新型免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述符號如說明書中所定義；包含式I的化合物的藥物組合物；和使用式I的化合物治療或預(yù)防自身免疫性疾病的方法。
【專利說明】新型免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑
[0001]相關(guān)申請案
[0002]本申請要求2011年6月I日提交的美國臨時專利申請N0.61/491,965的優(yōu)先權(quán)，其據(jù)此通過引用整體并入。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明通常涉及免疫學(xué)領(lǐng)域。更特別地，本發(fā)明涉及改變免疫功能的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及影響通過Toll樣受體(TLR)分子介導(dǎo)的免疫刺激的組合物和方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]免疫系統(tǒng)的刺激，包括先天免疫和適應(yīng)性免疫任一種或兩種的刺激，是可對宿主產(chǎn)生保護性或有害生理結(jié)果的復(fù)雜現(xiàn)象。近年來對構(gòu)成先天免疫基礎(chǔ)的機制的興趣增加，先天免疫被認為引發(fā)和支持適應(yīng)性免疫。近期發(fā)現(xiàn)稱為Toll樣受體(TLR)，被認為作為病原體相關(guān)分子模式和(PAMP)和危險相關(guān)分子模式(DAMP)的受體涉及于先天免疫的高度保守模式識別受體蛋白家族部分推動了這種興趣。因此對調(diào)節(jié)先天免疫有用的組合物和方法引起極大興趣，因為它們可能影響對病狀的治療方法，包括自身免疫性、炎癥、動脈粥樣硬化、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌癥和免疫缺陷。
[0006]Toll樣受體(TLR)是涉及于先天免疫的模式識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子家族。這個家族包括至少十二個成員，指定為TLR1-TLR13,對于其中大部分但非全部成員而言,功能和特異性已知。已知這些TLR中的某些響應(yīng)于遇到特定類型的核酸分子發(fā)信號。例如，TLR9響應(yīng)于含CpG的DNA發(fā)信號，TLR3響應(yīng)于雙`鏈RNA發(fā)信號及TLR7和TLR8響應(yīng)于某種單鏈RNA發(fā)信號。已經(jīng)有許多報道描述了某些類型的核酸分子，包括CpG核酸和雙鏈RNA的免疫刺激效應(yīng)。值得注意的是，據(jù)報道Toll樣受體9 (TLR9)識別細菌DNA和CpG DNA,而TLR7和8 識別單鏈 RNA:Hemmi H 等(2000) Nature408:740-5 ；Bauer S.等(2001) Proc Natl AcadSci USA98:9237-42 ;Heil等(2004) Science, 303:1526。除它們的天然配體外，這些核酸響應(yīng)性TLR的某些合成或人工配體也已知。這些包括某些CpG寡脫氧核糖核苷酸(CpG 0DN)、寡核糖核苷酸(ORN)和某些ORN類似物及某些小分子，包括咪喹莫特(imiquimod) (R-837)和雷西莫特(resiquimod) (R-848)。將咪喹莫特和雷西莫特分類為咪唑并氨基喹啉_4_胺；前者目前由3M Pharmaceuticals作為Aldara?在市場上銷售,局部治療與乳頭瘤病毒感染相關(guān)的生殖器疣。除它們在治療某些病毒感染例如乳頭瘤病毒中的用途外，還認為某些TLR激動劑作為佐劑、抗腫瘤劑和抗過敏劑有用。因為許多疾病和病狀可通過增強先天免疫治療，所以仍需要另外經(jīng)改良的TLR激動劑。
[0007]最近還報道，含有IgG和核酸的免疫復(fù)合物可刺激TLR9并參與某些自身免疫性疾病中的 B 細胞活化。Leadbetter E.A.等(2002)Nature416:595-8。已經(jīng)對 TLR7、8 和 9 做了這些權(quán)利要求的類似附加文檔:查看Sun S.等(2007) Inf lammation and Allergy - DrugTargets6:223-235。
[0008]發(fā)明概述[0009]描述了作為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，帶有蝶啶核的化合物。本文描述的分子可通過抑制TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變TLR介導(dǎo)的免疫刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此可用作免疫刺激的抑制劑。本文描述的組合物和方法對抑制體外和體內(nèi)免疫刺激有用。因此此類組合物和方法在許多臨床應(yīng)用中有用，包括作為治療涉及有害免疫活性的病狀(包括炎癥和自身免疫性病癥)的藥劑和方法。本發(fā)明的組合物也可用于制備用于治療涉及有害免疫活性的病狀(包括各種炎癥和自身免疫性病癥)的藥物的方法中。
[0010]一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X不存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中Y為氧。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中Y為硫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中Y為NR11。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中L或L’為含2至4個碳原子的烷基或烯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式II的結(jié)構(gòu):
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式III的結(jié)構(gòu):


12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式IV的結(jié)構(gòu):
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Y為NR11,并且R11為H或(C1-C4)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10和12-13中任一項所述的化合物，其中Q為IORpSR1或CHR1R2.
