使用萊鮑迪苷c作為增味劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用一種或多種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體來增強羅漢果或與一種或多種基于甜菊醇糖的糖苷或萊鮑迪苷A組合的羅漢果的甜味。
【專利說明】使用萊鮑迪苷C作為增味劑的方法
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 甜葉菊（Stevia)的甜味二萜糖苷已被表征，并且已鑒定到8種甜菊醇糖的甜味糖 苷。這些糖苷積累在甜葉菊的葉中，在那里它們可能達到葉片重量的10至20%。以干重 計，甜葉菊葉中存在的4種主要糖苷的典型分布情況為0. 3%的杜爾可苷、0. 6%的萊鮑迪 苷C、3. 8%的萊鮑迪苷A和9. 1 %的甜菊苷。在甜葉菊中鑒定到的其他糖苷包括萊鮑迪苷 B、D和E以及杜爾可昔A和B。在甜葉菊葉中存在的4種王要的_帖糖昔調(diào)味劑中，只有兩 種（甜菊苷和萊鮑迪苷A)具有明確表征的物理和感官性質(zhì)。已知甜菊苷比蔗糖甜110至 270倍，萊鮑迪苷A比蔗糖甜150至320倍，萊鮑迪苷D比蔗糖甜200至250倍，萊鮑迪苷C 比蔗糖甜40至60倍，杜爾可苷A比蔗糖甜30倍。
[0003] 在甜葉菊提取物中發(fā)現(xiàn)的二萜糖苷中，已知萊鮑迪苷A具有最小的余味。這種余 味被許多人描述為苦和類似甘草味，并且存在于所有當前的甜葉菊提取物中。
[0004] 已將萊鮑迪苷A在與其他調(diào)味劑例如果糖、葡萄糖和蔗糖的混合物中，在 等同于3 % (w/v- % )、5 % (w/v- % )和7 % (w/v- % )蔗糖的甜味強度下進行試 驗，以確定這些混合物中協(xié)同作用的存在和程度（Schiffmann等，Brain Research Bulletin38:105-120(1995))。根據(jù)結(jié)果，在等同于3% (w/v-%)蔗糖的甜味強度下，萊鮑 迪苷A顯得在與果糖和葡萄糖的混合物中具有累加效應(yīng)，但是在與蔗糖的二元混合物中具 有協(xié)同效應(yīng)。在等同于5% (w/v-%)蔗糖的甜味強度下，萊鮑迪苷A在與果糖、葡萄糖和 蔗糖的混合物中具有累加效應(yīng)。在等同于7% (w/v-%)蔗糖的甜味強度下，萊鮑迪苷A在 與蔗糖的混合物中具有累加效應(yīng)，但是在與葡萄糖和果糖的混合物中具有抑制效應(yīng)。事實 上，在等同于7% (w/v-%)蔗糖水平的甜味強度下，沒有調(diào)味劑組合是協(xié)同的。
[0005] 還已在與其他調(diào)味劑例如蔗糖和人造甜味劑例如阿力甜、新橙皮苷二氫查耳酮、 阿斯巴甜和環(huán)拉酸鈉的三元混合物中，對萊鮑迪苷A進行了試驗（Schiffmann等，Chem. Senses25:131-140(2000))。
[0006] 美國專利號4, 612, 942提到了當添加的二萜糖苷的量低于可口服消費組合物中 二萜糖苷的甜味閾值水平時，二萜糖苷可以改良或增強風味特征例如甜味。然而，沒有描述 用于增強甜味的含有萊鮑迪苷A與萊鮑迪苷C和/或杜爾可苷A的組合，并且其中萊鮑迪 苷A的量低于或等于每種萊鮑迪苷C或杜爾可苷A的量的消費品組合物，也沒有描述消費 品組合物的甜味強度如何在二萜糖苷的甜味增強效果中發(fā)揮作用。此外，沒有描述用于增 強甜味的含有萊鮑迪苷D與萊鮑迪苷C和/或杜爾可苷A的組合的消費品組合物。
[0007] 美國專利申請公布號2009/0162484A1描述了包含水和非增甜量的至少一種強力 天然甜味劑的飲料制品。這樣的強力天然調(diào)味劑的實例據(jù)描述為一種或多種甜菊苷、萊鮑 迪苷和適合于增甜的相關(guān)化合物。所述公布沒有描述本發(fā)明的任何飲料組合物。
[0008] 美國專利申請公布號2009/0162487A1描述了包含非增甜量的萊鮑迪苷A和增甜 量的萊鮑迪苷A之外的甜味劑的飲料制品。萊鮑迪苷A之外的調(diào)味劑的實例據(jù)描述為營養(yǎng) 性天然調(diào)味劑例如蔗糖、葡萄糖或果糖。然而，所述公布沒有描述本發(fā)明的任何飲料組合 物。
[0009] 對于能夠有效增加糖類調(diào)味劑的甜味而不表現(xiàn)出異味例如苦味余味的更強力的 增甜劑，存在著需求。具體來說，在本領(lǐng)域中，對于增強已經(jīng)非常甜的、即具有等同于約5% (w/v-% )至約12% (w/v-% )蔗糖溶液的甜味強度的消費品的甜味的方法，存在著需求。
[0010] 發(fā)明簡述
[0011] 本發(fā)明涉及使用至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體，來增強羅漢果或 羅漢果與基于甜菊醇糖的糖苷、萊鮑迪苷A或其組合的組合的甜味。還提供了消費品和降 低消費品中調(diào)味劑的量的方法。在特定實施方式中，所述萊鮑迪苷C多晶型物是晶體形式 I，并且所述至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體以約100 μ Μ至約600 μ Μ的濃度 存在。在其他實施方式中，所述至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體在消費品例 如食品、藥物組合物、膳食增補劑、營養(yǎng)品、牙齒衛(wèi)生組合物或化妝品中施用。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 本發(fā)明涉及使用萊鮑迪苷C(Reb C)來增加調(diào)味劑的甜味，所述調(diào)味劑包括（a)羅 漢果，或（b)羅漢果與下述物質(zhì)的組合：（i)基于甜菊醇糖的糖苷，（ii)萊鮑迪苷A(Reb A)， 或（iii)基于甜菊醇糖的糖苷和Reb A。在其他實施方式中，Reb C和羅漢果與加氨的甘草 甜素（麥力甜（MAGNASWEET))、新橙皮苷二氫查耳酮（NHDC)和/或奇異果甜蛋白組合使用。
