Wnt信號(hào)通路的吲唑抑制劑及其治療應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】公開了用于治療各種疾病和病狀的吲唑化合物。更具體地，本發(fā)明涉及吲唑化合物或其類似物在疾病治療中的應(yīng)用，所述疾病以Wnt通路信號(hào)傳導(dǎo)的激活(例如，癌癥、異常細(xì)胞增殖、血管發(fā)生、阿爾茲海默病、肺病和骨關(guān)節(jié)炎)、Wnt通路信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的細(xì)胞事件的調(diào)節(jié)，以及Wnt通路和/或一種或多種Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分的突變或調(diào)節(jié)異常所致的遺傳疾病和神經(jīng)學(xué)病癥/紊亂/疾病為特征。還提供了治療Wnt相關(guān)疾病狀態(tài)的方法。本文所披露的一個(gè)實(shí)施方式包括具有式I結(jié)構(gòu)的化合物。
【專利說明】WNT信號(hào)通路的吲唑抑制劑及其治療應(yīng)用
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2012年4月4日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/620, 107的權(quán)益，該申請(qǐng) 通過引用全文納入本文。

【背景技術(shù)】
[0004] 摶術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及Wnt通路中一種或多種蛋白質(zhì)的抑制劑，包括一種或多種Wnt蛋白質(zhì) 的抑制劑，以及包含該抑制劑的組合物。更具體地，本發(fā)明涉及吲唑化合物或其鹽或類似物 在疾病治療中的應(yīng)用，所述疾病以fct通路信號(hào)傳導(dǎo)的激活（例如，癌癥、異常細(xì)胞增殖、血 管發(fā)生、阿爾茲海默病、肺病和骨關(guān)節(jié)炎）、fct通路信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的細(xì)胞事件的調(diào)節(jié)，以及 Wnt通路和/或一種或多種Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分的突變或調(diào)節(jié)異常所致的遺傳疾病和神經(jīng)學(xué) 病癥/紊亂/疾病為特征。還提供了治療fct相關(guān)疾病狀態(tài)的方法。
[0006] 背景摶術(shù)
[0007] 模式形成（pattern formation)是胚細(xì)胞形成分化組織的有序空間排列的活動(dòng)。 對(duì)這些模式效應(yīng)潛在機(jī)理的推測通常集中于引發(fā)模式化組織的合適應(yīng)答的信號(hào)傳導(dǎo)分子 的分泌。想要鑒定此類信號(hào)傳導(dǎo)分子的近期工作暗示有少數(shù)基因家族個(gè)體成員編碼的分泌 蛋白。
[0008] 長久以來，癌癥生物學(xué)中存在這樣一個(gè)觀念：癌癥的產(chǎn)生和生長歸因于癌癥干細(xì) 胞的形成，這些癌癥干細(xì)胞僅占腫瘤中細(xì)胞的少數(shù)，但對(duì)于腫瘤的擴(kuò)散至關(guān)重要。由于其預(yù) 先存在自我更新和無限復(fù)制能力，干細(xì)胞作為癌癥的起源細(xì)胞是令人感興趣的。此外，與組 織中其它細(xì)胞相比，干細(xì)胞壽命較長，從而有更多機(jī)會(huì)積累多種額外的突變，而這些突變是 細(xì)胞增殖速度提高和臨床顯著癌癥產(chǎn)生所需的。最近，癌癥起源中尤其令人感興趣的是觀 察到參與正常組織中干細(xì)胞自我更新的fct信號(hào)傳導(dǎo)通路在連續(xù)激活后還與許多類型癌 癥的產(chǎn)生和生長有關(guān)。因此，該通路可能在干細(xì)胞的正常自我更新和癌癥干細(xì)胞的異常調(diào) 節(jié)增殖之間建立聯(lián)系。
[0009] Wnt生長因子家族包括在小鼠中鑒定到的超過10種基因以及在人中鑒定到的至 少7種基因。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)分子家族成員介導(dǎo)無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物發(fā)育期間的許多重要 的短程和遠(yuǎn)程模式化過程。已知fct信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)生長和分化的誘導(dǎo)相互作用中有 重要作用，還可能在胚胎后組織完整性的內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用。fct使胞質(zhì)p-連鎖蛋 白穩(wěn)定，其刺激包括c-myc、 c jun、fra-l和細(xì)胞周期蛋白D1在內(nèi)的基因的表達(dá)。此外，Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)的誤調(diào)節(jié)可導(dǎo)致發(fā)育缺陷，并涉及數(shù)種人癌癥的起因。最近發(fā)現(xiàn)Wnt通路涉及越 來越多的成人組織中的干細(xì)胞或祖細(xì)胞的維持，所述組織目前包括皮膚、血液、腸、前列腺、 肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)。
[0010] 據(jù)信，fct通路的病理性激活也是導(dǎo)致西方國家所有散發(fā)病例中85%以上直腸結(jié) 腸癌的起始事件。fct通路激活在肝細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、淋 巴瘤和白血病中也有廣泛報(bào)道。除癌癥外，Wnt通路的抑制劑可用于干細(xì)胞研究或治療以 異常fct激活為特征的任何疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、銀屑病以及霉菌和病毒感染及骨和軟骨疾病。因此，其是本領(lǐng)域中極其令人感興趣的 治療祀標(biāo)。
