甲氨蝶呤的皮下針輔助射流注射給藥的制作方法
【專利摘要】本申請至少部分涉及用于治療需要治療的受試者的自身免疫病癥的包含甲氨蝶呤的組合物。在一個示例性實施方案中，組合物包括用針輔助射流注射裝置將包含甲氨蝶呤的組合物引入所述受試者的皮下組織，其中所述組合物包含劑量范圍為約5mg-約50mg的甲氨蝶呤，且其中在通過所述針輔助射流注射裝置給予所述甲氨蝶呤后獲得的所述甲氨蝶呤的藥代動力學(xué)概況，與當(dāng)通過肌內(nèi)注射或皮下注射給予時相同劑量的所述甲氨蝶呤的藥代動力學(xué)概況基本相同。本發(fā)明提供優(yōu)于給予甲氨蝶呤的常規(guī)方法的益處和改進，包括臨床效用改進、治療功效改進。
【專利說明】甲氨蝶昤的皮下針輔助射流注射給藥
[0001]相關(guān)申請
本申請要求2011年8月2日提交的美國臨時申請?zhí)?1/514，112的優(yōu)先權(quán)益，所述申請通過引用以其整體結(jié)合到本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明總的來說涉及治療自身免疫病癥和炎性病癥的方法，所述方法包括使用針輔助射流注射裝置(needle assisted jet injection device)以遞送包含甲氨蝶呤和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其通過將所述組合物靶向受試者皮膚的皮下隔室進行。
[0003]發(fā)明背景
甲氨蝶呤(舊稱Amethopterin)是用于治療某些腫瘤病、重度銀屑病和成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗代謝藥。國際純化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(International Union of Pure andApplied Chemistry, “IUPAC”)對甲氨蝶呤的命名為N_[4_[ [ (2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸。甲氨蝶呤具有下列結(jié)構(gòu)式。
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療需要治療的受試者的自身免疫病癥的包含甲氨蝶呤的組合物:其通過用針輔助射流注射裝置將包含甲氨蝶呤的組合物引入所述受試者的皮下組織，其中所述組合物包含劑量范圍為約5 mg-約50 mg的甲氨蝶呤，和 其中通過所述針輔助射流注射裝置給予所述甲氨蝶呤后獲得的所述甲氨蝶呤的藥代動力學(xué)概況，與當(dāng)通過肌內(nèi)注射或皮下注射給予時相同劑量的所述甲氨蝶呤的藥代動力學(xué)概況基本相同。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥代動力學(xué)概況包括一組選自以下的一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù): (a)在通過所述針輔助射流注射裝置的所述給予后所述甲氨蝶呤的生物利用度； (b)在通過所述針輔助射流注射裝置的所述給予后所述甲氨蝶呤的血液(血清或血漿)濃度-時間曲線的峰值濃度時間(Tmax)； (C)在通過所述針輔助射流注射裝置的所述給予后所述甲氨蝶呤的血液(或血清或血漿)濃度時間曲線的峰高濃度(Cmax)； (d)在通過所述針輔助射流注射裝置給予后所述甲氨蝶呤的血液(血清或血漿)濃度-時間曲線下面積(AUC)； (e)在通過所述針輔助射流注射裝置給予后所述甲氨蝶呤的半壽期(T1/2);和 (e) (a)、(b)、(C)、(d)和(e)的組合。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述Cmax具有選自以下的值:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10mg時約170 ng/ml-約266 n g/ml ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15 mg時約284 ng/ml-約445ng/ml ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20 mg時約333 ng/ml-約521 ng/ml ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約 25 mg 時約 392 ng/ml-約 613 ng/ml。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述Cmax具有選自以下的值:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10mg時約213 ng/ml ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15 mg時約356 ng/ml ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20 mg時約417 ng/ml ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約25 mg時約491 ng/ml。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述AUC選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10mg時約912ng*小時/ml-約1426 ng*小時/ml的AUC((l_t);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10 mg時約920 ng*小時/ml-約1437 ng*小時/ml的AUC(Q_24);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10 mg時，AUC(0_inf)為約929 ng*小時/ml-約1451 ng*小時/ml ;及其組合。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中所述AUC選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15mg時約1556ng*小時/ml-約2435 ng*小時/ml的AUC((l_t);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15 mg時約1558 ng*小時/ml-約2435 ng*小時/ml的AUC(Q_24);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15 mg時約1583 ng*小時/ml-約2473 ng*小時/ml的AUC((l_inf);及其組合。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述AUC選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20mg時約1750ng*小時/ml-約2735 ng*小時/ml的AUC((l_t);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20 mg時約1750 ng*小時/ml-約2735 ng*小時/ml的AUC(Q_24);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20 mg時約1775 ng*小時/ml-約2773 ng*小時/ml的AUC((l_inf);及其組合。
8.權(quán)利要求2的組合物 ，其中所述AUC選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約25mg時約2239ng*小時/ml-約3498 ng*小時 /ml的AUC((l_t);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約25 mg時約2239 ng*小時/ml-約3498 ng*小時/ml的AUC(Q_24);當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約25 mg時約2268 ng*小時 /ml-約 3545 ng* 小時 /ml 的 AUC((l_inf)。