[0014] 羅漢果是已知甜味劑，其由從多年生藤本植物羅漢果（Siraitia grosvenorii)獲 得的羅漢果苷構(gòu)成。參見舊5,433,965。1^4，13-[(2-0-0-0-吡喃葡萄糖基-0-0-吡喃 葡萄糖基）氧基]異貝殼杉-16-烯-18-酸β -D-吡喃葡萄糖基酯（C. A. S.號58543-16-1) 是從甜葉菊（Stevia rebaudiana)純化或分離的一種二廠類糖苷。
[0015] 當在本文中使用時，基于甜菊醇糖的糖苷是含有甜菊醇糖糖苷的植物提取物，所 述糖苷可以被或者可以不被例如葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶修飾。例如，基于甜菊醇糖的糖苷可以包 括從甜葉菊植物提取的甜菊醇糖糖苷，其已用將葡萄糖單元從淀粉轉(zhuǎn)移至甜菊醇糖糖苷的 酶處理，由此產(chǎn)生葡萄糖基化的甜菊醇糖糖苷（參見例如W02012/129451)。葡萄糖基化的 甜菊醇糖糖苷包括由TORECIRCLE(Oak Br〇〇k，IL)生產(chǎn)的天然甜味調(diào)味劑#2(NSF02)?；?于甜菊醇糖的糖苷的另一個實例是來自于懸鉤子屬（Rubus sp.)的提取物（Chaturvedula 等，（2012) Org. Chem. Curr. Res. 1:1 ;US6, 228, 996)。
[0016] Reb C，13-[(2-0-a -L-吡喃鼠李糖基-3-0-β -D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡 萄糖基）氧基]異貝殼杉-16-烯-18-酸β -D-吡喃葡萄糖基酯（C. A. S.號63550-99-2 ; 在后文中也稱為"Reb C"），是一種二萜類糖苷。Reb C可以以純化或分離的形式或作為來 自于甜葉菊（Stevia rebaudiana)的提取物在本發(fā)明中使用。Reb C可以通過本領(lǐng)域中已 知的方法，例如在全部內(nèi)容通過參考并入本文的美國專利號4, 361，697中所描述的方法來 制備。在一種實施方式中，Reb C從甜葉菊（Stevia rebaudiana)提取，其中所述提取物具 有除了水之外少于10%、優(yōu)選地少于5%、更優(yōu)選地少于3%的雜質(zhì)（即Reb C之外的化合 物）。在另一種實施方式中，使用Reb C的一種或多種多晶型物。在特定實施方式中，在本 發(fā)明的方法中使用Reb C晶體形式I。晶體形式I描述在PCT/US2010/049763中。
[0017] 本發(fā)明的Reb C可能含有一個或多個不對稱中心，并因此可能產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非 對映異構(gòu)體和其他立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明意圖涵蓋所有這樣的可能形式以及它們的消旋 和拆分形式及其混合物的使用。單獨的對映異構(gòu)體可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方 法，根據(jù)本公開來分離。本發(fā)明還打算涵蓋所有的互變異構(gòu)體。
[0018] 當在本文中使用時，術(shù)語"立體異構(gòu)體"是用于個體分子的差異僅在于其原子在空 間中的取向的所有異構(gòu)體的通用術(shù)語。它包括對映異構(gòu)體和具有超過一個手性中心的化合 物的彼此不是鏡像的異構(gòu)體（非對映異構(gòu)體）。
[0019] 術(shù)語"手性中心"是指附連有4個不同基團的碳原子。
[0020] 術(shù)語"對映異構(gòu)體"和"對映異構(gòu)的"是指不能與其鏡像重疊并因此有光學活性的 分子，其中對映異構(gòu)體將偏振光平面朝一個方向旋轉(zhuǎn)，并且其鏡像將偏振光平面向相反方 向旋轉(zhuǎn)。
[0021] 術(shù)語"消旋的"是指等份數(shù)的對映異構(gòu)體的混合物，并且所述混合物是無光學活性 的。
[0022] 術(shù)語"拆分"是指分子的兩種對映異構(gòu)形式之一的分離或濃縮或貧化。
[0023] 當在本文中使用時，術(shù)語"甜味強度"是指由個體例如人類所觀察或體驗到 的甜味感覺的相對強度，或由品嘗者按照在《美國試驗材料學會特別技術(shù)出版物434: 感覺試驗手冊〉〉（American Society for Testing Materials, Special Technical Publication-434: "Manual on Sensory Testing Methods,，'ASTM International, West Conshohocken, PA(1996))中描述的程序，根據(jù)在例如感官評估中使用的從0(無）至8(非 常強）的量表檢測到的甜味的程度或量。
[0024] 當在本文中使用時，短語"甜味增強效果"是指與調(diào)味劑組合的Reb C的效果使得 甜味調(diào)味劑的感官知覺以超過累加的方式、即協(xié)同地增強。當在本文中使用時，術(shù)語"增甜 齊U"被理解為至少包括能夠提高或增強調(diào)味組合物或被調(diào)味組合物的甜味感覺的組合物。 當在本文中使用時，術(shù)語"增甜劑"與術(shù)語"甜味增效劑"、"甜度增效劑"、"甜度增強劑"、"甜 度強化劑"同義。一般來說，本文提供的增甜劑可以提高或增強調(diào)味劑的甜味，而其自身在 可接受的使用水平下不提供任何可察覺的甜味；然而，增甜劑本身在高于甜味閾值水平的 濃度下可能提供甜味。當在本文中使用時，術(shù)語"甜味檢測閾值水平"被理解為至少包括實 體的甜味或異味可感知的濃度。甜味閾值水平隨著不同實體而變，并且可能隨著感受甜味 的個體例如人類而變。
