專利名稱：新型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏及其生產(chǎn)方法
新型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏及其生產(chǎn)方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽是從發(fā)酵產(chǎn)品阿維菌素開始合成的一種高效半合成抗生素殺蟲劑，它具有超高效，低毒，無殘留，無公害等生物農(nóng)藥的特點(diǎn)，與阿維菌素比較首先殺蟲活性提高，在非常低的劑量下具有很好的效果，而且在防治害蟲的過程中對益蟲沒有傷害，有利于對害蟲的綜合防治，另外擴(kuò)大了殺蟲譜，降低了對人畜的毒性。甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，穩(wěn)定性一般。目前甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的合成是由阿維菌素BI組分開始，工藝主要分五步，分別為C-5保護(hù)反應(yīng)、C-4氧化反應(yīng)、C-4亞胺化反應(yīng)、C-4還原反應(yīng)、C-5脫保護(hù)反應(yīng)。常規(guī)方法是用乙酸乙酯作為C-4亞胺化反應(yīng)、C-4還原反應(yīng)、C-5脫保護(hù)反應(yīng)溶劑使用，反應(yīng)完畢后，濃縮到一定程度，經(jīng)過烘箱干燥、粉碎或是噴霧干燥的辦法得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥粉末。這種工藝的弊端在于反應(yīng)溶劑使用量大，在干燥、粉碎過程中因時(shí)間長、溫度高、步驟繁瑣，會(huì)造成甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的降解和不必要的損失。甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽終端使用的劑型90%以上是乳油和微乳劑，在制劑加工過程中最長用的溶劑是甲苯和二甲苯，有毒溶劑對農(nóng)田會(huì)造成二次污染，對使用者會(huì)造成的危害。因此，迫切需要一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品穩(wěn)定性好于甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽粉末產(chǎn)品，使制劑加工過程更加簡單，更加安全、環(huán)保，降低制劑加工成本，減少農(nóng)田污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽制成油膏，提高其穩(wěn)定性，關(guān)鍵在于將醋酸仲丁酯作為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽合成的反應(yīng)溶劑和最終產(chǎn)品的溶劑使用。醋酸仲丁酯即乙酸仲丁酯，也稱醋酸另丁酯，分子式CH3C00(CH3)CHCH2CH3，分子量116. 16，是醋酸丁酯的四種異構(gòu)體之一。醋酸仲丁酯是無色具有果實(shí)味的液體。醋酸仲丁酯一般在工業(yè)上用作香料、溶劑、藥物吸收的促進(jìn)組分或者反應(yīng)溶劑等。醋酸仲丁酯屬于一種的環(huán)保溶劑。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供了一種產(chǎn)品穩(wěn)定性好于甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽粉末產(chǎn)品的、制劑加工過程更加簡單、更加安全、環(huán)保、降低制劑加工成本的、減少農(nóng)田污染的，甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏及其生產(chǎn)方法。為了解決上述存在的技術(shù)問題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏，其特征在于其組分按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽10-25% ;抗氧化劑0. 1-0. 3% ;助溶劑5-10% ;溶劑醋酸仲丁酯54. 9-79. 9% ;其他組分(反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物)5-10%。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏，
其特征在于
其組分按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)較好的工藝條件為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽15-20% ;抗氧化劑0. 2% ;助溶劑6-8% ;溶劑醋酸仲丁酯64. 8-73. 8% ;其他組分(反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物)5-7 %。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏，其特征在于甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽18% ;抗氧化劑0. 2% ;助溶劑為異丙醇7. 2% ;溶劑醋酸仲丁酯68. 6-69. 6% ;其他組分(反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物)5-6%。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏，其特征在于抗氧化劑為BHT，化學(xué)名稱為2，6- 二叔丁基_4_甲基苯酚。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏，其特征在于助溶劑為工業(yè)乙醇、異丙醇或環(huán)己酮中的任一種。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏，其特征在于溶劑為醋酸仲丁酯。將醋酸仲丁酯作為甲維鹽生產(chǎn)中C-4亞胺化反應(yīng)、C-4還原反應(yīng)、C-5脫保護(hù)反應(yīng)的溶劑使用，形成甲氨基阿維菌素后加入過量的苯甲酸，成鹽后濃縮到按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. 1%，加入抗氧化劑和助溶劑，得到最終油膏產(chǎn)品。