獨腳金內(nèi)酯和獨腳金內(nèi)酯類似物在治療增殖性病癥中的用途
【專利摘要】式X化合物或者其各種異構(gòu)體或藥物可接受的鹽、或者其混合物，用于制備用于預(yù)防或抑制細(xì)胞增殖或用于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡之活性劑，其中P1為包含一個6元環(huán)和兩個5元環(huán)的稠環(huán)系統(tǒng)；v表示S或R構(gòu)型。
【專利說明】獨腳金內(nèi)酯和獨腳金內(nèi)酯類似物在治療增殖性病癥中的用 途 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獨腳金內(nèi)酯（strigolactone)和/或獨腳金內(nèi)酯類似物，單獨或者與 一種或更多種另外的藥物活性化合物任意組合，作為活性劑在預(yù)防或抑制細(xì)胞增殖中的用 途。 【背景技術(shù)】
[0002] 整個本申請?zhí)岬降乃谐霭嫖锶客ㄟ^引用并入本文，包括其中引用的所用參考 文獻(xiàn)。
[0003] 瘤病癥以瘤形成（細(xì)胞的異常增殖）導(dǎo)致的組織之異常質(zhì)量為特征。所述病癥通 常引起腫塊（lump)或腫瘤。瘤可以為良性的、惡化前的（原位癌）或惡性的（癌癥）。人 類癌癥疾?。ㄈ缛橄侔┖头伟┠壳懊磕暝谌澜鐘Z走數(shù)百萬生命。癌癥最近已經(jīng)變成了 世界上最主要的死亡原因。盡管在過去的幾十年里在乳腺癌和肺癌的治療中采用了積極的 方法，然而例如肺癌5年的存活率維持在< 15%。手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療通常已經(jīng)不令 人滿意，特別是在晚期疾病的治療中。因此，明顯需要基于對疾病生物學(xué)之更好的理解的新 藥物以提高各種類型之惡性癌癥的治療效力。
[0004] 來自植物提取物的天然化合物或者這些化合物的衍生物已經(jīng)顯示具有作為抗癌 劑的活性，所述抗癌劑用作人類癌細(xì)胞的生長抑制劑，如紫杉醇（paclitaxel)，其用于乳腺 癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。
[0005] 紫杉醇由美國國家癌癥研究所（US National Cancer Institute)于1967年發(fā)現(xiàn)， 在那里的研究中其從太平洋紫杉樹（Taxus brevifolia)的樹皮中被分離出來并命名為泰 素（taxol)。藥物由Bristol-Myers Squibb商業(yè)開發(fā)，因此其通用名稱改為紫杉醇。在最近 的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)紫杉醇通過在癌細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)Bcl-2的磷酸化來導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡（如 Haidar，S.等，Cancer Res. 56,1253-1255,1996所描述的）。另一個實例涉及包括天然及合 成維生素 A衍生物在內(nèi)的視黃醛衍生物，其已顯示出通過與核受體相互作用來調(diào)整細(xì)胞生 長以及正常和瘤上皮細(xì)胞的分化，所述核受體起視黃醛衍生物依賴性轉(zhuǎn)錄因子的作用（例 如由Amos和Lotan，Methods Enzymol，190, 217-225,1990所描述的）。最顯著地，視黃酸正 在被用于治療一些白血?。碢ML)。
[0006] 式I的天然獨腳金內(nèi)酯
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 式X化合物
或者其各種異構(gòu)體或藥物可接受的鹽、或者其混合物在制備用于預(yù)防或抑制細(xì)胞增殖 或者用于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡之活性劑中的用途， 其中， P:為包含一個6兀環(huán)和兩個5兀環(huán)的稠環(huán)系統(tǒng)； 表示S或R構(gòu)型。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述活性劑是抗腫瘤藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，或者其各種異構(gòu)體或藥物可接受的鹽、或者其混合物， 用于制備抗腫瘤藥物組合物，其中Pi具有以下式 其中
|表示連接點； 虛線表示任選的雙鍵； 札和R6獨立地為H、OH、任選地被鹵素原子取代的Ci-C；烷基、c2-c6烯基、c 2-c6炔基、環(huán) 烷基、芳基或者任選地被烷基取代的雜芳基； P2為任選取代的6元環(huán)； Z和Y獨立地為0、CH或N ;以及 m和η獨立地為0或1 ; 條件是如果Ζ為0，則m為0,且如果Ζ為CH或Ν，則m為1 ;并且 條件是如果Y為〇,則η為0,且如果Y為CH或N，則η為1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中Ρ2選自：
其中 馬或馬獨立地表示Η、羥基、鹵素、低級烷氧基、酰氧基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?；?Ν-單取代或Ν，Ν-二取代的氨甲?；?、氨基、單取代或二取代氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或 者包含0、1、2或3個環(huán)氮原子和0或1個氧原子和0或1個硫原子的單或雙環(huán)雜芳基基團， 在每種情況下所述基團是未取代的或者是單取代或多取代的； R3或R4獨立地表不Η、輕基、齒素XfCe燒基、環(huán)燒基、苯并環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基或取代 的苯基、或者包含〇、1、2或3個環(huán)氮原子和0或1個氧原子和0或1個硫原子的單或雙環(huán) 雜芳基基團，在每種情況下所述基團是未取代的或者是單取代或多取代的； R7 為 H、OH、CH3、CH2OH 或 OAc ; R8為0或0H，其中如果R3是0,則該鍵為雙鍵；并且 R9 為 Η、0Η 或 OAc。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述式X化合物為式I化合物
其中 R7、R8和R9如權(quán)利要求4中所定義；并且 R1(l 為 Η、0Η 或 OAc。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中Pi具有以下式II