[0025] 當在本文中使用時，術(shù)語"異味"是指在消費品中不是特征性或通常存在的口味的 量或程度。例如，異味是對于消費者來說被增甜的消費品的不想要的口味，例如苦味、類似 甘草的味道、金屬味、令人厭惡的味道、令人不快的味道、澀味、甜味發(fā)作延遲和延綿的甜味 余味等。
[0026] 當在本文中與測量到的量相結(jié)合使用時，"約"是指該測量到的量的正常變化性， 正如由做出測量并進行與測量目的和測量儀器的精度相稱的照管水平的專業(yè)技術(shù)人員所 預(yù)期的。
[0027] -種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體可以作為增甜劑用于消費品中，例如 用于食品、藥品、膳食增補劑、營養(yǎng)品、牙齒衛(wèi)生組合物或其他產(chǎn)品中，所述消費品保留了所 需甜味，但是含有更少量的調(diào)味劑羅漢果或羅漢果與一種或多種基于甜菊醇糖的糖苷或 Reb A的組合。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了一種消費品，其包含有效量的Reb C與減 少量的調(diào)味劑的組合，以便獲得與單獨使用傳統(tǒng)量的糖類調(diào)味劑時相同的甜味水平。在一 種實施方式中，本發(fā)明提供了一種消費品，其包含有效量的Reb C和減少量的羅漢果或與一 種或多種基于甜菊醇糖的糖苷或Reb A組合的羅漢果，以便獲得與單獨使用傳統(tǒng)量的糖類 調(diào)味劑時相同的甜味水平。
[0028] 在本發(fā)明中，一種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體，以有效增強羅漢果或與 一種或多種基于甜菊醇糖的糖苷或Reb A組合的羅漢果的甜度的量使用。在一種實施方式 中，Reb C以少于或等于調(diào)味劑的量存在。在另一種實施方式中，Reb C的量大于或等于調(diào) 味劑的量。可以使用提供所需甜味增強程度的任何Reb C的量。
[0029] 在本發(fā)明的一種實施方式中，Reb C多晶型物或立體異構(gòu)體以約ΙΟΟμΜ至約 600 μ Μ的濃度使用。在某些實施方式中，Reb C以約100 μ Μ至約350 μ Μ的濃度存在于本 發(fā)明的消費品中。在另一種實施方式中，Reb C以約250 μ Μ至約350 μ Μ的濃度存在于本發(fā) 明的消費品中。在一種實施方式中，Reb C以約250 μ Μ或約300 μ Μ或更高的Reb C濃度 存在于本發(fā)明的消費品中。在一種實施方式中，Reb C以約100 μ Μ、約150 μ Μ、約160 μ Μ、 約 170 μ Μ、約 180 μ Μ、約 190 μ Μ、約 200 μ Μ、約 210 μ Μ、約 220 μ Μ、約 230 μ Μ、約 240 μ Μ、 約 250 μ Μ、約 260 μ Μ、約 270 μ Μ、約 280 μ Μ、約 290 μ Μ、約 300 μ Μ、約 310 μ Μ、約 320 μ Μ、約 330 μ Μ、約340 μ Μ或約350 μ Μ的濃度存在于本發(fā)明的消費品中。
[0030] 在一種實施方式中，在固體消費品中，一種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體 與調(diào)味劑的比率約為從 1:2、1:5、1:20、1:30、1:40、1:50、1:100、1:150 至 1:200。在一種實 施方式中，對于每50至100g的調(diào)味劑來說，本發(fā)明的消費品含有約0. 1至0. 5g、優(yōu)選地約 〇. 3g的一種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體。在一種實施方式中，對于每50至100g 的調(diào)味劑來說，本發(fā)明的消費品含有約〇. 03至0. 15g的一種或多種Reb C多晶型物或其立 體異構(gòu)體。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，一種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體與調(diào)味劑羅漢果或與一 種或多種基于甜菊醇糖的糖苷或Reb A組合的羅漢果協(xié)同起作用，由此即使在高的調(diào)味劑 濃度下也增強甜味強度。就此而言，可以降低在消費品中使用的調(diào)味劑的量。就此而言， 可以執(zhí)行本方法以使維持例如可樂飲料的所需甜度所需的調(diào)味劑的量減少至少約10%、 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，或者從約60%至約99%，或者從約 20%至約50%。因此，在更具體的實施方式中，包含調(diào)味劑例如羅漢果或與一種或多種基 于甜菊醇糖的糖苷或Reb A組合的羅漢果以及一種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體 的可樂飲料，含有的Reb C的量足以將維持飲料的所需甜度所需的糖的量降低10%、20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或 95%，或者從約 60% 至約 99%，或者從約 30% 至 約70%。當然，在其他實施方式中，可以將所需的調(diào)味劑的量降低到不同程度。
