包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及結(jié)合到毛發(fā)上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和這些粒子用于制備藥物，特別是獸藥的用途。所述粒子包含不帶電聚丙烯酸酯和陽離子聚丙烯酸酯且最多10μm大。
【專利說明】包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子
[0001]本發(fā)明涉及結(jié)合到毛發(fā)上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和涉及這些粒子用于制備藥物，特別是獸藥的用途。
[0002]在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語活性化合物在下文中被理解為是指畜牧業(yè)中經(jīng)典的藥用和殺蟲活性化合物和任何形式的有益藥劑。
[0003]活性化合物的外部施用是獸藥中優(yōu)選的施用形式并特別用于配制防治體外寄生物的活性化合物以及透皮有效的活性化合物和調(diào)節(jié)被治療動物的行為或互動動物的行為的活性化合物。為此，常常使用點涂(spot-on)或擦拭(wipe-on)制劑，其中活性化合物以液體形式或以噴霧形式施用到動物的皮毛或皮膚中或皮毛或皮膚上。在大多數(shù)情況下，此類制劑的作用持續(xù)時間僅限于數(shù)天或數(shù)周，在驅(qū)蟲活性化合物的情況中有時為數(shù)小時。在許多情況下，活性化合物或該制劑的組分還可能造成皮膚刺激或廣泛的局部炎癥。因此，提供下述施用形式是有利的:其
?能夠?qū)崿F(xiàn)更長的作用持續(xù)時間 ?造成極低(如果有的話)的皮膚刺激 ?各易制備
?并且對動物皮毛或動物皮膚的功能或觸覺性沒有不利影響。
[0004]我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在包含陽離子活性化合物的小尺寸微囊中可以實現(xiàn)這一點，其被施用到被治療的動物的皮膚或毛發(fā)上并以受控和延遲方式釋放活性化合物。
[0005]從施用到毛發(fā)或皮膚上的不帶電和帶電微粒中延遲釋放活性化合物是化妝品或護(hù)膚產(chǎn)品應(yīng)用領(lǐng)域中公知的。在這些應(yīng)用領(lǐng)域中，該微粒本身也能影響毛發(fā)的性質(zhì)。但是，在這些應(yīng)用領(lǐng)域中尚未描述在數(shù)天或數(shù)周范圍內(nèi)的相對長時間的施用，此外，這不是這些應(yīng)用的目的。
[0006]在制藥用涂中，也已知并描沭了活件化合物包囊在陽離子微粒中。在此，常常使用季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如來自Evonik Industries的商品名為"Eudragit? RS, RL”的聚合物)。但是，這些微粒主要用于藥劑學(xué)中的口服形式并具有大約> 30微米至1000微米的尺寸，這太大而不適合施用在動物毛發(fā)上。此外，所述制備方法不產(chǎn)生具有適合根據(jù)本發(fā)明施用的尺寸的微粒。季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯在毛發(fā)護(hù)理產(chǎn)品中和在透皮治療系統(tǒng)中的用途都是已知的。但是，在這些情況中，該聚合物不與微粒聯(lián)合使用。
[0007]原則上可以通過將活性化合物以溶解在溶劑中的噴霧形式施用到動物皮毛上來避免活性化合物造成的皮膚刺激。這種應(yīng)用也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并描述在文獻(xiàn)中。但是，這通常不實現(xiàn)任何長效作用。
[0008]在下文中使用所選實例更詳細(xì)描述現(xiàn)有技術(shù)。但是，所列方法和技術(shù)無一實現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)點
?用于延遲活性化合物釋放的微粒，小到足以附著到毛發(fā)上，
?通過用陽離子聚合物覆蓋微粒表面，長時間附著到毛發(fā)上，
?對毛發(fā)的功能和觸覺性沒有不利影響，和?通過乳化法簡單制備。
[0009]季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物型的水不溶性陽離子聚合物用作片劑和顆粒劑包衣中的成膜劑從而以非PH依賴性方式控制和延遲片劑的分解和活性化合物的釋放(Evonik Industries: Eudragit? Application Guidelines,第 10 版，Darmstadt,Germany ；Evonik Industries AG, 2008)。