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法，其特征在于I)將醋酸仲丁酯作為甲維鹽生產(chǎn)中胺化反應(yīng)、C-4還原反應(yīng)的溶劑使用，2)形成甲氨基阿維菌素后加入過量的苯甲酸，成鹽，3)成鹽后濃縮，按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. 1%，4)加入抗氧化劑和助溶劑，得到最終油膏產(chǎn)品。更具體地說，一般的工藝條件(或方法步驟)是第I步驟是在C-4氧化反應(yīng)完成后，脫除溶劑二氯甲烷，形成固體帶保護(hù)基的阿維菌素氧化物，加入溶劑醋酸仲丁酯使其完全溶解，將反應(yīng)體系溫度上升至50至65°C ；第2步驟是加入七甲基二硅氮烷進(jìn)行亞胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度50 65°C，反應(yīng)完畢后，降低體系溫度到-15 0°C ；第3步驟是加入硼氫化鈉和甲醇混合液，進(jìn)行還原和脫保護(hù)基反應(yīng)，反應(yīng)溫度-15 (TC ；第4步驟是反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入12%乙酸溶液(按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì))終止反應(yīng)，分層、脫水，收集有機(jī)相；第5步驟是根據(jù)有機(jī)相有效成分含量投入苯甲酸，成鹽；成鹽后濃縮，按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. 1%，加入抗氧化劑和助溶劑，得到最終油膏產(chǎn)品。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為醋酸仲丁酯。
根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的抗氧化 劑為BHT，化學(xué)名稱為2，6- 二叔丁基_4_甲基苯酚。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的助溶劑為工業(yè)乙醇、異丙醇或環(huán)己酮中的任一種。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法，其特征在于優(yōu)選的各工藝條件(或方法步驟)為I)在C-4氧化反應(yīng)完成后，脫除溶劑二氯甲烷，形成固體帶保護(hù)基的阿維菌素氧化物，按照固體阿維菌素氧化物和溶劑醋酸仲丁酯重量比為1 2-1 4加入醋酸仲丁酯，使其完全溶解，將反應(yīng)體系溫度上升至60至65°C ；2)加入七甲基二硅氮烷進(jìn)行亞胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度60 65°C，反應(yīng)完畢后，降低體系溫度到-10 -5°C ;3)隨后加入硼氫化鈉和甲醇混合液，進(jìn)行還原和脫保護(hù)基反應(yīng)，反應(yīng)溫度-10 -5°C ；4)反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入12%乙酸溶液(按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì))終止反應(yīng),靜止2-4小時(shí)，用10%氫氧化鈉(按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì))溶液調(diào)堿到PH = 8，分層、脫水，收集有機(jī)相；5)根據(jù)有機(jī)相有效成分含量投入苯甲酸，成鹽，成鹽后濃縮到按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. 1%，加入抗氧化劑BHT按質(zhì)量比百分?jǐn)?shù)計(jì)為0. 1% 0.3%和助溶劑異丙醇或環(huán)己酮，得到最終產(chǎn)品。根據(jù)以上所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法，其特征在于最好工藝條件(或方法步驟)是I)固體阿維菌素氧化物和溶劑醋酸仲丁酯重量比為1 3進(jìn)行溶解；2)亞胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度62°C ；3)其中第5步是根據(jù)有機(jī)相有效成分含量投入苯甲酸，成鹽，成鹽后濃縮到按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. I %，抗氧化劑BHT加量為濃縮后總重量0.2%，根據(jù)甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽含量，助溶劑異丙醇加量為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽含量的40%，得到最終具體工藝流程及工藝控制條件如下1、C_5保護(hù)反應(yīng)保護(hù)采用氯甲酸烯丙酯酯化法，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。反應(yīng)為
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權(quán)利要求
1.一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏， 其特征在于其組分按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為 甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽10-25% ;抗氧化劑0. 1-0. 3% ;助溶劑5-10% ;溶劑醋酸仲丁酯54. 9-79. 9% ;反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物5-10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏， 其特征在于 甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽15-20% ;抗氧化劑0.2% ;助溶劑6-8% ;溶劑醋酸仲丁酯64. 8-73. 8% ;反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物5-7%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏， 其特征在于 甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽18% ;抗氧化劑0. 2% ;助溶劑為異丙醇7. 2% ;溶劑醋酸仲丁酯68. 6-69. 6% ;反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物5-6%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏， 其特征在于 抗氧化劑為BHT，化學(xué)名稱為2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏， 其特征在于 助溶劑為工業(yè)乙醇、異丙醇或環(huán)己酮中的任一種。