[0032] 本發(fā)明的消費品包括所有食品、膳食增補劑、營養(yǎng)品、藥物組合物、牙齒衛(wèi)生組合 物和化妝品。此外，在本發(fā)明的消費品中可以存在除了本文描述的調(diào)味劑之外的一種或多 種調(diào)味劑，例如高強度甜味劑例如阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸鉀、三氯蔗糖和糖精，或糖類調(diào) 味劑例如蔗糖、果糖、葡萄糖、高果糖玉米漿、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、赤蘚糖醇、木糖醇、甘 露糖醇、山梨糖醇或肌醇。調(diào)味劑可以固有地存在于消費品中（例如在含有水果的食品 中），或者調(diào)味劑被添加到消費品中。
[0033] 當在本文中使用時，短語"食品"包括但不限于水果，蔬菜，果汁，肉制品例如火腿、 培根和香腸；蛋制品，水果濃縮物，明膠和明膠樣制品例如果醬、果凍、蜜餞等；乳制品例如 冰激凌、酸奶油、酸奶和果子露；糖衣，糖漿包括糖蜜；玉米、小麥、黑麥、大豆、燕麥、水稻和 大麥制品，谷類制品，堅果仁和堅果制品，蛋糕，曲奇，糖食例如糖果、口香糖、果味糖豆和巧 克力，口香糖，薄荷糖，奶油，糖衣，冰激凌，派和面包，飲料例如咖啡、茶、碳酸軟飲料例如 Coke?和Pepsi?、非碳酸軟飲料、果汁和其他水果飲料、運動飲料例如Gatorade?,咖 啡，茶，冰茶，可樂，酒精飲料例如啤酒、紅酒和白酒，以及I〈ool-Aidr。優(yōu)選地，其中調(diào)味劑 的甜度使用一種或多種Reb c的多晶型物或其立體異構(gòu)體來增強的食品，含有較低水平的 調(diào)味劑。例如，可以生產(chǎn)改進的碳酸軟飲料，其具有與已知碳酸軟飲料相同的甜度，但是通 過加入至少一種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體而具有較低的糖含量。
[0034] 食品還包括佐料例如香草料、辛香料和調(diào)料，增味劑例如谷氨酸單鈉。食品還包括 制備的包裝制品例如膳食甜味劑、液體甜味劑、桌面調(diào)味劑、用水重構(gòu)后提供非碳酸飲料的 顆粒調(diào)味劑混合物、即用布丁混合物、速溶咖啡和茶、咖啡伴侶、麥乳精混合物、寵物食品、 牲畜飼料、煙草，以及用于烘烤應(yīng)用的材料例如用于制備面包、曲奇、蛋糕、薄煎餅、甜甜圈 等的粉末烘烤混合物。食品還包括含有很少或不含蔗糖的節(jié)食或低卡路里食品和飲料。特 別優(yōu)選的食品是含有一種或多種Reb C的多晶型物或其立體異構(gòu)體的碳酸飲料。本發(fā)明設(shè) 想的食品的其他實例描述在下面和整個說明書中。
[0035] 在另一種實施方式中，食品選自水果，蔬菜，果汁，肉制品例如火腿、培根和香腸； 蛋制品，水果濃縮物，明膠和明膠樣制品例如果醬、果凍、蜜餞等；乳制品例如冰激凌、酸奶 油、酸奶和果子露；糖衣，糖漿包括糖蜜；玉米、小麥、黑麥、大豆、燕麥、水稻和大麥制品，谷 類制品，堅果仁和堅果制品，蛋糕，曲奇，糖食例如糖果、口香糖、果味糖豆和巧克力，奶油， 糖衣，冰激凌，派和面包。
[0036] 在一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種降低消費品例如食品或藥物組合物中的調(diào)味 劑的量，以表現(xiàn)出給定甜度水平的方法，其中所述方法包括減少調(diào)味劑羅漢果或與一種或 多種基于甜菊醇糖的糖苷或Reb A組合的羅漢果的量，并向消費品加入有效維持給定甜度 水平的量的至少一種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體。
[0037] 在一種實施方式中，食品是包含調(diào)味劑和一種或多種Reb C多晶型物或其立體異 構(gòu)體的飲料或飲品。希望具有甜味的適合的飲料的實例包括但不限于咖啡，茶例如紅茶、 綠茶、發(fā)酵茶、半發(fā)酵茶，碳酸軟飲料例如C:oker：>和Peps^，非碳酸軟飲料，檸檬水，果汁 和其他水果飲品、運動飲料例如Gatoradek，冰茶，可樂，酒精飲料例如啤酒、紅酒和白 酒，以及K〇OL-AIDk。在一種實施方式中，一種或多種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體以 約100 μ Μ至約600 μ Μ的濃度存在。在一種實施方式中，Reb C多晶型物或立體異構(gòu)體以 約 100 μ M、約 150 μ M、約 160 μ M、約 170 μ M、約 180 μ M、約 190 μ M、約 200 μ M、約 210 μ M、 約 220 μ Μ、約 230 μ Μ、約 240 μ Μ、約 250 μ Μ、約 260 μ Μ、約 270 μ Μ、約 280 μ Μ、約 290 μ Μ、約 300 μ Μ、約310 μ Μ、約320 μ Μ、約330 μ Μ、約340 μ Μ或約350 μ Μ的濃度存在于飲料或飲品 中。本發(fā)明的飲料或飲品中Reb C的有用濃度為約250 μ Μ或約300 μ Μ，特別是300 μ Μ。
[0038] 本發(fā)明的一種實施方式涉及增強可樂飲料例如COKE&或Pepsi#的甜度的方法， 所述方法包括向?qū)ο筇峁┖辛_漢果或與一種或多種基于甜菊醇糖的糖苷或Reb A組合的 羅漢果以及至少一種Reb C多晶型物或立體異構(gòu)體的可樂飲料，其中Reb C以有效增強調(diào) 味劑的甜度而不表現(xiàn)出任何異味的量存在。在優(yōu)選實施方式中，可樂飲料含有減少量的糖， 但基本上維持原始甜度水平。在另一種實施方式中，Reb C是晶體形式I。
[0039] 可樂飲料通過將可樂濃縮物與碳酸水混合來制備。通常，每250mL碳酸水加入約 50mL可樂濃縮物。通過將可樂調(diào)味劑、焦糖色素和任選地咖啡因與水、一種或多種調(diào)味劑、 Reb C和一種或多種酸組分例如磷酸或檸檬酸混合，來制備可樂濃縮物。
