視蛋白結(jié)合配體、組合物及使用方法
【專利摘要】本文公開了化合物，其有用于治療由眼中積累的眼毒性視覺周期產(chǎn)品的產(chǎn)生所引起的或與之相關的眼科病癥，例如成年干性黃斑變性，以及由突變體視蛋白質(zhì)的錯折疊和/或視蛋白質(zhì)的錯位所引起的或與之相關的病癥。本文也描述了這些化合物單獨或與其它治療劑組合的組合物，以及使用這樣的化合物和/或組合物的治療方法。本文也公開了合成這樣的試劑的方法。
【專利說明】視蛋白結(jié)合配體、組合物及使用方法
[0001]本申請要求2011年11月29日提交的美國臨時專利申請系列號61/564，453、2011年11月22日提交的系列號61/562，689、和2011年06月14日提交的系列號61/520，709的優(yōu)先權，其所有內(nèi)容在此以其全文引入作為參考。
[0002]政府支持
本發(fā)明全部或部分是在政府支持的經(jīng)美國國稅局獲得的QTDP獎項號D2491B1下做出的。政府在本發(fā)明中可能有某些權利。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及有用于治療和/或預防眼科疾病的化合物及其組合物。
【背景技術】 [0004]視敏度減小或視力完全喪失可以起因于眼的前段和/或眼的后段中組織或結(jié)構(gòu)的功能不良所引起的多種眼病或障礙。在由于前段功能不良而發(fā)生的疾病中，常常涉及視覺周期中的畸變。視覺周期(還常稱作類視黃醇周期)包括一系列光驅(qū)動和/或酶催化的反應，由此通過在蛋白質(zhì)視蛋白和類視黃醇試劑11-順-視黃醛之間的共價成鍵形成光敏性生色團(稱作視紫質(zhì))，隨后暴露于光，11-順-視黃醛轉(zhuǎn)化成全反式視黃醛，其然后可以再生成11-順-視黃醛以再次與視蛋白相互作用。許多視覺的、眼科的問題可由于干擾這一周期而引起。現(xiàn)在理解，這些問題中至少有一些是由于不適當?shù)牡鞍踪|(zhì)折疊，例如蛋白質(zhì)視蛋白的不適當折疊。
[0005]哺乳動物眼中主要的明暗光感受器是視桿細胞，其包括含有可對光敏感的蛋白質(zhì)分子(主要是視蛋白)的折疊膜。像哺乳動物細胞中存在的其它蛋白質(zhì)一樣，視蛋白是在胞質(zhì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(即，在核糖體上)中合成的，然后被傳導至視桿細胞的細胞膜。在一些情形，例如由于視蛋白質(zhì)的遺傳缺陷和突變，視蛋白可顯示不適當?shù)恼郫B，所形成的構(gòu)象不能適當?shù)夭迦胍晽U細胞的膜中或其他插入但然后不能與11-順-視黃醛適當?shù)胤磻孕纬商烊坏囊曌腺|(zhì)。在每種情形，其結(jié)果都是對患病動物視知覺的中度到重度的干擾。
[0006]與不適當?shù)囊暤鞍渍郫B有關的疾病和病癥包括色素性視網(wǎng)膜炎(RP)，其為一種進行性眼神經(jīng)變性疾病(或一組疾病)，它影響據(jù)估計全球I到2百萬人。在RP中，視網(wǎng)膜中的感光細胞受到損傷或破壞，導致外周視覺喪失(即視野收縮)和隨后部分或接近完全的失明。
[0007]在美國人口中，最常見的缺陷是由于視蛋白多肽鏈中第23號氨基酸的脯氨酸殘基被組氨酸殘基取代(稱作“P23H”)造成的，而這是視蛋白基因突變的結(jié)果。其結(jié)果是產(chǎn)生了蛋白質(zhì)的非穩(wěn)定形式，它在胞質(zhì)中錯折疊并且聚結(jié)而不是被輸送到細胞表面。像很多其它的蛋白質(zhì)構(gòu)象病(PCDs) —樣，臨床上常見的與常染色體顯性RP相關的P23H視蛋白突變體是錯折疊的并被保留在胞內(nèi)。據(jù)認為錯折疊蛋白質(zhì)的聚結(jié)導致光感受器損傷和細胞死亡。
[0008]近來的研究已鑒定了小分子，其穩(wěn)定與疾病有關的錯折疊的突變蛋白質(zhì)。一些這樣的小分子被稱作“化學伴侶蛋白”，它們非特異地穩(wěn)定蛋白質(zhì)。這些小分子的實例包括甘油和三甲基氧化胺。對于治療眼病，它們不是很理想，因為這種治療通常需要高劑量，這可能產(chǎn)生毒性副作用。被稱作“藥理學伴侶蛋白”的其它試劑(其包括天然配體和底物類似物)通過結(jié)合特定部位而穩(wěn)定蛋白質(zhì)，并已經(jīng)鑒定了很多錯折疊蛋白質(zhì)，例如G-蛋白偶合受體。視蛋白是G-蛋白偶合受體的實例，其公認的藥理性伴侶蛋白包括稱作類視黃醇的一類化合物。因此，一些類視黃醇化合物已顯示出穩(wěn)定突變體視蛋白質(zhì)(例如參見，美國專利出版物 2004-0242704，以及 Noorwez 等，J.Biol.Chem., 279(16):16278-16284(2004))。
