的劑量，其特征在于:包括將前述任一權(quán)利要求所述的組合物持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。
89.—種鎮(zhèn)痛藥給藥方法，所述方法單次酮咯酸給藥以達(dá)到迅速鎮(zhèn)痛效果，其特征在于:包括將前述任一權(quán)利要求所述的組合物持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。
90.一種將酮咯酸多次給藥的峰值減少至波谷血漿濃度的方法，其特征在于:包括將前述任一權(quán)利要求所述的組合物注射液持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。
91.一種鎮(zhèn)痛方法，其特征在于:包括將前述任一權(quán)利要求所述的組合物注射液持續(xù)注入需要其的病人體內(nèi)。
92.如權(quán)利要求89或91所述的方法，其特征在于:所述持續(xù)注入劑量為每小時(shí)0.5 5mg、I 4mg 或 2 3mg。
93.如權(quán)利要求89所述的方法，其特征在于:所述單次給藥劑量為10 50mg、20 40mg 或 30mg。
94.如權(quán)利要求84 93任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:在手術(shù)后或手術(shù)前給藥。
95.如權(quán)利要求84 93任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:能達(dá)到鎮(zhèn)痛效果的日常劑量50 110mg、60 60mg 或 78 102mg。
96.如權(quán)利要求84-93任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:鎮(zhèn)痛效果是通過減少酮咯酸相關(guān)副作用而實(shí)現(xiàn)的。
97.如權(quán)利要求84 93任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:鎮(zhèn)痛效果是通過減少術(shù)后疼痛而實(shí)現(xiàn)的。
98.如權(quán)利要求84 93任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:在所述組合物制備后，給藥給病人要超過90天。
99.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽溶液和賦形劑結(jié)合在一起，以生產(chǎn)前述任一權(quán)利要求所述的組合物。
100.一種藥物使用方法，其特征在于包括:(i)獲得即用型酮咯酸組合物；(ii)制備所述組合物后，給病人給藥超過90天。
101.一種制備藥物組合物注射液的方法，其特征在于包括: 制備0.1 10mg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液和醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑，所述注射液不含有乙醇成分； 將溶液注入到靜脈輸液袋中。
102.一種制備藥物組合物注射液的方法，其特征在于包括: 制備0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液和0.1% 3%的葡萄糖；所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽； 將溶液注入到靜脈輸液袋中。
103.一種制備藥物組合物注射液的方法，其特征在于包括:制備0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液和海藻糖；所述組合物被包裝在有彈性的靜脈輸液袋中；所述注射液的pH為6.0 7.5 ;所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽； 將溶液注入到靜脈輸液袋中。
104.一種制備藥物組合物注射液的方法，其特征在于包括: 制備0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液和0.1% 10%海藻糖；所述組合物被包裝在有彈性的靜脈輸液袋中；所述注射液的pH為6.5 7.3 ;所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽； 將溶液注入到靜脈輸液袋中。
105.一種制備藥物組合物注射液的方法，其特征在于包括: 制備0.1 lmg/mL的酮咯酸或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液和醫(yī)學(xué)上所述的賦形劑；所述組合物的活化自由能至少為60kJ/mol ;所述注射液儲(chǔ)存6個(gè)月后，至少還保留有90%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽； 將溶液注入到靜脈輸液袋中。
106.一種制備藥物 組合物注射液的方法，其特征在于包括: 制備權(quán)利要求1 32任一所述的水溶液； 將溶液注入到靜脈輸液袋中。
107.一種如權(quán)利要求101 106任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:所述組合物儲(chǔ)存2年后至少還保留有98%的酮咯酸或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
108.—種如權(quán)利要求101 106任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:還包括用氮?dú)獯祾呓M合物。
109.—種如權(quán)利要求101 106任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于:還包括對(duì)組合物進(jìn)行滅菌的步驟。
110.一種如權(quán)利要求101 106任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于:所述的輸液袋是有彈性的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物注射液,包括劑量為0.1～10mg/mL的酮咯酸及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽溶液；醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑；所述的注射液不含有乙醇。
文檔編號(hào)A01N37/00GK103167800SQ201180050372
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者約瑟夫·培高利茲, 亞歷山大·米羅諾夫, 查德·詹姆斯·皮肯斯, 道格拉斯·賈爾斯·約翰遜 申請(qǐng)人:Rtu制藥有限責(zé)任公司