利用壬二酸酯類調(diào)節(jié)由生物分子介導(dǎo)的通信的方法
【專利摘要】單獨地或組合地使用大分子相互作用調(diào)節(jié)劑和膜活性免疫調(diào)節(jié)劑，具體地講其選自壬二酸酯，來調(diào)節(jié)生物分子之間的通信，治療生物體中的疾病。
【專利說明】利用壬二酸酯類調(diào)節(jié)由生物分子介導(dǎo)的通信的方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請是2009年6月30日提交的申請?zhí)枮?2/459，338的部分連續(xù)案。

【背景技術(shù)】
[0003]1.發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及獨立地或組合地使用各種組合物調(diào)節(jié)由生物分子進行的細胞之間的通信用于治療處理。
[0005]2.相關(guān)領(lǐng)域的說明
[0006]大分子相互作用調(diào)節(jié)劑(MMIM)是能夠大致改變兩個或更多個生物分子之間的相互作用的藥物或其它分子，其不一定涉及MfflM與這些生物分子中任一個的任何特定活性或變構(gòu)性結(jié)合位點的結(jié)合。
[0007]膜活性免疫調(diào)節(jié)劑(MAIM)是能夠改變兩個或更多個生物分子之間的相互作用的藥物或其它分子，所述生物分子構(gòu)成免疫系統(tǒng)中功能性器官的某些部分，其不一定涉及MA頂與這些生物分子中任一個的任何特定活性或變構(gòu)性結(jié)合位點的結(jié)合。
[0008]壬二酸是天然存在的直鏈、9個碳原子的飽和二羧酸，其通過油酸的氧化或通過游離或酯化的脂肪酸的化學(xué)、物理或生物氧化而獲得。壬二酸是人體內(nèi)長鏈脂肪酸的代謝物。其還少量可見于正常個體的尿中(Mortensen 1984)，以及整粒谷物和一些動物產(chǎn)品中。
[0009]早就已知壬二酸具有抗炎和抗微生物活性。壬二酸抑制多種酶，諸如酪氨酸酶、硫氧還蛋白還原酶和線粒體呼吸鏈中的氧化還原酶。此外，壬二酸是活性氧毒性物的清除劑并且是5-α -還原酶的有效抑制劑。
[0010]多年來壬二酸在臨床上已用于尋常痤瘡的治療以及過度色素化皮膚病的治療(Fitton 1991)。壬二酸目前還被研究用于治療丘疹膿皰性酒渣鼻(Maddin 1999)。
[0011]雖然壬二酸主要用于皮膚病的治療，但是因為其某些作用機制，其還具有在與皮膚無關(guān)的癥狀方面的臨床實用性。壬二酸已被證實具有對以下腫瘤細胞株的抗增殖和細胞毒性作用:人皮膚惡性黑色素瘤(Zaffaroni等人，1990)、人脈絡(luò)膜黑色素瘤(Breathnach等人，1989)、人鱗狀細胞癌(Paetzold等，1989),以及各種成纖維細胞株(Geier等人，1986)。壬二酸還可具有在預(yù)防和治療皮膚癌和日光性角化病的實用性。因為其作為5-α-還原酶的有效抑制劑的作用機制，壬二酸可適用于治療和預(yù)防前列腺良性腫大以及乳腺癌或前列腺癌和生化過程中牽涉5- α -還原酶的諸如脫發(fā)之類的其它病癥。
[0012]美國專利N0.4，292，326,N0.4，386，104 和美國專利 N0.4，818，768 (Thornfeldt 等人)描述了壬二酸以及其它二羧酸在治療痤瘡和黑色素過度色素化皮膚病中的用途。美國專利4，713，394和4，885，282描述了壬二酸以及其它二羧酸在治療非痤瘡炎性皮膚病和傳染性皮膚病諸如酒渣鼻、口周皮炎、濕疹、脂溢性皮炎、牛皮癬、股癬、扁平疣和斑禿中的用途。Thornfeldt的制劑之一包含分散在大比例乙醇中的壬二酸。Thornfeldt的第二制劑包含壬二酸的完全分散體。美國專利6，451，773描述了用于治療痤瘡樣藥疹的組合物，其包含分子量范圍為約500，000至5，000, 000g/mol并且脫乙酰度大于80%的殼聚糖，和用于治療痤瘡的酸形式的諸如壬二酸之類的活性成分。美國專利6，734，210公開了具有聚陽離子的壬二酸的穩(wěn)定性鹽。
[0013]Venkateswaran (美國專利5，549，888)教導(dǎo)了活性成分的混合物,其包含由乙二醇和乙醇部分增溶的壬二酸。Venkateswaran還教導(dǎo)了具有介于2.5和4.0之間的pH的制齊U。這樣低的PH易于引起皮膚刺激性。壬二酸本身由于其酸性而引起皮膚刺激性。