6.如權(quán)利要求1-5中任一個(gè)所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法， 其特征在于包括以下步驟 1)在C-4氧化反應(yīng)完成后，脫除溶劑二氯甲烷，形成固體帶保護(hù)基的阿維菌素氧化物，加入醋酸仲丁酯使其完全溶解，將反應(yīng)體系溫度上升至50至65°C ； 2)加入七甲基二硅氮烷進(jìn)行亞胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度50 65°C，反應(yīng)完畢后，降低體系溫度到-15 (TC ；3)加入硼氫化鈉和甲醇混合液，進(jìn)行還原和脫保護(hù)基反應(yīng)，反應(yīng)溫度-15 0°C； 4)反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入12%乙酸溶液(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))終止反應(yīng)，分層、脫水，收集有機(jī)相； 5)根據(jù)有機(jī)相有效成分含量投入苯甲酸，成鹽；成鹽后濃縮，按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. I %，加入抗氧化劑和助溶劑，得到最終油膏產(chǎn)品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法， 其特征在于 所述的抗氧化劑為BHT，化學(xué)名稱為2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法， 其特征在于 所述的助溶劑為工業(yè)乙醇、異丙醇或環(huán)己酮中的任一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法， 其特征在于 I)在C-4氧化反應(yīng)完成后，脫除溶劑二氯甲烷，形成固體帶保護(hù)基的阿維菌素氧化物，按照固體阿維菌素氧化物和醋酸仲丁酯重量比為1 2-1 4加入溶劑醋酸仲丁酯，使其完全溶解，將反應(yīng)體系溫度上升至60至65°C ； 2)加入七甲基二硅氮烷進(jìn)行亞胺化反應(yīng)，反應(yīng)溫度60 65°C，反應(yīng)完畢后，降低體系溫度到-10 -5°C ; 3)隨后加入硼氫化鈉和甲醇混合液，進(jìn)行還原和脫保護(hù)基反應(yīng)，反應(yīng)溫度-10 -5°C; 4)反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入12%乙酸溶液(按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì))終止反應(yīng),靜止2-4小時(shí)，用10%氫氧化鈉溶液(按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì))調(diào)堿到PH = 8，分層、脫水，收集有機(jī)相； 5)根據(jù)有機(jī)相有效成分含量投入苯甲酸，成鹽，成鹽后濃縮到按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. I %，加入抗氧化劑BHT按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為0. I % 0.3%，和助溶劑異丙醇或環(huán)己酮，得到最終產(chǎn)品。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏的生產(chǎn)方法， 其特征在于 固體阿維菌素氧化物和溶劑醋酸仲丁酯重量比為1 3進(jìn)行溶解；亞胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度62 °C ； 第5)步是根據(jù)有機(jī)相有效成分含量投入苯甲酸，成鹽，成鹽后濃縮到按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)為水分小于0. I%，抗氧化劑BHT加量為濃縮后總重量0. 2%，根據(jù)甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽含量，助溶劑異丙醇加量為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽含量的40%，得到最終產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽油膏及其生產(chǎn)方法。該油膏的各組分按質(zhì)量百分比計(jì)為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽10-25％；抗氧化劑0.1-0.3％；助溶劑5-10％；醋酸仲丁酯54.7-79.9％；其他組分5-10％。該油膏生產(chǎn)方法關(guān)鍵在于將醋酸仲丁酯作為該產(chǎn)品生產(chǎn)中胺化反應(yīng)、C-4還原反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)的溶劑使用，形成甲氨基阿維菌素后加入過量的苯甲酸，成鹽后濃縮到水分小于0.1％時(shí)，加入抗氧化劑和助溶劑，得到最終油膏產(chǎn)品。本工藝與普通的甲維鹽生產(chǎn)工藝相比減少了反應(yīng)溶劑使用量，簡化了生產(chǎn)步驟，提高了產(chǎn)品收率。本發(fā)明為甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽提供了更加穩(wěn)定的溶劑體系，使下游制劑加工過程更加簡單、安全、環(huán)保，還可以節(jié)約15％～20％溶劑成本，具有較強(qiáng)的市場推廣性。
文檔編號(hào)A01N25/04GK102613172SQ201210049309
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者徐繼民, 沈?qū)W慶 申請人:大慶志飛生物化工有限公司