專利名稱：1-脫氧-d-木酮糖5-磷酸還原異構(gòu)化酶抑制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及I-脫氧-D-木酮糖5-磷酸還原異構(gòu)化酶(DXR)抑制劑及其制備方法。
背景技術：
抗生素是目前臨床使用最廣泛、最重要的藥物，它的應用使得細菌感染疾病得到很好控制，極大地減少了病原微生物導致的感染性疾病的發(fā)病率和致死率。但是由于不合理的臨床用藥等原因，導致不斷有新的耐藥菌株和耐藥機制出現(xiàn)，使得抗生素的臨床療效不斷降低。病原微生物的抗藥性現(xiàn)今已然成為醫(yī)藥領域最大的挑戰(zhàn)之一，它越來越嚴重地影響著醫(yī)生對臨床用藥的選擇。利用新的理論和新建立的方法尋找和開發(fā)一些高效、安全的新型抗生素，有著非常重要的現(xiàn)實意義。
萜類化合物存在于幾乎所有的生命形式中，是自然界種類最多的一種化合物，對生命體的存在有著非常重要的意義，同時它們也具有多種多樣的生理活性，如長醇焦磷酸酯(dolichol diphosphates)對細胞壁及糖蛋白生物合成的調(diào)節(jié)作用；醌類化合物(如質(zhì)體醌和輔酶Q)可作為電子轉(zhuǎn)移及氧化還原反應的載體；類胡蘿卜素及葉綠素的側(cè)鏈參與光合作用；甾體可幫助構(gòu)成細胞膜(如膽固醇)；雌激素參與細胞間信號傳遞過程并可控制個體的生長發(fā)育；甜椒醇(capsidiol)等可作為抗菌素及植物抗毒素用于物種間相互防御；赤霉素、脫落酸可作為植物激素；維生素A的存在可促進視網(wǎng)膜的正常功能，缺乏則導致夜盲癥；維生素D能促進鈣、磷在腸內(nèi)的吸收，維持血鈣血磷的平衡，促進骨質(zhì)的鈣化等。同時，植物中所含的其它一些萜類化合物通常作為植保素，在調(diào)節(jié)植物與環(huán)境的關系上發(fā)揮重要的生態(tài)功能。許多萜類化合物還具有很好的生物活性，是天然藥物的主要有效成分，如目前廣泛使用的抗瘧藥物青蒿素、抗心血管疾病的銀杏內(nèi)酯及具有很強抗癌活性的化合物紫杉醇等。長期以來，生物體內(nèi)的萜類化合物被認為是由輔酶A經(jīng)甲羥戊酸而合成，并認為甲羥戊酸是萜類化合物生物合成的唯一前體，故該生物合成途徑被稱為甲羥戊酸途徑。但到上世紀九十年代初，人們發(fā)現(xiàn)萜類化合物的生物合成除甲羥戊酸途徑外，還存在一條非甲羥戊酸途徑，由于2-甲基-D-赤藻糖醇4-磷酸(MEP)是這一新途徑中的第一個重要中間體，故稱為MEP途徑。研究已證實大多數(shù)人類致病菌依靠非甲羥戊酸途徑合成其所必須的萜類化合物，而人類和動物則主要依靠甲羥戊酸途徑合成萜類化合物。因此，萜類化合物非甲羥戊酸生物合成途徑中的所有酶被看作是抗生素篩選的理想靶標。I-脫氧-D-木酮糖5-磷酸還原異構(gòu)化酶(DXR酶)是該合成路徑中的一個重要的限速酶，它所催化的反應也是該途徑重要的碳流分支點，故具有DXR酶抑制作用的化合物則具有潛在的應用前景，有可能被發(fā)展為新的抗菌素或作為抗菌先導化合物做進一步的研發(fā)。膦胺霉素(fosmidomycin),如下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.丁香酚及其衍生物作為DXR酶抑制劑的用途。
2.—種DXR酶抑制劑，是一種丁香酚衍牛物,其通式為
3.—種DXR酶抑制劑，是一種丁香酚衍生物，其通式為
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的DXR酶抑制劑，其特征在于，所述丁香酚衍生物為丁香酚磷酸化衍生物，其化學式為