[0009]視覺周期包括一系列酶催化的反應，通常由光脈沖引發(fā)，由此視紫質(zhì)的可見發(fā)色團(由視蛋白質(zhì)與11-順-視黃醛共價結(jié)合構(gòu)成)轉(zhuǎn)化成全反式異構(gòu)體，隨后從活化的視紫質(zhì)中釋放出來，以形成視蛋白和全反式視黃醛產(chǎn)物。視覺周期該部分發(fā)生在眼視網(wǎng)膜視桿細胞的外面部分。該周期的后繼部分發(fā)生在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)中。此周期的組分包括多種酶，例如脫氫酶和異構(gòu)酶，以及用于在RPE和視桿細胞之間運輸物質(zhì)的轉(zhuǎn)運蛋白。
[0010]由于視覺周期的結(jié)果，產(chǎn)生了稱為視覺周期產(chǎn)物的多種產(chǎn)物。其中之一是視桿細胞中作為光脈沖接觸視紫質(zhì)的11-順-視黃醛部分的直接結(jié)果而產(chǎn)生的全反式視黃醛。全反式視黃醛在從活化的視紫質(zhì)中釋放出來后，可再生回成11-順-視黃醛，或可與另外全反式視黃醛分子和磷脂酰乙醇胺分子反應，以生成N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(稱作“A2E”)，它是一種發(fā)橙光的熒光團，隨后可聚集在視桿細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)中。隨著A2E的積聚(視覺周期的正常后果)，它還可轉(zhuǎn)化成脂褐素，這是一種與幾種異常有關的毒性物質(zhì)，所述異常包括眼科病癥，諸如與年齡有關的濕性和干性黃斑變性(ARMD)。A2E也可證明對RPE有毒性，并與干性ARMD有關。
[0011]因為毒性視覺周期產(chǎn)物的積聚是生理過程的正常部分，所以很可能所有的哺乳動物，尤其是所有的人類，在整個生命中都具有某種程度的這種積累。但是，在眼部尤其視網(wǎng)膜的外科手術期間，需要長時間的強光照明，例如，接近白內(nèi)障手術結(jié)束和植入新的晶狀體時，這些別樣的自然過程可因為視覺周期的天然產(chǎn)物的積聚而產(chǎn)生毒性。另外，由于亮光刺激造成的視紫質(zhì)的過度活化可經(jīng)由AP-1轉(zhuǎn)錄因子依賴的機制使感光細胞發(fā)生凋亡。因此，在手術之前、之中或之后(或其任何組合)需要可施用的試劑，其具有抑制視紫質(zhì)活化的效果，以及減少視覺周期產(chǎn)物的生成，否則它們會累積并導致對眼、尤其是對視網(wǎng)膜的毒性。
[0012] 本發(fā)明通過提供小分子解決了這一需要，所述小分子非共價結(jié)合視蛋白或視蛋白的突變形式，用于治療和/或緩解此類病癥，如果不是完全阻止它們。重要地，這類試劑不是天然的類視黃醇，因此不受嚴格控制進入視桿細胞，其中視蛋白的突變形式被合成和/或視覺周期產(chǎn)物別樣積累。因此，這類試劑在需要時可被基本上滴定以促進突變視蛋白的適當折疊和運輸至細胞膜，或防止可視紫質(zhì)活化，其導致視覺周期產(chǎn)物例如全反式視黃醛過度積聚，反過來可導致有毒代謝產(chǎn)物。此類化合物可與11-順-視黃醛競爭，通過束緊視蛋白的視黃醛結(jié)合袋減少全反式視黃醛，防止全反式視黃醛的過度積聚。因此，本發(fā)明提供的化合物的優(yōu)點是，它們不直接抑制11-順-視黃醛在眼中藉以生成的酶催過程(因此不促成視網(wǎng)膜變性)。而是，限制全反式視黃醛的形成，從而減少A2E的生成。最后，通過限制11-順-視黃醛結(jié)合視蛋白以形成視紫質(zhì)的能力，由強光刺激尤其是在眼科手術期間所引起的視紫質(zhì)活化也被減小了，從而防止了其導致的感光細胞死亡。[0013]在多種眼病中以及隨著正常的老化，可發(fā)生感光細胞視覺色素蛋白(視蛋白)的錯位。在這兩種情形，錯位視蛋白的累積都導致感光細胞生存力的減弱。隨著時間的推移，這種錯位視蛋白的累積導致視桿細胞和視錐細胞死亡、視網(wǎng)膜變性、和視力喪失。本發(fā)明通過提供校正感光細胞內(nèi)錯位視蛋白的方法解決了這一問題，該方法是使錯位的視蛋白質(zhì)與可逆和/或非共價結(jié)合所述錯位視蛋白質(zhì)的視蛋白結(jié)合劑接觸，并促進所述視蛋白質(zhì)的適當胞內(nèi)加工和傳送。這種錯位校正解除了感光細胞的應力，防止了在視力喪失的多種疾病中以及在暗光視覺和視桿細胞介導的周邊視覺、視錐細胞介導的中央視覺、及夜間視覺喪失的正常年齡相關性下降中感光細胞的生存力下降和死亡。
