制備大環(huán)內(nèi)酰胺的方法與中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酰胺化合物、可用于制造大環(huán)內(nèi)酰胺的中間體、制備該中間體的方法、以及制備和修飾大環(huán)內(nèi)酰胺的方法。本文中所述的化合物與方法的一種用途是制造能夠抑制HCVNS3蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物?？梢允褂帽疚闹兴龀绦蚝铣傻腍CV抑制性化合物的一個實例是化合物A及其衍生物。
【專利說明】制備大環(huán)內(nèi)酰胺的方法與中間體
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及可用于制造大環(huán)內(nèi)酰胺和修飾大環(huán)內(nèi)酰胺的方法與化合物。本文中所述的方法與化合物的一種用途是制造能夠抑制HCV NS3蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物。_2] 發(fā)明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相當多的感染個體中引起慢性肝病如肝硬化和肝細胞癌的主要健康問題。目前HCV感染的治療包括單獨或與核苷類似物利巴韋林聯(lián)合使用重組干擾素-α的免疫療法。
[0003]幾種病毒編碼的酶是治療干預(yù)的公認靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3 )、解螺旋酶(NS3 )和RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端結(jié)構(gòu)域中。NS4A為NS3活性提供輔因子。
[0004]在不同的參考文獻中已經(jīng)討論了 HCV感染的潛在治療，包括Balsano，Mini Rev.Med.Chem.8 (4): 307-318, 2008, R5nn 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry8: 533-562, 2008，Sheldon 等人，Expert Opin.1nvestig.Drugs 16 (8): 1171-1181,2007 和 De Francesco 等人，Antiviral Research 58:1-16，2003。
[0005]描述能夠抑制HCV蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物的出版物的實例包括:Holloway 等人，美國專利號 7，470, 664 ；Harper 等人，W02010011566 ；Liverton 等人，W02009134624 ；McCauley 等人，W02009108507 ；Liverton 等人，W02009010804 ；Liverton等人，W02008057209 ；Liverton 等人，W02008051477 ；Liverton 等人，W02008051514 ；Liverton 等人，W02008057208 ；Crescenzi 等人，W02007148135 ；Di Francesco 等人，W02007131966 ； Ho I 1way 等人，W02007015855 ;Holloway 等人，W02007015787 ;Holloway 等人，W02007016441 ； Ho I 1way 等人，W02006119061 ；Liverton 等人，J.Am.Chem.Soc.，130:4607-4609, 2008 ；McCauley 等人，Abstracts of Papers, 235th ACS NationalMeeting, New Orleans, LA, ``United States, 2008 年 4 月 6-10 日；Liverton 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54:305-311，2009 (在線出版)；和 McCauley等人，Journal of Medicinal Chemistry, 53 (6): 2443-2463, 2010。
[0006]發(fā)明概沭
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酰胺化合物、可用于制備大環(huán)內(nèi)酰胺的中間體、制備該中間體的方法以及制備和修飾大環(huán)內(nèi)酰胺的方法。本文中所述的化合物與方法的一種用途是制造能夠抑制HCV NS3蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物。可以使用本文中描述的程序合成的HCV抑制性化合物的一個實例是化合物A及其衍生物。化合物A具有下列結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.權(quán)利要求1缺失。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是:
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是:
6.制造權(quán)利要求2的式IIa化合物的方法，所述方法包括將
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1是Cu烷基，R2是H或Cu烷基。
8.制造權(quán)利要求1的式IV的化合物或其鹽的方法，所述方法包括以下步驟:
9.制造化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法:
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述步驟C的偶聯(lián)使用EDC和吡啶或吡啶衍生物進行。
11.權(quán)利要求8-10任一項的方法，其中該式IIa的化合物是:
12.權(quán)利要求8-11任一項的方法，其中該式IIa的化合物是:
13.權(quán)利要求8-12任一項的方法，其中R4是H或Cu烷基。
14.權(quán)利要求8-13任一項的方法，所述方法進一步包括制造式IIa的化合物 或其鹽的步驟，所述步驟包括將
15.權(quán)利要求14的方法，所述方法進一步包括通過將
16.權(quán)利要求15的方法，其中
17.權(quán)利要求13-16任一項的方法，其中R1是H或Cu烷基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中
19.權(quán)利要求8-18任一項的方法，其中所述閉環(huán)通過幾乎同時向溶劑中緩慢添加催化劑和式IIa的化合物進行，其中: 所述溶劑以大約5-25升/千克底物提供； 所述催化劑以大約250毫升至3升/千克催化劑的濃度提供； 所述化合物以大約500毫升至6升/千克底物的濃度提供；和 所述化合物溶液、所述催化劑溶液和所述溶劑經(jīng)0.5-2.5小時混合在一起。
20.權(quán)利要求9-18任一項的方法，其中化合物A-1l或其鹽通過包括下列步驟的方法制造:
21.制造化合物A-8的方法，所述方法包括下列步驟:
22.制造化合物A-1I的方法，所述方法包括:

23.制造化合物A或其鹽的方法，所述方法包括將
【文檔編號】A01N43/36GK103717067SQ201180060220
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月14日
【發(fā)明者】陳誠義, J.孔, G.漢弗萊, S.多爾曼, H.李, M.T.塔奇, K.勇, 向邦平, M.扎庫托 申請人:默沙東公司