5.一種制備如權(quán)利要求4所述丁香酚磷酸化W生物的方法，包括以下步驟 1)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(4)的制備稱取丁香酚I.64g溶于15ml丙酮中，置冰浴上5min后，加入KMnO4水溶液，攪拌下反應24h ;加入IOml 5% (W/V)的Na2CO3水溶液進行萃取，分離出水相；在該水相中加入適量鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取三次；乙酸乙酯層中加入無水硫酸鈉干燥過夜后，除去無水硫酸鈉，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得到化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙酸(4)； 2)化合物3-輕基-4-甲氧基苯乙醇(5)的制備1.8g化合物3-輕基-4-甲氧基苯乙酸⑷溶于30ml經(jīng)冰浴冷卻的干燥四氫呋喃中，加入O. 76g氫化招鋰,室溫下反應4h ;加入冰水終止反應，分出有機相，無水硫酸鈉干燥過夜后，除去無水硫酸鈉，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，得到黃色油狀液體；以石油醚-乙酸乙酯7 : I至I : 3(V/V)為流動相進行硅膠柱層析，收集洗脫液，薄層色譜檢測后合并含有化合物的部分，回收溶劑得到化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙醇(5)； 3)化合物2-甲氧基-5-(2’-碘乙基)苯酚(11)的制備1.7g 3-羥基-4-甲氧基苯乙醇(5)溶于15ml三乙胺中，加入適量甲基磺酰氯后再加入3. Og Nal，室溫下攪拌使之充分反應；用薄層色譜檢驗，待有大量反應物生成時停止反應，濾出固形物，蒸干溶劑得到主要含有化合物2-甲氧基-5-(2’ -碘乙基)苯酚(11)的油狀物； 4)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸二乙酯(12)的制備約I.5g化合物2-甲氧基-5-(2’_碘乙基)苯酚(11)溶于IOml亞磷酸三乙酯中，120°C下回流攪拌反應8小時后,冷卻至室溫,加入IOml水終止反應；用乙酸乙酯萃取三次,萃取液以飽和氯化銨水溶液及碳酸鉀水溶液分別洗滌，再以飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥過夜。除去固形物后蒸干溶劑得到無色油狀化合物即為化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸二乙酯(12)； 5)化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸(13)的制備0.29g化合物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸二乙酯(12)溶于2ml 二氯甲烷中，通入N2保護，滴加入O. 24g三甲基溴硅烷，室溫反應2小時后，減壓除去揮發(fā)性溶劑，得到的油狀物以C-18反相硅膠柱層析純化，層析純化的條件為甲醇-水=3 7至6 7，V/V;收集洗脫液合并相同組分，然后回收溶劑得到無色油狀物3-羥基-4-甲氧基苯乙基膦酸(13)。
全文摘要
本發(fā)明通過對藥用植物丁香揮發(fā)油成分進行1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸還原異構(gòu)化酶(DXR)抑制活性檢測，經(jīng)過大量的理論分析和實驗，發(fā)現(xiàn)該揮發(fā)油中的苯丙素類化合物丁香酚具有較好的DXR酶抑制活性；從而確立了丁香酚及其衍生物作為DXR酶抑制劑的用途，并進一步確立了具有較佳DXR酶抑制效果的丁香酚及其衍生物及其制備方法。也因此，丁香酚及其衍生物將具有制備抗生素藥物或除草劑或免疫調(diào)節(jié)劑的廣闊前景。
文檔編號A01N57/14GK102860999SQ20121039146
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者高文運, 郝保華, 惠先, 李恒, 董磊 申請人:西北大學