[0014]發(fā)明概述
在一方面中，本發(fā)明提供了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，和所述化合物的組合物:
【權利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中X是CRiRp
3.權利要求2的化合物，其中Ri和&一起為氧代。
4.權利要求2的化合物，其中Ri是羥基和&是氫。
5.權利要求2的化合物，其中R1和R2各自獨立地是甲基或乙基。
6.權利要求2的化合物，其中R1和R2各自是甲基。
7.權利要求2的化合物，其中R3是氫或甲基。
8.權利要求7的化合物，其中R3是甲基。
9.權利要求1的化合物，其中R1和R2均是甲基。
10.權利要求1的化合物，其中R3是甲基或氫。
11.權利要求10的化合物，其中R3是甲基。
12.權利要求1的化合物，其中T是CH2。
13.權利要求1的化合物，其中Ra和Rb獨立地是氫或甲基。
14.權利要求13的化合物，其中Ra和Rb各自是氫。
15.抑制視覺周期產(chǎn)物的形成或積累或治療或預防有風險的受試者中眼部病癥的方法，其包括使視蛋白質(zhì)接觸具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
16.權利要求15的方法，其中所述化合物減少所述視蛋白質(zhì)的錯位。
17.權利要求15的方法，其中所述視蛋白質(zhì)存在于細胞中。
18.權利要求17的方法，其中所述細胞存在于哺乳動物眼中。
19.權利要求18的方法，其中所述哺乳動物是人類。
20.權利要求15的方法，其中所述視覺周期產(chǎn)物是毒性視覺周期產(chǎn)物。
21.權利要求20的方法，其中所述視覺周期產(chǎn)物是脂褐素或N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)。
22.權利要求15的方法，其中所述眼部病癥是眼蛋白質(zhì)錯位障礙。
23.權利要求15的方法，其中所述眼部病癥選自:濕性或干性的年齡有關的黃斑變性(ARMD)、色素性視網(wǎng)膜炎(RP)、視網(wǎng)膜或黃斑營養(yǎng)不良、斯塔加特病、索斯比營養(yǎng)不良、常染色體顯性玻璃疣、Best營養(yǎng)不良、外周蛋白突變相關的黃斑營養(yǎng)不良、顯性形式的斯塔加特病、北卡羅來納黃斑營養(yǎng)不良、光毒性、年齡有關的正常視力喪失和年齡有關的夜間視力正常喪失。
24.權利要求15的方法，其中X是CRiRj。
25.權利要求24的方法，其中Ri和&一起為氧代。
26.權利要求25的方法，其中Ri是羥基和Rj是氫。
27.權利要求24的方法，其中R1和R2各自獨立地是甲基或乙基。
28.權利要求24的方法，其中R1和R2各自是甲基。
29.權利要求24的方法，其中R3是氫或甲基。
30.權利要求29的方法，其中R3是甲基。
31.權利要求15的方法，其中R1和R2均是甲基。
32.權利要求15的方法，其中R3是甲基或氫。
33.權利要求32的方法，其中R3是甲基。
34.權利要求15的方法，其中T是CH2。
35.權利要求15的方法，其中Ra和Rb獨立地是氫或甲基。
36.權利要求35的方法，其中Ra和Rb各自是氫。
37.抑制視覺周期產(chǎn)物的形成或積累或治療或預防有風險的受試者中眼部病癥的方法，其包括使視蛋白質(zhì)接觸化合物 2、5、7、8、10、11、12、13、16、19、20、24、25、29、31、32、33、36、37、38、42、43、44、45、49、52、54、62、68、69、70、74 和 75。
38.其包括使視蛋白質(zhì)接觸具有式I結(jié)構(gòu)的化合物 組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
39.組合物，其包含藥學上可接受的載體和治療有效量的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
【文檔編號】A01N35/00GK103917093SQ201280039577
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年6月13日 優(yōu)先權日:2011年6月14日
【發(fā)明者】D.S.加維 申請人:比卡姆藥品公司