新抗生素的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明一般地涉及新抗生素及其類似物、制備這些新抗生素的方法、包括所述新抗生素的藥物組合物；以及使用所述新抗生素治療或抑制各種病癥的方法。
【專利說明】新抗生素
相關(guān)申請的交叉引用
[0001]本申請要求2011年5月26日提交的、發(fā)明名稱為“新抗生素”的美國臨時專利申請系列號61/490，349的權(quán)益。前述申請的全部內(nèi)容以引用方式并入本文。
關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或研發(fā)的聲明
[0002]本發(fā)明的研究的一部分是在國家科學(xué)基金會授權(quán)提供的美國政府支持下進(jìn)行的，授權(quán)號5R44A1063616。因此，美國政府享有本發(fā)明的一些權(quán)利。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明屬于微生物化學(xué)領(lǐng)域。更特別地，本發(fā)明部分地涉及新抗生素化合物及其類似物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用這些化合物治療病癥的方法。
發(fā)明背景
[0004]在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，開發(fā)且成功使用對抗引起疾病的微生物的抗微生物劑是偉大的成就?？刮⑸飫┩炀攘藷o數(shù)生命，并且減少了許多疾病和感染的并發(fā)癥。然而，目前可用的抗微生物劑并不如它們曾經(jīng)使用時那么有效。
[0005]隨時間推移，許多微生物發(fā)展出了規(guī)避已知抗微生物劑的抗微生物作用的多種方式，且近年來，由抗多種抗微生物劑的微生物引起的感染出現(xiàn)了世界性增長。隨著全球旅行的可行性和方便性增加，耐藥性微生物在全世界的快速擴(kuò)散將會變成一個嚴(yán)重的問題。在社區(qū)中，微生物抗性可以由以下原因?qū)е?醫(yī)院獲得耐藥性病原體(例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE))、由于在社區(qū)內(nèi)使用抗生素而出現(xiàn)耐藥性(例如，青霉素-和喹諾酮-耐藥性奈瑟淋球菌)、由于旅行而獲得抗性病原體(例如，抗生素抗性志賀氏桿菌)或者由于在動物中使用抗微生物劑而接著抗性病原體傳播到人(例如，抗生素抗性沙門氏菌)。醫(yī)院中的抗生素抗性通常是由過度使用抗生素引起，且已經(jīng)由于MRSA、VRE和多藥耐藥性革蘭氏陰性芽胞桿菌(MDR-GNB)(例如，腸桿菌屬、克雷白桿菌屬、沙雷氏菌屬、檸檬酸桿菌屬、假單胞菌屬和大腸桿菌屬)而成為一個嚴(yán)重的問題。特別地，細(xì)菌引起的導(dǎo)管相關(guān)血流感染及皮膚和軟組織感染(SSTI)正成為日益嚴(yán)重的問題。
[0006]細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲都發(fā)展了對已知的抗微生物劑的抗性?？剐酝ǔＳ扇N機(jī)制引起:(i)改變藥物靶標(biāo)而使得抗微生物劑結(jié)合性差，從而控制感染的作用減弱；(ii)由于藥物滲透性遭破壞或藥物主動流出而導(dǎo)致達(dá)到靶標(biāo)的藥物減少；和(iii)藥物被微生物產(chǎn)生的酶進(jìn)行酶促滅活。抗微生物劑抗性給微生物提供了生存優(yōu)勢，并使得更難從身體消除微生物感染。抗擊微生物感染的困難增加導(dǎo)致在醫(yī)院及其它環(huán)境中發(fā)生感染的風(fēng)險增大?，F(xiàn)在，疾病比如結(jié)核病、瘧疾、淋病和兒童期耳部感染比僅僅幾十年前更難治療。對于住著在沒有抗生素幫助的情況下幾乎不能抵御感染的重癥患者的醫(yī)院而言，耐藥性是一個重大的問題。令人遺憾地，在這些患者中抗生素的大量使用選擇出了帶有耐藥性的微生物的變化。這些耐藥性細(xì)菌能抵抗我們最強(qiáng)的抗生素，并繼續(xù)困擾著易感的醫(yī)院患者。已經(jīng)報道接受住院的5至10%的患者在其住院期間獲得感染，且在近十年中該風(fēng)險穩(wěn)步上升。
[0007]鑒于這些問題， 迫切需要抵抗微生物感染和日益增加的耐藥性問題的新的抗微生物劑。再度聚焦抗微生物劑藥物的發(fā)現(xiàn)是很關(guān)鍵的，因為病原體正對現(xiàn)在可用的藥物發(fā)展出抗性。
[0008]盡管結(jié)合了組合合成、高通量篩選、高級藥物化學(xué)、基因組學(xué)和蛋白組學(xué)及合理的藥物設(shè)計的成果，合成化合物迄今仍未能替代天然抗生素和產(chǎn)生新的廣譜化合物類型。獲得新合成抗生素存在的問題可能部分地與合成抗生素總是在被多藥耐藥泵(MDRs)跨細(xì)菌外膜屏障泵出。細(xì)菌外膜是對于兩親性化合物(基本上所有的藥物是兩親性化合物)的屏障，且MDR跨該屏障將藥物逐出。生物進(jìn)化已經(jīng)產(chǎn)生了可以很大重度上繞過該雙重屏障/逐出機(jī)制的抗生素，但是合成化合物幾乎總是失敗。目前獲得了一種制備活性的且能夠滲透到細(xì)菌中的化合物的合理方法。
發(fā)明概述
[0009]本申請涉及可用于治療和抑制多種病癥和腫瘤性疾病的新抗生素化合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及包含本文描述的抗生素化合物的藥物組合物，及治療或抑制受試者中的微生物、病毒或真菌感染或腫瘤性病癥的方法。更特別地:
[0010]本發(fā)明提供式10.1的化合物及其可藥用鹽、酯和水合物:
【權(quán)利要求】
1.式10.1或10.2的化合物及其可藥用鹽、酯和水合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，具有式IO-Sl:
3.權(quán)利要求1的化合物，具有式10-S2:
4.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
5.藥物組合物，包含權(quán)利要求2的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求3的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
7.一種治療受試者的病癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的權(quán)利要求4的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥是細(xì)菌感染、真菌感染或病毒感染。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述病癥是由革蘭氏陽性菌感染引起的。
10.一種治療受試者的病癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述病癥是細(xì)菌感染、真菌感染或病毒感染。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述病癥是由革蘭氏陽性菌感染引起的。
13.一種治療受試者的病癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的權(quán)利要求6的藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥是細(xì)菌感染、真菌感染或病毒感染。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述病癥是由革蘭氏陽性菌感染引起的。
16.一種治療患者的腫瘤的方法，包含向患者施用治療有效量的權(quán)利要求4的藥物組合物。
17.一種制備式10.1、10.2、10-S1或10-S2的化合物的方法，包括從Oerskovapourometabola分離物P0651, NRRL_分離所述化合物。
18.—種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括方案I的步驟。
19.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括方案2的步驟。
20.一種制備權(quán)利要求2的化合物的方法，包括方案3的步驟。
21.—種制備權(quán)利要求3的化合物的方法，包括方案4的步驟。
【文檔編號】A01N43/08GK103717066SQ201280025454
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月26日
【發(fā)明者】A·佩奧普勒斯, L·L·玲, K·勒維斯, S·S·埃普斯泰恩 申請人:諾沃生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司