9.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一組一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù)選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10 mg時約1.06小時-約1.66小時的Tmax ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約10 mg時約.2.6小時-約4.06小時的半壽期；及其組合。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一組一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù)選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15 mg時約I小時-約1.56小時的Tmax ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約15 mg時約.2.94小時-約4.60小時的半壽期；及其組合。
11.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一組一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù)選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20 mg時約0.93小時-約1.46小時的Tmax ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約20 mg時約.2.86小時-約4.47小時的半壽期；及其組合。
12.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一組一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù)選自:當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約25 mg時約0.98小時-約1.54小時的Tmax ;當(dāng)甲氨蝶呤的劑量為約25 mg時約.3.02小時-約4.72小時的半壽期。
13.權(quán)利要求的組合物5，其中所述AUC選自:約1141ng*小時/ml的AUC((l_t);約1150ng* 小時 /ml 的 AUC(ci_24);約 1161 ng* 小時 /ml 的 AUC((l_inf);及其組合。
14.權(quán)利要求6的組合物，其中所述AUC選自:約1945ng*小時/ml的AUC((l_t);約1948ng* 小時 /ml 的 AUC(q_24);約 1979 ng* 小時 /ml 的 AUC((l_inf);及其組合。
15.權(quán)利要求7的組合物，其中所述AUC選自:約2188ng*小時/ml的AUC((l_t);約2188ng* 小時 /ml 的 AUC(q_24);約 2219 ng* 小時 /ml 的 AUC((l_inf);及其組合。
16.權(quán)利要求8的組合物，其中所述AUC選自:約2799ng*小時/ml的AUC((l_t);約2799ng* 小時 /ml 的 AUC(q_24);約 2836 ng* 小時 /ml 的 AUC((l_inf);及其組合。
17.權(quán)利要求9的組合物，其中所述一組一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù)選自:約1.33小時的Tmax ;約3小時的半壽期。
18.權(quán)利要求10的組合物,其中所述一組一個或多個藥代動力學(xué)參數(shù)選自:約1.25小時的Tmax ;約3.68小時的半壽期；及其組合。
19.權(quán)利要求11的組合物，其中所述Tmax為約1.17小時；所述半壽期為約3.58小時。
20.權(quán)利要求12的組合物，其中所述Tmax為約1.23小時；所述半壽期為約3.78小時。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中所述甲氨蝶呤按以下范圍的量存在:約5mg-約10 mg、約 5 mg-約 12.5 mg、約 5 mg-約 15 mg、約 5 mg-約 17.5 mg、約 5 mg-約 20 mg、約 5 mg-約.22.5 mg、約 5 mg-約 25 mg、約 5 mg-約 30 mg、約 5 mg-約 40 mg, 7.5 mg-約 10 mg、約.7.5 mg-約 12.5 mg、約 7.5 mg-約 15 mg,、約 7.5 mg-約 17.5 mg、約 7.5 mg-約 20 mg、約 7.5 mg-約 22.5 mg、約 7.5 mg-約 25 mg、約 7.5 mg-約 30 mg、約 7.5 mg-約 40 mg、約.7.5 mg-50 mg、約 10 mg-約 12.5 mg、10 mg-約 15 mg、約 10 mg-約 17.5 mg、約 10 mg-約.20 mg、約 10 mg-約 22.5 mg、約 10 mg-約 25 mg、約 10-約 30 mg、約 10 mg-約 40 mg、約.15 mg-約 17.5 mg、約 15 mg-約 20 mg、約 15 mg-約 22.5 mg、約 15 mg-約 25 mg、約 15-約.30 mg、約 15-約 35 mg、約 15 mg-約 40 mg、約 15 mg-約 35 mg、約 15 mg-約 50 mg、約 .20mg-約 25 mg、約 22.5 mg-約 25 mg、約 20-約 30 mg、約 20-約 35 mg、約 20 mg-約 40 mg、約 20 mg-約 50 mg、約 22.5-約 30 mg、約 22.5-約 35 mg、約 22.5 mg-約 40 mg、約 22.5mg-約 50 mg、約 25-約 30 mg、約 25-約 35 mg、約 25 mg-約 40 mg、約 25 mg-約 50 mg、約.25-約 30 mg、約 25-約 35 mg、約 25 mg-約 40 mg、約 25 mg-約 50 mg、約 30-約 35 mg、約.30 mg-約 40 mg、約 30 mg-約 50 mg 或約 35 mg-約 50 mg。
22.權(quán)利要求1-21中任一項的組合物，其中所述自身免疫病癥選自青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(JRA)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PA)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)。
23.權(quán)利要求1-22中任一項的組合物，其中所述甲氨蝶呤與一組一種或多種生物制劑組合給予。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述一組一種或多種生物制劑包含一種或多種aTNF抑制劑。
25.權(quán)利要求23的組合物，其中所述一組一種或多種生物制劑包含依那西普(或Enbrel)或英夫利昔單抗(或Remicade)或其組合。
26.權(quán)利要求1-25中任一項的組合物，其中所述用途提供與甲氨蝶呤劑量水平提高成線性比例提高的藥代動力學(xué)概況。
【文檔編號】A01N43/60GK103889227SQ201280048086
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月2日
【發(fā)明者】K.J.戴夫, P.L.薩多夫斯基, P.K.沃頓, J.W.海斯 申請人:安塔雷斯藥品公司