用于治療丙型肝炎病毒感染的苯并呋喃化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明特征在于式(I)化合物及其鹽，<img file="2012800402193100004dest_path_image002.TIF" wi="221" he="120" />(I)包括所述化合物的藥物組合物，和所述化合物在治療或預(yù)防病毒感染，例如HCV感染，以及與該感染相關(guān)的疾病中的用途。
【專利說明】用于治療丙型肝炎病毒感染的苯并呋喃化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及可用作抗病毒劑的化合物，具體是丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑，包含所述化合物的藥物組合物，以及這些化合物在治療或預(yù)防病毒感染，例如HCV感染，以及與這些感染相關(guān)的疾病中的用途。
技術(shù)背景
[0002]HCV感染是全世界人肝病的主要原因。HCV慢性感染與慢性肝病、肝硬化、肝細胞癌和肝衰竭相關(guān)。HCV是影響動物和人類的RNA病毒的黃病毒科iFlaviviridae)的丙型肝炎病毒屬ihepacivirus)成員?；蚪M是~9.6千堿基的RNA單鏈,并由在其5’和3’末端側(cè)翼是非翻譯區(qū)(5’_和3’-UTR)的一個開放讀碼框組成，所述開放讀碼框編碼~3000個氨基酸的多蛋白。所述多蛋白作為對子代病毒顆粒的復(fù)制和組裝關(guān)鍵的至少10個單獨的病毒蛋白的前體。HCV多蛋白中的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白的組織如下:C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。雖然HCV感染的病理學(xué)主要影響肝臟，該病毒也發(fā)現(xiàn)于機體的其它細胞類型，包括外周血淋巴細胞。
[0003]HCV是對于輸血后和對于散發(fā)性肝炎的主要致病因子。在高比例的慢性感染和感染性的攜帶者中，HCV感染是隱蔽的，攜帶者可以多年不經(jīng)歷臨床癥狀。全世界估計1.70億慢性攜帶者有發(fā)展肝臟疾病的風險。
[0004]由于病毒表面抗原的高度可變性，多種病毒基因型的存在和證明的免疫特異性，在不遠的將來不大可能開發(fā)出成功的疫苗。單獨或與病毒唑(病毒唑(利巴韋林，ribavirin), ribavirin)聯(lián)合的α -干擾素已被廣泛用于治療慢性HCV感染。然而,用干擾素治療HCV經(jīng)常伴有不良副作用，例如疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、白細胞減少癥、血小板減少癥、精神病效應(yīng)和相關(guān)的病 癥，自身免疫現(xiàn)象和相關(guān)的病癥和甲狀腺功能障礙。肌苷5’-單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑病毒唑(病毒唑(利巴韋林，ribavirin), ribavirin)增強了IFN-α在治療HCV中的療效。雖然引入了病毒唑(利巴韋林,ribavirin),但使用目前標準的干擾素-a (IFN)和病毒唑(利巴韋林，ribavirin)治療，50%以上的患者沒有消除病毒。
[0005]近年來，隨著聚乙二醇化干擾素的引入，初始和持續(xù)應(yīng)答率都已得到提高，PEG-1FN與病毒唑(利巴韋林，ribavirin)的聯(lián)合治療構(gòu)成了治療的金標準。然而，伴隨組合療法的副作用仍然存在。病毒唑(利巴韋林，ribavirin)在以目前所推薦的劑量治療的10-20%的患者中引起顯著的溶血，并且該藥物是致畸和胚胎毒性的。此外，有相當數(shù)量的患者沒有作出病毒負荷持續(xù)減少的反應(yīng)，于是對HCV感染的更有效的抗病毒治療有明顯需要。
[0006]正在追求許多方法以抗御該病毒。這些方法包括，例如，應(yīng)用反義寡核苷酸或核酶用于抑制HCV復(fù)制。此外，直接抑制HCV蛋白并干擾病毒復(fù)制的低分子量化合物被認為是控制HCV感染的有吸引力的策略。在病毒的目標中，NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA依賴性RNA聚合酶被認為是最有前途的新藥物的病毒目標。
[0007]基于前述，存在對用于治療由HCV引起的感染的新的有效藥物的顯著需要。[0008]發(fā)明概述
本發(fā)明提供了在6-位被含硼基團取代的苯并呋喃化合物，包含所述化合物的藥物組合物，合成方法和這些化合物在治療和/或預(yù)防病毒感染，如黃病毒感染，例如，HCV感染中的用途。
[0009]發(fā)明 詳述
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其中R是鹵素邱是1是-C(0)NHR5，其中R5是。卜6烷基；R2是C3_6環(huán)烷基；R3是-S (0) 2R7，其中R7是。卜6烷基，并且R4是用B (R8) (R9)或X(R8) (R9)取代的C6_1(l芳基，其中R8和R9都是羥基；并且其中C6_1(l芳基任選地用獨立地選自下列的一個或多個取代基取代:鹵素、-CN、-C⑶F2和-CF3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其中R是鹵素邱是1是-C(0)NHR5，其中R5是。卜6烷基；R2是C3_6環(huán)烷基；R3是-S (0) 2R7，其中R7是。卜6烷基，并且R4是用B (R8) (R9)或X(R8) (R9)取代的雜芳基，其中R8和R9都是羥基；并且其中雜芳基任選地用獨立地選自下列的一個或多個取代基取代:鹵素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴的化合物，其中R是鹵素邱是1是-C(0)NHR5，其中R5是(V6烷基；R2是C3_6環(huán)烷基；R3是-S (0) 2R7，其中R7是(V6烷基并且R4是用獨立地選自下列的一個或多個取代基取代的Het:鹵素、羥基和-CN。
5.式(I)’化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)，的化合物，其中R4是用B(R8)(R9)或X B(R8) (R9)取代的雜芳基，其中R8和R9每個獨立地為羥基、烷氧基或氨基烷基；并且其中雜芳基任選地用獨立地選自下列的一個或多個取代基取代:鹵素、-CN、-C⑶F2和-CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)，的化合物，其中R4是用B(R8)(R9)或X B(R8) (R9)取代的C6_10芳基，其中R8和R9每個獨立地為羥基、烷氧基或氨基烷基；并且其中C6_1(l芳基任選地用獨立地選自下列的一個或多個取代基取代:鹵素、-CN、-C (H) F2和-CF3。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)’的化合物，其中R4是任選地用一個或多個選自下列的取代基取代的Het:鹵素、Cm烷氧基、-C (H) F2、-CF3、C1^6烷基、羥基、羥基烷基、氨基烷基、-C (O)NH2, -C (O) OH、-C (O) NHR5, -S (O) 2 R6、-S (O) 2NH2、-CN、-OCF3> -OR6、-NR10R11, -NHC (O) R10、C3_6環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中Het為5-或6-元單環(huán)雜環(huán)或8-至11-元二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中任一個環(huán)是飽和的，部分飽和的或不飽和的，其中每個Het由一個或多個碳原子和一個硼原子和一個或多個氧原子；一個或多個碳原子和一個硼原子、一個氧原子，和一個氮原子；或一個或多個碳原子和一個硼原子和一個或多個氮原子組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或8的式(I)’的化合物，其中R4是任選地用一個或多個選自下列的取代基取代的Het:鹵素、CV6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C^6烷基、羥基、羥基烷基和氨基烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)’的化合物，其中R7是Cm烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的式(I)’的化合物，其中X是亞烷基。