[0011] 除癌癥外，Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變導(dǎo)致的遺傳疾病有多種病例。所述多種疾病的 一些例子有：阿爾茨海默病[Proc. Natl. AcacL Sci.U S A(2007), 104 (22) ,9434-9]，骨關(guān) 節(jié)炎，結(jié)腸息肉病[Science (1991)，253 (5020)，665-669]，骨密度和眼脈管缺陷（骨質(zhì)疏 松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征，OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002)，346 (20)，1513-21]，家族性滲 出性玻璃體視網(wǎng)膜病變[Hum. Mutat. (2005)，26 (2)，104-12]，視網(wǎng)膜血管發(fā)生[Nat. Genet. (2002)，32 (2)，326-30]，早期冠心病[Science (2007)，315 (5816)，1278-82]，先天性四肢切 斷綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2004)，74 (3)，558-63]，副中腎管退化和男性化^叩1.11^(1· (2004)，351 (8)，792-8]，SERKAL 綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2008)，82 (1)，39-47]，2 型糖 尿病[Am. J. Hum. Genet. (2004)，75 (5)，832-43 ;N. Engl. J. Med. (2006)，355 (3)，241-50]， 富爾曼（Fuhrmann)綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2006)，79 (2)，402-8]，AARRS (Al-Awadi/ Raas-Rothschild/Schinzel)短肢綜合征[Am.J.Hum.Genet. (2006)，79(2)，402_8], 牙-甲-皮膚發(fā)育異常[Am. J. Hum. Genet. (2007)，81 (4)，821-8]，肥胖癥[Diabetolog ia(2006)，49(4)，678-84]，裂手 / 足畸形[Hum. Mol. Genet. (2008)，17(17)，2644-53]， 尾側(cè)重復(fù)綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2006)，79 (1)，155-62]，先天性缺牙[Am. J. Hum-Genet. (2004) ,74 (5) ,1043-50]， 維爾 姆斯瘤 [Science (2007) ,315 (5812) ，642_5]， 骨骼發(fā)育異常[Nat. Genet. (2009)，41 (1)，95-100]，灶性皮膚發(fā)育不全[似丨.661^七 (2007)，39 (7)，836-8]，常染色體隱性甲缺如[Nat. Genet. (2006)，38 (11)，1245-7]，神 經(jīng)管缺陷[N. Engl. J. Med. (2007)，356 (14)，1432-7]，α -地中海貧血（ATRX)綜合征 [The Journal of Neuroscience (2008) ,28 (47) ,12570 - 12580]，脆性 X綜合征[PLoS Genetics (2010)，6 (4)，el000898]，ICF 綜合征，安琪曼（Angelman)綜合征[Brain Research Bulletin(2002)，57(l)，109_119]，帕-魏二氏綜合征[Journal of Neurosc ience (2006) ,26 (20) ,5383-5392]，貝-威二氏綜合征[Pediatric and Developmental Pathology (2003)，6 (4)，299-306]和 Rett 綜合征。
[0012] fct信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)是形成神經(jīng)元回路的關(guān)鍵。Wnt通 路在神經(jīng)組織等中對(duì)軸突尋路、樹突發(fā)育和突觸組裝進(jìn)行調(diào)制。通過不同的受體，fct 通路激活和/或調(diào)節(jié)各種信號(hào)傳導(dǎo)通路以及導(dǎo)致細(xì)胞骨架的局部改變或涉及核功能 的全體細(xì)胞改變的其他過程。近期，發(fā)現(xiàn)了形成和細(xì)化神經(jīng)元連接所必需的神經(jīng)元活 性與fct信號(hào)傳導(dǎo)之間的聯(lián)系。事實(shí)上，神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)各種Wnt蛋白的釋放及其受 體的定位。fct通路介導(dǎo)由神經(jīng)元活性或經(jīng)歷誘導(dǎo)的突觸結(jié)構(gòu)變化。證據(jù)表明Wnt信 號(hào)傳導(dǎo)功能異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)障礙[Brain Research Reviews (2000)，33 (1)，1 - 12 ; Oncogene(2006) 25 (57), 7545-7553 ； Molecular Neurodegeneration (2008),3,9 ； Neurobiology of Disease(2010), 38(2), 148 - 153 ；Journal of Neurodevelopmental Disorders(2011), 3(2)，162 - 174 和 Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012)，4 (2)]。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明涉及可用的方法和制劑，包括使細(xì)胞接觸足夠量的試劑（例如芳族化合 物）以拮抗fct活性，例如，逆轉(zhuǎn)或控制異常生長狀態(tài)或糾正因 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致 的遺傳疾病。
[0014] 本文公開的一些實(shí)施方式包括含吲唑核的fct抑制劑。本文公開的其它實(shí)施方式 包括使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。
[0015] 本文公開的一個(gè)實(shí)施方式包括具有式I結(jié)構(gòu)的化合物：
[0016]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
