調(diào)節(jié)某些酪氨酸激酶的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了涉及治療與酪氨酸激酶活性相關(guān)的疾病的治療和診斷方式。
【專利說(shuō)明】調(diào)節(jié)某些酪氨酸激酶
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求2011年11月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/559,592(其全部 內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文）的益處和優(yōu)先權(quán)。

【背景技術(shù)】
[0003] 酪氨酸激酶調(diào)節(jié)各種各樣的生物事件和活性。許多有力和有效的治療劑是通過(guò)調(diào) 節(jié)一種或多種酪氨酸激酶來(lái)發(fā)揮作用。然而，已知某些酪氨酸激酶（包括，例如，間變性淋 巴瘤激酶[ALK])會(huì)對(duì)許多治療劑產(chǎn)生抗性。此外，不同的酪氨酸激酶可以具有不同的（雖 然有時(shí)重疊的）活性；可能需要顯著的努力來(lái)確定這樣的酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑（例如，抑制 劑），其具有適用于治療任何特定疾病、障礙、或病癥的活性和選擇性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明包括以下發(fā)現(xiàn)：某些苯并咪唑化合物相對(duì)于酪氨酸激酶顯示值得期望的活 性和/或特異性分布。
[0005] 例如，本發(fā)明表明，某些這樣的化合物可有效地抑制抗性ALK相關(guān)的疾病或障礙。 本發(fā)明還表明，某些這樣的化合物抑制原肌球蛋白受體激酶（TRK)和ret原癌基因（RET) 家族的一種或多種成員。
[0006] 除了別的之外，本發(fā)明還提供了方法，上述方法包括給予患有相關(guān)于一種或多種 特定酪氨酸激酶（例如，ALK抑制劑抗性酪氨酸激酶，TRK家族成員等）的活性的病癥的主 體化學(xué)式I的化合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種方法，包括以下步驟： 將化學(xué)式I的化合物給予患有ALK相關(guān)病癥的主體，其中所述主體表現(xiàn)ALK抑制劑抗 性的一種或多種跡象。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，ALK抑制劑抗性的所述一種或多種跡象選自 LI 196M、R1275Q、FI 174L、ELM4-ALK、NPM-ALK 以及它們的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述ALK抑制劑是克里唑替尼。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，以約50mg至約1200mg的劑量給予所述化學(xué)式I 的化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，每日給予所述化學(xué)式I的化合物一次、兩次、三次 或四次。
6. -種方法，包括以下步驟： 連同另外的化療劑一起，將化學(xué)式I的化合物給予患有或易患ALK相關(guān)病癥的主體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述另外的化療劑選自由多西他賽、培美曲塞、 卡鉬、紫杉醇和順鉬組成的組。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，以低于當(dāng)作為單一藥劑給予時(shí)的劑量，給予 所述化學(xué)式I的化合物和所述另外的化療劑中的至少一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其中，所述主體具有ALK相關(guān)的基因標(biāo)記，所述基 因標(biāo)記選自 L1196M、R1275Q、F1174L、ELM4-ALK、NPM-ALK 以及它們的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，通過(guò)熒光原位雜交來(lái)檢測(cè)所述ALK相關(guān)的基因 記。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述主體具有克里唑替尼抗性相關(guān)的標(biāo)記。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，在高于與對(duì)克里唑替尼的抗性的升高概率相 關(guān)的閾值的水平下，檢測(cè)所述克里唑替尼抗性相關(guān)的標(biāo)記。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，通過(guò)熒光原位雜交來(lái)檢測(cè)所述克里唑替尼抗 性相關(guān)的標(biāo)記。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11、12或13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述克里唑替尼抗性相關(guān)的 標(biāo)記是L1196M。
15. -種方法，包括以下步驟： i. 在主體中檢測(cè)ALK抑制劑抗性相關(guān)的標(biāo)記；以及 ii. 確定所述主體是用化學(xué)式I的化合物治療的候選者。
16. -種方法，包括以下步驟： i. 在主體中檢測(cè)ALK抑制劑抗性相關(guān)的標(biāo)記； ii. 確定所述主體是用化學(xué)式I的化合物治療的候選者，以及 iii. 給予所述患者治療有效量的化學(xué)式I的化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中，所述ALK抑制劑抗性相關(guān)的標(biāo)記是克里 唑替尼抗性相關(guān)的標(biāo)記。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述克里唑替尼抗性相關(guān)的標(biāo)記是L1196M。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述主體正在或已經(jīng)接受克里 唑替尼治療。
20. -種用于治療TRK相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予需要其的患者化學(xué)式I的化 合物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述TRK相關(guān)病癥是癌癥。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述TRK相關(guān)病癥是疼痛。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述TRK相關(guān)病癥是癌癥疼痛。
24. -種治療ALK相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予需要其的患者化學(xué)式I的化合 物，其中所述ALK相關(guān)病癥局限于或存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述ALK相關(guān)病癥局限于或存在于腦。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述ALK相關(guān)病癥是腦癌。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述ALK相關(guān)病癥是轉(zhuǎn)移性腦癌。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述ALK相關(guān)病癥局限于或存在于脊髓。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述ALK相關(guān)病癥是脊柱癌。
【文檔編號(hào)】A01N43/42GK104202982SQ201280066991
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月14日
【發(fā)明者】基思·M·威爾科克森 申請(qǐng)人:泰薩羅公司