12.選自下組的化合物:(2-氯-4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；(2-氯-4- (N- (2- (4-氯苯基)-5-環(huán)丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；3-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)_3_氟苯基硼酸；4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環(huán)丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；6-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸；`(4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-( 二氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2, 6- 二氟苯基)硼酸；(2-氰基-4- (N- (5-環(huán)丙基-2- (4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；6-(N-(4- 二羥硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-環(huán)丙基苯并呋喃-3-甲酸；(4-(N-(3-氨甲?；?2-(4-氯苯基)-5-環(huán)丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸；6_ (N-(7-氯-1-羥基-1，3-二氫苯并[c][l，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯_5_基)甲基磺酰氨基)-5-環(huán)丙基-2- (4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；(4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲磺?；?苯基)硼酸；1- (2-氯-4- (N- (5-環(huán)丙基-2- (4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2，6，7-三氧雜-1-硼雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-Ι-uide(硼,負離子);((4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；((2-氯-4- (N- (5-環(huán)丙基-2- (4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(l-羥基-1，3- 二氫苯并[c] [1，2]氧雜硼雜環(huán)戍烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環(huán)丙基-3-(甲基氨基甲?；?苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2_氰基苯基)硼酸；5-環(huán)丙基-2- (4-氟苯基)-N-甲基-6- (N- (3-甲基-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺；(2-氯-4-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4- 氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；5-環(huán)丙基-6-(N- (7-氟-1-羥基-1，3- 二氫苯并[c] [1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯_5_基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；6-(N- (3-氯-4- (2-羥基-1，2-氧雜硼雜環(huán)戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；(3-(N-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；6- (N- (3-氯-4- (2-羥基-1，2-氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；6- (N- (3-氯-4- (2-羥基-1，2-氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，對映體1 ;6- (N- (3-氯-4- (2-羥基-1，2-氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，對映體2 ；5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(l-羥基-3,4-二氫-1H-苯并[c] [1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；及其藥學(xué)可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1-12中任一項所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物連同至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的化合物，其用于藥物治療。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的化合物在制造用于治療或預(yù)防病毒感染或與該感染相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述病毒感染是HCV感染。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防病毒感染或與該感染相關(guān)的疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述病毒感染是HCV感染。
20.用于治療或預(yù)防人中的病毒感染或與該感染相關(guān)的疾病的方法，其包括向人施用治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項的所述化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述病毒感染是HCV感染。
22.權(quán)利要求1-13中任一項所述式(I)或(I)’化合物，其與一種或多種活性抗病毒劑組合。`
【文檔編號】A01N43/30GK103732065SQ201280040219
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月19日
【發(fā)明者】P.Y.聰, J.F.米勒, A.J.皮特, J.B.肖特維爾 申請人:葛蘭素集團有限公司