[0014]在藥理學(xué)領(lǐng)域中，并且如現(xiàn)有技術(shù)所示(特別是在上述引用中)，壬二酸酯類(AAE)傳統(tǒng)上被用作并被認為是“前藥”。前藥是稍后在體內(nèi)代謝成活性代謝物的非活性(或活性顯著較低)形式。在AAE的情況下，認為這些藥物用作活性藥物的前藥，其中AAE在體內(nèi)分解以釋放活性藥物一壬二酸。壬二酸而不是AAE被認為是最終的活性試劑。先前的應(yīng)用僅將AAE視為具有抗炎和抗菌特性，并且不認為或未發(fā)現(xiàn)AAE能夠在不需要形成壬二酸的情況下，調(diào)節(jié)生物分子之間的非共價分子間相互作用，或使用各種AAE與所述類型的其它成員的組合可用于產(chǎn)生一系列生物和醫(yī)學(xué)成果。
[0015]本發(fā)明描述一類新的藥物化合物，其通過先前未認識到或未重視的作用機制來抑制細胞間和細胞內(nèi)的分子通信。
[0016]盡管許多藥物以這種方式發(fā)揮藥理學(xué)作用，但至今為止醫(yī)學(xué)界仍未公認這些藥物對分子間相互作用的一般調(diào)節(jié)是重要的。
[0017]如本文所述，AAE調(diào)節(jié)生物分子的分子間相互作用，如麗頂或狹義上如MA頂。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]根據(jù)本發(fā)明，制備組合物以及將包含壬二酸酯的這些組合物用于治療病癥的方法，所述病癥的共同特征在于其病因或機制的一部分運行了生物分子的表達、合成、釋放和識別介導(dǎo)的由不利于宿主的總體健康的分子內(nèi)和分子間信號傳遞。制備包括壬二酸酯的物質(zhì)的某些組合物，所述組合物調(diào)節(jié)生物分子的表達、釋放、合成、識別和作用，已知所述生物分子是在通過介質(zhì)進行信號傳遞時所必不可少的或所包含的，所述介質(zhì)在對人類和其它動物疾病和病癥重要的細胞間和細胞內(nèi)通信過程中涉及。單獨地或與其它藥理活性物質(zhì)的各種組合地應(yīng)用所述AAE有益于改善、治療和治愈由細胞內(nèi)和細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子介導(dǎo)的一系列疾病。
[0019]本發(fā)明公開了利用AAE的新方法。本發(fā)明的這些壬二酸酯具有在治療或預(yù)防有關(guān)前述AAE作用機制的多種病癥的實用性。
[0020]因此，本發(fā)明的目的是將所述酯用作藥理學(xué)上的酯而不是用作分解以釋放酸作為最終活性試劑的前藥。酯具有不同的活性模式并且雖然所述酯確實分解成酸；但所述酯本身是主要的活性試劑。
[0021]本發(fā)明的另一個目的是將各種酯混合在一起以產(chǎn)生期望的生物化學(xué)成果，并且擴展為醫(yī)療效果。
[0022]本發(fā)明的又一個目的是單獨地和組合地使用所述酯以調(diào)節(jié)生物分子之間的相互作用。
[0023]根據(jù)以下內(nèi)容，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。

【具體實施方式】
[0024]本發(fā)明提供一種使用壬二酸的酯以調(diào)節(jié)生物分子之間的通信用于治療處理的新方法。
[0025]存在于科學(xué)文獻中的關(guān)于壬二酸酯的數(shù)據(jù)，以及關(guān)于其它藥物的數(shù)據(jù)證明許多分子至少部分地用作MM頂和/或MAM。一些常見的實例包括阿司匹林，盡管證明其是環(huán)氧酶(C0X-1和C0X-2)酶類的抑制劑，但公布的資料和我們的數(shù)據(jù)清楚地證明其也用作MAM。
[0026]阿司匹林的MAM活性例如在其通過不涉及抑制COX酶類的機制來控制炎癥的能力中觀察到。部分用作MA頂?shù)牧硪环N常用的藥物是撲熱息痛或?qū)σ阴０被?。對乙酰氨基酚起到C0X-2抑制劑的作用，但是其具有支持其歸類為MAIM的多種原因不明的活性。
[0027]另一個實例是膽固醇。膽固醇是身體所有組織，尤其是腦組織的重要組成部分。然而，多種研究已經(jīng)證實過量膽固醇具有不利的健康作用。已經(jīng)證實增加細胞的質(zhì)膜中的膽固醇可能引起炎癥反應(yīng)，并且已經(jīng)證實消耗質(zhì)膜中的膽固醇抑制炎癥反應(yīng)。因此，膽固醇由于支持適當?shù)拿庖吖δ芏米鱉AM，但是在過量時其是危險的。
[0028]可認為麗IM/MAIM分成多種類型:
[0029]一級MAM為直接與其活性由MAM調(diào)節(jié)的生物分子相互作用的那些化合物。
[0030]二級MAIM用于以生物分子與脂質(zhì)膜締合而改變活性的方式來改變脂質(zhì)膜的組成。二級MAM例如可通過隔離膜組分而起作用。一種此類二級MA頂為羥丙基-β-環(huán)糊精，其將膽固醇與細胞膜隔離，從而獲得質(zhì)膜蛋白功能的改變。
[0031]三級MAM是以使得與生物分子相關(guān)的膜活性改變的方式來改變膜組分的生理性生成的分子。
[0032]一級MA頂?shù)睦影?