[0010]對本發(fā)明而言，季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物優(yōu)選被理解為是指以來自Evonik的商品名Eudragit? RS或Eudragit? RL(在2011年如此)獲知的一類水不溶性聚合物。這些是具有低比例的季銨化銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物(化學(xué)名:聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(trimethyIammonioethyI methacrylate chloride)),其具有 1:2:0.1 的共聚比，CAS 號:33434-24-1,商品名Eudragit? RS,在Ph.Eur.中被描述為銨基甲基丙烯酸酯(ammoniomethacrylate)共聚物，B型；和聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨)，其具有1:2:0.2的共聚比，CAS號:33434-24-1，商品名Eudragit?RL，在Ph.Eur.中被描述為銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型)。它們可以以水性分散體(Eudragit? RS, RL 30D)或以顆粒(Eudragit? RS, RL PO)的形式使用:
【權(quán)利要求】
1.具有最多10微米的粒度d(V，90)的粒子，其包含 a)不帶電聚丙烯酸酯，和 b)具有帶正電荷的官能團(tuán)的陽離子聚丙烯酸酯， 其中所述粒子 c)包含一種或多種活性化合物，且 d)可任選包含其它聚合物、輔助劑或添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的粒子，其具有0.1-3微米的粒度d (V，90)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的粒子，其中所述陽離子聚丙烯酸酯b)是季銨化甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的粒子，其中所述陽離子聚丙烯酸酯b)是丙烯酸(甲基、乙基)酯、甲基丙烯酸(甲基、乙基)酯和單氯甲烷-季銨化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(以商品名Eudragit RS或Eudragit RL為人所知)的共聚物。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其中所述不帶電聚丙烯酸酯a)是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其中所述不帶電聚丙烯酸酯a)與所述陽離子聚丙烯酸酯b)的混合比為5:95 (w/w)至95:5 (w/w),優(yōu)選70:30 (w/w)至95:5 (w/w),特別優(yōu)選 80:20 (w/w)至 90:10 (w/w)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其包含占所述粒子質(zhì)量的0.1-50重量％，優(yōu)選1-20重量％，特別優(yōu)選5-15重量％的`活性化合物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其中所述不帶電聚丙烯酸酯具有1000g/mol直至 I 000 000 g/mol，優(yōu)選 20 000 至 600 000 g/mol，特別優(yōu)選 50 000-150 000 g/mol的重均分子量。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其包含占所述粒子總質(zhì)量的0.1-50重量％的一種或多種其它聚合物，優(yōu)選聚苯乙烯。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其包含一種或多種增塑劑、表面活性劑、助溶劑，它們的總和為微?？傎|(zhì)量的0.1-40重量％，優(yōu)選5-30重量％，特別優(yōu)選5-20重量％。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其包含氟氯苯菊酯作為活性化合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子，其包含驅(qū)蟲劑，優(yōu)選?？ㄈ鸲』騈，N-二乙基-間甲苯甲酰胺作為活性化合物。
13.制備根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的粒子的方法，其包括下列步驟: (i)制備組分a)至d)在與水即使混溶也差混溶的溶劑或溶劑混合物(I)中的溶液，(?)將溶液(i)分散在任選包含添加劑和溶劑或溶劑混合物(I)的水相中至飽和，以獲得穩(wěn)定的細(xì)乳狀液， (iii)如下從所述乳狀液微滴中除去溶劑或溶劑混合物(I) -1)蒸發(fā)(溶劑蒸發(fā)法)，以獲得水性懸浮液，或 -1I)噴霧干燥，以獲得干粉。
14.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的粒子。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的粒子用于制備用于控制動物上的寄生蟲的組合物的用途。
【文檔編號】A01N25/24GK103702559SQ201280036785
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月27日
【發(fā)明者】S.霍夫曼, C.澤爾巴赫, E.M.克呂德瓦根, D.施坦內(nèi)克 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司