[0040] 可樂調(diào)味劑是指天然或人造的調(diào)味劑。這樣的可樂調(diào)味劑是可商購的。商品化 可樂調(diào)味劑可以從例如 International Flavor and Fragrances, Dayton, NJ 獲得，人造 #13573011和天然#K3559549。商品化可樂調(diào)味劑也可以從Tastemaker, Cincinnati, OH和 Givaudan Roure, Clifton, NJ 獲得。
[0041] 酸組分是指為飲料貢獻酸性并被添加以平衡風味分布情況的成分。酸包括蘋果 酸、檸檬酸、磷酸或其組合。
[0042] 例如，可以通過將磷酸（75% Rhone-Poulenc)、朽1 檬酸（無水，ADM, Decatur, IL)、 咖啡因（Mallinckrodt, Paris, KY)、焦糖色素（DS400, Sethness, Chicago, IL)、可樂調(diào)味劑 (SN018976, International Flavors and Fragrances, Dayton, NJ)、鹿糖、Reb C 和水混合， 來制備可樂濃縮物。使用磁力攪拌器將濃縮物摻混，直至所有成分溶解（30-40分鐘）。向 250mL碳酸水加入50毫升濃縮物，以完成可樂飲料的制備。50毫升可樂濃縮物通常含有 0. 01至5mL、優(yōu)選地約0. 01-lmL磷酸，0. 1至100g鹿糖，對于每50至100g鹿糖來說優(yōu)選地 約 0. 03g 至 0. 3g Reb C，約 0. 001g 至 0. lg、優(yōu)選地約 0. 005-0. lg 檸檬酸，0. 001 至 lg 咖啡 因、優(yōu)選地約0.01至0. lg咖啡因，0.01至5g、優(yōu)選地約0.05至lg焦糖色素，0.001至約 10mL、優(yōu)選地約0. 01至約2mL可樂調(diào)味劑。
[0043] 本發(fā)明的食品還包括動物食品，其含有調(diào)味劑和足以增強調(diào)味劑的甜度而不表現(xiàn) 出任何異味的量的至少一種Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體。動物食品在本領(lǐng)域中是公知 的，參見例如美國專利號6, 403, 142,并包括狗糧、貓糧、兔糧等。動物食品還包括可用于飼 養(yǎng)牲畜例如牛、野牛、豬、雞等的食品。在另一種實施方式中，本發(fā)明的動物食品是固體低過 敏性寵物食品，其包含含有蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段的組分，其中所有所述組分被部分水解，并 且還包含Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體。
[0044] 在一種實施方式中，消費品是含有調(diào)味劑和Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體的藥 物組合物。這些藥物組合物可用于配制含有執(zhí)行甜味增強之外的生物學效應(yīng)的一種或多種 活性藥劑的藥物。藥物組合物優(yōu)選地還包含一種或多種執(zhí)行生物學效應(yīng)的活性藥劑。這樣 的活性藥劑包括具有甜味增強之外的活性的藥物和生物藥劑。這樣的活性藥劑在本領(lǐng)域中 是公知的。參見例如《醫(yī)師桌面參考》(The Physician's Desk Reference)。這樣的組合物 可以按照本領(lǐng)域中公知的程序，例如在《Remington制藥學》(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.，Easton, Pa.，USA)中所描述的程序來制備。在一種實施方 式中，這樣的活性藥劑包括支氣管擴張藥、減食欲劑、抗組胺劑、營養(yǎng)增補劑、緩瀉劑、鎮(zhèn)痛 齊?、麻醉劑、解酸劑、h 2-受體拮抗劑、抗膽堿能類藥物、止瀉劑、緩和劑、止咳藥、止惡心藥、 抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、祛痰劑、抗炎性藥劑、退燒藥及其組合。在一種 實施方式中，活性藥劑選自退燒藥和鎮(zhèn)痛劑，例如布洛芬、對乙酰氨基酚或阿司匹林；緩瀉 齊?，例如酚酞二辛基磺基琥珀酸鈉；食欲抑制劑，例如安非他命類、苯丙醇胺鹽酸鹽或咖啡 因；解酸劑，例如碳酸鈣；平喘劑，例如茶堿；抗利尿劑，例如鹽酸地芬諾酯；具有抗胃腸氣 脹活性的藥劑，例如simethecon ;偏頭痛藥，例如酒石酸麥角胺；精神病藥物，例如氟哌啶 醇；解痙藥或鎮(zhèn)靜劑，例如苯巴比妥；抗運動機能亢進藥，例如甲基多巴或哌醋甲酯；鎮(zhèn)定 齊Ll，例如苯并二氮卓類、輕基氨甲丙二酯（hydroxinmeprobramate)或吩噻嗪類；抗組胺藥， 例如阿司咪唑、馬來酸氯苯那敏、馬來酸氨基批陡（pyridamine maleate)、琥拍酸多西拉 敏、馬來酸溴苯那敏、檸檬酸苯托沙敏、鹽酸氯環(huán)嗪、馬來酸非尼拉敏和酒石酸苯茚達明；減 充血劑，例如鹽酸苯丙醇胺、鹽酸苯福林、鹽酸偽麻黃堿、硫酸偽麻黃堿、酒石酸氫苯丙醇胺 和麻黃堿；β -受體阻斷劑，例如心得安；戒酒藥劑，例如雙硫侖；止咳藥，例如苯佐卡因、右 美沙芬、氫溴酸右美沙芬、諾斯卡品、檸檬酸噴托維林和鹽酸氯二苯二甲丙胺醇；氟補充劑， 例如氟化鈉；局部抗生素，例如四環(huán)素或氯林可霉素；皮質(zhì)類固醇補充劑，例如潑尼松或潑 尼松龍；抗甲狀腺腫形成藥劑，例如秋水仙堿或別嘌呤醇；抗癲病藥，例如苯妥英鈉；抗脫 水藥劑，如電解質(zhì)補充劑；防腐劑，例如氯化鯨蠟基吡啶；NSAID，例如醋氨酚、布洛芬、萘普 生或其鹽類；胃腸活性劑，例如洛哌丁胺或法莫替??；各種生物堿，例如磷酸可待因、硫酸 可待因或嗎啡；微量元素補充劑，例如氯化鈉、氯化鋅、碳酸鈣、氧化鎂或其他堿金屬鹽和堿 土金屬鹽；維生素；離子交換樹脂，例如消膽胺；膽固醇抑制藥和降脂物質(zhì)；抗心律不齊藥， 例如Ν-乙酰普魯卡因胺；和祛痰劑，例如呱芬那辛。