R1是-雜芳基R3R4; R2選自下組：Η、-雜芳基R5、-雜環(huán)基R6和-芳基R7; R3 選自下組：Η、-雜環(huán)基 R8、- NHC( = 0)R9、- NHS02Rlcl、-NRnR12 和-(C^ 烷基）NRnR12 ; 限制條件是，R2和R3不同時(shí)是Η; R4是1-3個(gè)取代基，其各自選自下組：Η、(^9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR 13和氨基； R5各自獨(dú)立地是1-4個(gè)取代基，其各自選自下組：Η、（^_9烷基、鹵素、CF3、-CN、 OR13、-C( = 0)Rn、氨基和-(Ch 烷基）NRnR12 ; R6各自獨(dú)立地是1-5個(gè)取代基，其各自選自下組：H、k烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR 13和 氨基； R7各自獨(dú)立地是1-5個(gè)取代基，其各自選自下組：H、(V9烷基、鹵素、-CF3、-CN、OR 13、氨 基、-(Q-6 烷基）NHS02Rn、-NR12 ((^_6 烷基）NRnR12 和-((^_6 烷基）NRnR12 ; R8是1-5個(gè)取代基，其各自選自下組：Η、(^9烷基、鹵素、-CF3、-CN、0R 13和氨基； R9選自下組：(V9烷基、-雜芳基R5、-雜環(huán)基R6、-芳基R 7和-〇12碳環(huán)基； R1Q選自下組：Ci_9烷基、-雜芳基R5、-雜環(huán)基R6、-芳基R 7和-碳環(huán)基R14 ; 各R11獨(dú)立地選自（V6烷基； 各R12獨(dú)立地選自Η和(^_6烷基； 各R11和R12任選地連接以形成5或6元的雜環(huán)基環(huán)； 各R13獨(dú)立地選自Η和(^_6烷基； R14是1-5個(gè)取代基，其各自選自下組：H、(V9烷基、鹵素、-CF3、-CN、0R 13和氨基； 限制條件是，式I不是選自下組的結(jié)構(gòu)：
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是吡啶R3R4。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是吡啶-3-基R3R4。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R3是-扣_6烷基）NRnR 12。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R3是-(k烷基）NRnR12, R11是-(k烷 基），R12是-(Ci_2烷基）且R4是H。
6. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R11和R12任選地連接以形成五元或六元 的雜環(huán)基環(huán)且R 4是H。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述五元或六元的雜環(huán)基環(huán)被1-2個(gè)氟取 代。
8. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R3是-NHC( = 0)R9。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，R4是Η且R9選自下組：-(C2_ 5烷基）、苯 基、-碳環(huán)基和-〇12碳環(huán)基。
10. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R3是-NHS02R1Q。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R4是Η且R1(l選自-(Ch烷基）和苯 基。
12. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R3是-雜環(huán)基R8。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，R4是Η且雜環(huán)基選自下組：嗎啉、哌嗪 和哌啶。
14. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R3是Η且R4是氨基。
15. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-雜芳基R5。
16. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-吡啶-3-基R5。
17. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-吡啶-3-基R5且R5 是1-2個(gè)氟原子。
18. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是噻吩R5。
19. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-雜環(huán)基R6。
20. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-雜環(huán)基R6,其中R6 選自下組：H、F和-(Ci_4烷基），且雜環(huán)基選自下組：嗎啉、哌嗪和哌啶。
21. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-芳基R7。
22. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-苯基R7且R7是1-2 個(gè)氟原子。
23. 如權(quán)利要求3-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2是-苯基R7且R7是2 個(gè)取代基，所述兩個(gè)取代基由1個(gè)氟原子和-NR 12((V6烷基）NRnR12或1個(gè)氟原子和-(CV 6 烷基）NHS02Rn組成。
24. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：









25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：


26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)：

27. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28. -種治療患者中與異常Wnt信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的紊亂或疾病的方法，所述方法包括給 予所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是癌癥。
30. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是糖尿病性視網(wǎng)膜病。
31. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是肺纖維化。
32. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
33. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是硬皮病。
34. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是霉菌或病毒感染。
35. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是骨或軟骨疾病。
36. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是阿爾茨海默病。
37. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是骨關(guān)節(jié)炎。
38. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是肺病。
39. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述紊亂或疾病是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突 變所致的遺傳疾病，所述遺傳疾病選自下組：結(jié)腸息肉病、骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜 合征、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管發(fā)生、早期冠心病、先天性四肢切斷綜 合征、副中腎管退化和男性化、SERKAL綜合征、2型糖尿病、富爾曼綜合征、AARRS短肢綜合 征、牙-甲-皮膚發(fā)育異常、肥胖癥、裂手/足畸形、尾側(cè)重復(fù)綜合征、先天性缺牙、維爾姆 斯瘤、骨骼發(fā)育異常、灶性皮膚發(fā)育不全、常染色體隱性甲缺如、神經(jīng)管缺陷、α地中海貧血 (ATRX)綜合征、脆性X綜合征、ICF綜合征、安琪曼綜合征、帕-魏二氏綜合征、貝-威二氏 綜合征和Rett綜合征。
40. 如權(quán)利要求28的方法，其特征在于，所述患者是人。
41. 如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自下組：肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、乳 腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
42. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制Wnt通路中的一種或多種 蛋白質(zhì)。
43. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制一種或多種Wnt蛋白誘導(dǎo) 的信號(hào)傳導(dǎo)。
44. 如權(quán)利要求42或43所述的方法，其特征在于，所述Wnt蛋白選自：WNTUWNT2、 WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4. WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、 WNT10A、WNT10B、WNT11 和 WNT16。
45. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制激酶活性。
46. -種治療患者中Wnt通路介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法,所述方法包括給予所述患者 治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
47. 如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制一種或多種Wnt蛋白。
48. -種治療患者中由激酶活性介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給予所述患 者治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
49. 如權(quán)利要求46所述的方法，其特征在于，所述疾病或紊亂包括腫瘤生長、細(xì)胞增殖 或血管發(fā)生。
50. -種抑制蛋白激酶受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與治療有效量的如 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
51. -種治療患者與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給予所述 患者治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
52. -種預(yù)防或減少患者中血管發(fā)生的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量 的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
53. -種預(yù)防或減少患者中異常細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括給予所述患者治療有 效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A01N43/54GK104202984SQ201380018954
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月4日
【發(fā)明者】J·胡德, D·M·華萊士, S·K·克西 申請(qǐng)人:薩穆梅德有限公司