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R1和R2各自獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜環(huán)、烷基雜環(huán)，或R1和R2和與之鍵合的氣原子一起形成可經(jīng)一至四個可能相同或不同，選自(C1-C4)烷基、苯基、芐基、C(=0)R12、(CH2)pORjP(CH2)pNRbRc的基團任選取代的雜環(huán)，其中ρ為2-4。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，其中NR1R2'NR3R4和NRbR。各自獨立地雜環(huán)，其中 Rd 為 H、Me、Et、n-Pr、1-Pr、n_Bu、1-Bu、t_Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、C (=0) R12、(CH2)p0Ra和(CH2)pNRbR。，其中R12為烷基、苯基或雜環(huán)；Ra、Rb和R。各自獨立地為氫或(CrC4)烷基，或Rb和R。和與之連接的氮原子一起形成含有三至七個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)，所述環(huán)可任選含有選自氮、氧和硫的另一雜原子并且可經(jīng)一至四個可能相同或不同，選自烷基、苯基和芐基的基團任選取代；并且ρ為2-4。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R5和R6各自獨立地為氫、鹵素、(CrC4)烷基、羥基、(CrC4)烷氧基、5艮川化艮、3(=0)艮、3(=0)2艮、3(=0)々1^?。，其中Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基，或Rb和R。和與之連接的氮原子一起形成含有三至七個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)，所述環(huán)可任選含有選自氮、氧和硫的另一雜原子并且可經(jīng)一至四個可能相同或不同，選自烷基、苯基和芐基的基團任選取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R6為
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式V的結(jié)構(gòu):
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R5選自Me、CF3>Ph和3，5- 二氟苯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，具有式VI的結(jié)構(gòu):

22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，具有式VII的結(jié)構(gòu):
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的NR3R4獨立地為f〕或〔^
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自表1-3和實施例1-74。
25.一種藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
26.一種治療有需要的哺乳動物類的自身免疫性疾病的方法，包括向所述哺乳動物類施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項所述的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求2 6所述的方法，其中所述自身免疫性疾病選自皮膚和全身性紅斑狼瘡、胰島素依賴型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、強直性脊柱炎、自身免疫性溶血性貧血、白塞氏綜合征(Behget's syndrome)、肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病(Graves’disease)、格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特發(fā)性血小板減少、重癥肌無力、惡性貧血、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多肌炎/皮肌炎、原發(fā)性膽道硬化癥、結(jié)節(jié)病、硬化性膽管炎、舍格倫綜合征(Sjogren’ssyndrome)、全身性硬化癥(硬皮病和CREST綜合征)、高安氏動脈炎(Takayasu’ sarteritis)、顳動脈炎和韋格內(nèi)氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。
28.—種抑制有需要的哺乳動物類的TLR介導(dǎo)的免疫刺激的方法，包括向所述哺乳動物類施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項所述的化合物。
29.—種抑制TLR介導(dǎo)的免疫刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，包括使表達TLR的細胞與有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-2·4中任一項所述的化合物接觸。
【文檔編號】A01N43/90GK103717070SQ201280037240
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月1日
【發(fā)明者】格雷森·B·利普福德, 查爾斯·M·策普 申請人:賈納斯生物治療有限公司