[0045] 具有特別令人不快的味道的活性物質(zhì)包括抗細菌劑例如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和培 氟沙星；抗癲癇藥例如唑尼沙胺；大環(huán)內(nèi)酯抗生素例如紅霉素 ；β -內(nèi)酰胺抗生素例如青霉 素類和頭孢菌素類；作用于精神的活性物質(zhì)例如氯丙嗪；活性物質(zhì)例如安乃近；以及對潰 瘍有活性的藥劑例如西咪替丁。在另一種實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種 氨基酸，其選自甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨 酰胺、L-組氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-甲硫氨酸、L-鳥氨酸、L-苯丙氨酸、 L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-纈氨酸、肌氨酸及其混合物。
[0046] 本發(fā)明的藥物組合物以適合于實現(xiàn)其打算的目的的任何形式給藥于對象。然而， 優(yōu)選地，組合物是可以通過頰或口腔給藥的組合物。或者，藥物組合物可以是口或鼻噴劑。 對象是任何動物例如人類，盡管本發(fā)明不打算如此限制。其他適合的動物包括犬科動物、貓 科動物、狗、貓、牲畜、馬、牛、綿羊等。當在本文中使用時，獸醫(yī)組合物是指適合用于非人類 動物的藥物組合物。這樣的獸醫(yī)組合物在本領(lǐng)域中是已知的。
[0047] 在另一種實施方式中，藥物組合物是用于口服給藥的液體劑型，包括可藥用乳液、 溶液、懸液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可能含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀 釋劑例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、 苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類（尤其是棉籽油、花生油、玉米油、 胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯， 及其混合物。除了活性化合物之外，懸液可以含有懸浮劑例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯 山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶體纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂和黃耆樹膠，及 其混合物。
[0048] 本發(fā)明的藥物組合物可以采取咀嚼片的形式。咀嚼片在本領(lǐng)域中是已知的。參 見例如美國專利號4, 684, 534和6, 060, 078,其每個的全部內(nèi)容通過參考并入本文。在 咀嚼片中可以含有任何種類的藥物，優(yōu)選為苦味藥物、天然植物提取物或其他有機化合 物。更優(yōu)選地，可以在芯中包含維生素例如維生素 Α、維生素 Β、維生素&、維生素氏、維 生素 Β6、維生素 C、維生素 Ε和維生素 Κ ;天然植物提取物例如Sohgunjung-tang提取物、 Sipchundaebo-tang提取物和刺五加提取物；有機化合物例如茶苯海明、氯苯甲嗪、對乙酰 氨基酚、阿司匹林、苯丙醇胺和氯化鯨蠟基吡啶；或胃腸藥劑如干燥的氫氧化鋁凝膠、多潘 立酮、可溶性甘菊環(huán)、L-谷氨酰胺和水滑石。
[0049] 本發(fā)明的藥物組合物可以是口腔崩解的組合物?？谇槐澜獾钠瑒┰诒绢I(lǐng)域中是已 知的。參見例如美國專利號6, 368, 625和6, 316, 029,029,其每個的全部內(nèi)容通過參考并入 本文。
[0050] 本發(fā)明的藥物組合物可以是鼻用組合物，其包含調(diào)味劑、Reb C多晶型物或其立體 異構(gòu)體。鼻噴霧劑在本領(lǐng)域中是已知的。參見例如美國專利號6, 187, 332。向鼻噴霧劑中 添加 Reb C能夠降低與鼻噴霧劑組合物相關(guān)的不快味道的體會。
[0051] 本發(fā)明的藥物組合物可以是固體劑型，其包含調(diào)味劑和Reb C多晶型物或其立 體異構(gòu)體，以及水和/或唾液活化的泡騰顆粒，如具有可控泡騰速率的顆粒。泡騰組合物 還可包含藥物活性化合物。泡騰藥物組合物在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。參見例如美國專利號 6, 649, 186,其全部內(nèi)容通過參考并入本文。泡騰組合物可用于制藥、獸醫(yī)、園藝、家居、食 品、烹飪、殺蟲、農(nóng)業(yè)、化妝、除草、工業(yè)、清潔、糖食和調(diào)味應(yīng)用。摻有包含Reb C多晶型物或 其立體異構(gòu)體的泡騰組合物的配制物，可以進一步包括一種或多種其他佐劑和/或活性成 分，所述佐劑和/或活性成分可以從本領(lǐng)域中熟知的物質(zhì)中選擇，包括調(diào)味劑、稀釋劑、顏 料、粘合劑、填充劑、表面活性劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、壓實介質(zhì)和非泡騰崩解劑。