其中 ^表示連接點； 虛線表示任選的雙鍵； 和η如權(quán)利要求3中所定義；并且 R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求4中所定義。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述抗腫瘤制劑適于治療選自乳腺癌、肺癌、前列 腺癌或結(jié)腸癌和黑素瘤的病癥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述抗腫瘤制劑還包含一種或更多種另外的藥物 活性化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述式II化合物選自 3aR *，8bS *，E) -3- (((R * ) -4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基）-亞甲 基）-3,3&，4,813-四氫-2!1-茚并[1，2-13]呋喃-2-酮， (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-1,4-二 氫-2H-環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -7-溴-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲 基）-1，4-二氫-2H-環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-7- (4-硝 基苯基）-1，4-二氫-2H環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-7-(2-噻 吩基）-1，4-二氫-2H-環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-7- [ (4-二 甲基氨基）_苯基]-1，4-二氫-2H-環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (2E) -7- (1-甲氧基萘-2-基）-1，4-二甲基-2- ((4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋 喃-2-基氧基）亞甲基）-1，2_二氫環(huán)戊并[b]吲哚-3(4H)_酮， (2E) -2- [ (2，5-二氫-4-甲基-5-氧代呋喃-2-基氧基）亞甲基]-1，2-二氫-7- [4-(二 甲基氨基）苯基]-1，4-二甲基-環(huán)戊并[b]吲哚-3 (4H)-酮， (2E) -1，4-二甲基-2- ((4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基）亞甲基）-7-(噻 吩-2-基）-1，2-二氫環(huán)戊并[b]吲哚-3 (4H)-酮， (2E) -2- [ (2，5-二氫-4-甲基-5-氧代呋喃-2-基氧基）亞甲基]-1，2-二氫-7- (2， 3-二氫噻吩并[3,4-b] [1，4]二氧雜芑-7-基）-1，4_二甲基環(huán)戊并[b]吲哚-3(4H)_酮， (±) 2E-4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-6-噻 吩-2-基-1，4-二氫-2H-環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (3aR *，8bS *，E) -3- (((R * ) -4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基）亞甲 基）-3,3a，4,8b-四氫-2H-茚并[l，2-b]呋喃-2-酮， (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-1，4-二 氫-2H環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-7- [ (4-二 甲基氨基）_苯基]-1，4-二氫-2H-環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮， (2E) -1，4-二甲基-2- ((4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基）亞甲基）-7-(噻 吩-2-基）-1，2-二氫環(huán)戊并[b]吲哚-3 (4H)-酮， (2E) -2-[ (2, 5-二氫-4-甲基-5-氧代呋喃-2-基氧基）亞甲基]-1，2-二氫-7- (2， 3-二氫噻吩并[3,4-b] [1，4]二氧雜芑-7-基）-1，4_二甲基-環(huán)戊并[b]吲哚-3(4H)_酮， 和 (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-2-基氧基亞甲基）-6-噻 吩-2-基-1，4-二氫-2H環(huán)戊并[b]吲哚-3-酮，以及 其組合。
10. 抗增殖組合物，其包含如權(quán)利要求1所定義的式X化合物或者其各種異構(gòu)體或藥物 可接受的鹽、或者其混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其適于殺死癌癥干細(xì)胞（CSC)或者腫瘤起始細(xì)胞 (TIC)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其適于預(yù)防或抑制酵母和真菌的生長或者破壞酵 母和真菌。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其用于表面、經(jīng)腸、經(jīng)口、經(jīng)直腸或腸胃外施用。
14. 治療增殖性病癥的方法，其包括向有此需要的患者施用如權(quán)利要求1所定義的式X 化合物、或者其異構(gòu)體或藥物可接受的鹽、或者其混合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述式X化合物在至少一種其他治療劑之前、之 后施用或與至少一種其他治療劑一起施用。
16. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述式I化合物選自
7-羥基列當(dāng)醇 7-氧代列當(dāng)醇乙酸酯 和 7-羥基列當(dāng)醇乙酸酯 。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述式X化合物選自
18.如權(quán)利要求1所定義的式X化合物，其用作抗增殖劑
【文檔編號】A01N43/08GK104053655SQ201280054089
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月21日
【發(fā)明者】約拉姆·卡普尼科, 希南尼特·科爾泰, 羅尼特·亞登, 克里斯蒂娜·普蘭迪 申請人:以色列農(nóng)業(yè)和農(nóng)村發(fā)展部，農(nóng)業(yè)研究組織（Aro）（農(nóng)業(yè)研究中心）, 喬治城大學(xué)