[0052] 所述藥物組合物可以是薄膜狀或薄片狀藥物組合物。這樣的薄膜狀或薄片狀藥物 組合物可以被構(gòu)造為例如快速崩解的給藥形式，例如在1秒至最多3分鐘的時間內(nèi)崩解的 給藥形式，或被構(gòu)造為緩慢崩解的給藥形式，如在3至15分鐘的時間內(nèi)崩解的給藥形式。通 過使用例如具有不同崩解或溶解特性的形成基質(zhì)的聚合物，可以將所指示的崩解時間設(shè)定 到上述范圍。由此，通過混合相應(yīng)的聚合物組分，可以調(diào)整崩解時間。另外，崩解劑是已知 的，其將水"抽入"到基質(zhì)中并使基質(zhì)從內(nèi)部猛然打開。因此，本發(fā)明的某些實施方式包括 起到調(diào)整崩解時間目的的這種崩解劑。
[0053] 用于薄膜狀或薄片狀藥物組合物中的適合的聚合物包括纖維素衍生物、聚乙烯醇 (例如M0WI0L?)、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚如乙基纖維素、以及聚乙烯醇、聚 氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和上述聚合物的衍生物和共聚物。
[0054] 在某些實施方式中，本發(fā)明的薄膜狀或薄片狀藥物組合物的總厚度優(yōu)選為5μπι 直至10mm，優(yōu)選為30 μ m至2mm，特別優(yōu)選為0· 1mm至1mm。藥物制劑可以為圓形、卵形、橢 圓形、三角形、四邊形或多邊形，但是它們也可具有任何渾圓形狀。
[0055] 在一種實施方式中，藥物組合物可以是膠基配制物，其在包圍所述膠基配制物的 包衣中包含藥物或藥劑、調(diào)味劑和Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體。優(yōu)選地，包衣占整個產(chǎn) 品的重量的至少50%。在芯被咀嚼時，藥物或藥劑被釋放到唾液中。例如，以其全部內(nèi)容通 過參考并入本文的美國專利號6, 773, 716公開了在包圍膠基配制物的包衣中包含的適合 的藥物或藥劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于可能具有澀味或苦味的某些藥物或藥劑來說，通過向所述配 制物添加甜味增強劑，可以提供包含該藥物的適口得多的配制物。就此而言，即使在例如粉 末形式下的藥物可能是苦的或具有討厭的味道的情況下，用作本發(fā)明的包衣并包含增強劑 的基質(zhì)將提供具有可接受的藥物性質(zhì)的產(chǎn)品。
[0056] 本發(fā)明的藥物組合物可以采取氣溶膠的形式。氣溶膠組合物還可以包含藥物活性 齊[J。氣溶膠組合物在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。參見例如美國專利號5, 011，678,其全部內(nèi)容通過 參考并入本文。作為非限制性實例，本發(fā)明的氣溶膠組合物可包含醫(yī)療有效量的藥物活性 物質(zhì)、一種或多種調(diào)味劑、Reb C多晶型物或立體異構(gòu)體、以及生物相容性推進劑例如氫氟 經(jīng)碳推進劑。
[0057] 在本發(fā)明的一種實施方式中，藥物組合物為營養(yǎng)組合物。具有令人不快的味道的 營養(yǎng)組合物的實例包括但不一定限于用于治療營養(yǎng)缺乏、創(chuàng)傷、手術(shù)、克隆病、腎臟疾病、高 血壓、肥胖癥等的腸營養(yǎng)品，以促進運動性能、肌肉增強或綜合健康或新陳代謝的先天性障 礙如苯丙酮酸尿癥。特別地，這樣的營養(yǎng)配制物可含有具有苦味或金屬味或余味的一種或 多種氨基酸。這樣的氨基酸包括但不限于選自亮氨酸、異亮氨酸、組氨酸、賴氨酸、甲硫氨 酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸的L異構(gòu)體的必需氨基酸。
[0058] 在一種實施方式中，通過Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體，將本發(fā)明的藥物組合物 或營養(yǎng)組合物的甜味提高至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%，或 95 %或從約60 %至約99 %，或者從約20 %至約50 %。
[0059] 在一種實施方式中，本發(fā)明的消費品是牙齒衛(wèi)生組合物，其由調(diào)味劑、足以提高調(diào) 味劑的甜味而不表現(xiàn)出任何異味的量的Reb C多晶型物或其立體異構(gòu)體構(gòu)成。牙齒衛(wèi)生組 合物在本領(lǐng)域中是已知的，并且包括但不一定限于牙膏、漱口水、牙斑沖洗液、牙線、牙痛減 輕劑（例如ANBES0L?)等。
[0060] 在另一種實施方式中，本發(fā)明的消費品是含有調(diào)味劑、Reb C多晶型物或其立體異 構(gòu)體的化妝品。例如，但不是限制性的，化妝品可以是面霜、口紅、唇彩等。本發(fā)明的其他適 合的組合物包括潤唇膏例如Chapstick?或Burt's Beeswaxκ潤唇膏，其還含有Reb c 多晶型物或其立體異構(gòu)體。
[0061] 本文中描述的Reb C的水平反映出甜味調(diào)節(jié)的創(chuàng)造性解決方案。正如專業(yè)技術(shù)人 員所認識到的，Reb C和其他甜味材料的水平可能隨著待減少的調(diào)味劑的水平以及應(yīng)用本 身而變。
[0062] 在某些實施方式中，在飲料應(yīng)用中Reb C的優(yōu)選水平為50ppm，對于飲料來說范圍 為lppm至200ppm，尤其是在50ppm至150ppm的范圍內(nèi)。
[0063] 在其他實施方式中，在酸奶應(yīng)用中Reb C的具體水平為20ppm，對于所述應(yīng)用來說 范圍為lOppm至lOOppm，尤其是在lOppm至50ppm的范圍內(nèi)。
[0064] 在氣體實施方式中，在燕麥片應(yīng)用中Reb C的優(yōu)選水平在5ppm至400ppm、lOppm 至250ppm以及優(yōu)選地12ppm至lOOpprn的范圍內(nèi)。
[0065] 下面的實施例是本發(fā)明的示例性而不是限制性的化合物、組合物和方法。鑒于本 公開內(nèi)容，在臨床治療中通常遇到的且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的各種條件和參數(shù) 的適當改進和變化，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
[0066] 實施例1 :甜味強度的評估
[0067] 使用順序單一樣品試驗（sequential monadic test)方案對產(chǎn)品進行評估。在受 試者的口中提供一小口（約loz或約30mL樣品中的約2. 2mL)對照樣品。將所述小口樣品 咽下，受試者等待約15至25秒，服用第二小口對照并咽下，感受口味。然后，對于實驗樣品 重復這些步驟，并且可以將甜度與對照樣品進行比較。這些步驟可以例如重復。
[0068] 實施例2 :在橙味不充氣飲料中Reb C與其他調(diào)味劑的組合
[0069] 制備可以從International Flavor and Fragrances商購的澄味飲料（表1)。對 照樣品含有8白利糖度，所述白利糖度是液體中溶解的糖的質(zhì)量比的度量。在所有實驗中 使用的糖是食糖。此外，評估了含有萊鮑迪苷C與其他已知甜味化合物的組合的樣品。
[0070] 表 1
[0071]
【權(quán)利要求】
1. 增強調(diào)味劑的甜味的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯弥辽僖环N萊鮑迪苷C(Reb C) 多晶型物或其立體異構(gòu)體與選自下列的調(diào)味劑的組合： (a) 羅漢果，或 (b) 羅漢果與下列物質(zhì)的組合： (i) 基于甜菊醇糖的糖苷， (ii) 萊鮑迪苷A，或 (iii) (i)與（ii)的組合， 其中所述Reb C以有效提供甜味增強效果而不表現(xiàn)出異味的量施用。
2. 權(quán)利要求1的方法，其還包括施用加氨的甘草甜素、新橙皮苷二氫查耳酮或奇異果 甜蛋白。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述萊鮑迪苷C多晶型物是晶體形式I。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述調(diào)味劑和至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu) 體在消費品中施用。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述消費品是食品、藥物組合物、膳食增補劑、營養(yǎng)品、牙齒 衛(wèi)生組合物或化妝品。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體以約 100 μ Μ至約600 μ Μ的濃度存在。
7. 消費品，其包含至少一種萊鮑迪苷C(Reb C)多晶型物或其立體異構(gòu)體與選自下列 的調(diào)味劑的組合： (a) 羅漢果，或 (b) 羅漢果與下列物質(zhì)的組合： (i) 基于甜菊醇糖的糖苷， (ii) 萊鮑迪苷A，或 (iii) (i)與（ii)的組合， 其中所述Reb C以有效增強所述調(diào)味劑的甜味而不表現(xiàn)出異味的量施用。
8. 權(quán)利要求7的消費品，其還包含加氨的甘草甜素、新橙皮苷二氫查耳酮或奇異果甜 蛋白。
9. 權(quán)利要求7的消費品，其中所述萊鮑迪苷C多晶型物是晶體形式I。
10. 權(quán)利要求7的消費品，其中所述消費品是食品、藥物組合物、膳食增補劑、營養(yǎng)品、 牙齒衛(wèi)生組合物、化妝品或桌面調(diào)味劑。
11. 權(quán)利要求7的消費品，其中所述至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體以約 100 μ Μ至約600 μ Μ的濃度存在。
12. 降低消費品中調(diào)味劑的量的方法，所述方法包括向含有選自下列調(diào)味劑的消費品 添加至少一種萊鮑迪苷C(Reb C)多晶型物或其立體異構(gòu)體，由此降低表現(xiàn)出給定甜味水平 所需的所述甜味劑的量， (a) 羅漢果，或 (b) 羅漢果與下列物質(zhì)的組合： (i) 基于甜菊醇糖的糖苷， (ii) 萊鮑迪苷A，或 (iii) (i)與（ii)的組合。
13. 權(quán)利要求12的方法，其還包括添加加氨的甘草甜素、新橙皮苷二氫查耳酮或奇異 果甜蛋白。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述萊鮑迪苷C多晶型物是晶體形式I。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中所述消費品是食品、藥物組合物、膳食增補劑、營養(yǎng)品、牙 齒衛(wèi)生組合物、化妝品或桌面調(diào)味劑。
16. 權(quán)利要求12的方法，其中所述至少一種萊鮑迪苷C多晶型物或其立體異構(gòu)體以約 100 μ Μ至約600 μ Μ的濃度存在。
【文檔編號】A01N25/00GK104144605SQ201280064094
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月21日
【發(fā)明者】馬克·L·杜伊斯, 肯尼斯·J·克勞特, 德布拉·梅里特, 雷蒙德·F·薩萊梅 申請人:國際香料香精公司