[0033]富馬酸二甲酯/富馬酸單甲酯以及鹽；
[0034]表沒食子兒茶素沒食子酸酯；
[0035]單十二烷基甘油；
[0036]二十二碳六烯酸；
[0037]二十碳五烯酸；
[0038]ω-3膳食脂質(zhì)；
[0039]ω-6膳食脂質(zhì)；
[0040]米替福新；
[0041]依地福新；
[0042]哌立福新；
[0043]D-21805，十八烷基-2-(三甲基砷)_乙基-磷酸酯；
[0044]芥酸磷酸膽堿；
[0045]溶血磷脂酰膽堿；
[0046]二丁基羥基甲苯；
[0047]細菌內(nèi)酯；
[0048]丙戊酸；
[0049]^^一烯酸鋅；
[0050]本妥央、美分妥央、乙妥央、憐本妥央；
[0051]強心甙；
[0052]SAHA，辛二酰苯胺異羥肟酸；
[0053]兩性霉素B甲酯；
[0054]兩性霉素B ；
[0055]地昔帕明；
[0056]沙美特羅；
[0057]磷脂酰甘油；
[0058]磷脂酰膽堿；
[0059]磷脂酰乙醇胺；
[0060]磷脂酰絲氨酸；
[0061]對氨基苯甲酸；
[0062]丁基羥基茴香醚；
[0063]乙酰水楊酸；
[0064]神經(jīng)酰胺；
[0065]鞘氨醇；
[0066]丹曲林，1-{[5-(4-硝基苯基)-2_呋喃基]亞甲基氨基}咪唑烷_2，4-二酮；
[0067]四環(huán)素抗生素類:四環(huán)素、金霉素、土霉素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、吡甲四環(huán)素；
[0068]非那西??；
[0069]十二烷基硫酸鈉以及相關(guān)的洗滌劑脂質(zhì)硫酸酯(諸如月桂基硫酸酯)和它們的酯和鹽；
[0070]y -氨基丁酸；
[0071]4_ 苯基丁酸；
[0072]丁酸及其酯和鹽；
[0073]鏈長至多為18個碳原子的所有短鏈烷基羧酸、它們的酯和鹽；
[0074]羥肟酸(諸如曲古抑菌素A)；
[0075]環(huán)狀四肽類(例如trapoxin B)和縮肽類；
[0076]苯甲酰胺藥物，諸如:乙柳酰胺、水楊酰胺、阿立必利、溴必利、西尼必利、西沙必利、氯波必利，達佐必利、多潘立酮、伊托必利、胃復(fù)安、莫沙必利、普盧卡必利、倫扎必利、曲美芐胺、扎考必利、氨磺必利、奈莫必利、瑞莫必利、舒必利、舒托必利、泰必利、恩替諾特、依替必利、莫西司他、雷氯必利、丙卡巴肼；
[0077]撲熱息痛；以及
[0078]對乙酰氨基酚。
[0079]二級MA頂?shù)膶嵗?
[0080]環(huán)糊精一耗盡脂筏膽固醇；
[0081]乳糜微粒；
[0082]極低密度脂蛋白VLDL ;
[0083]中密度脂蛋白IDL;
[0084]低密度脂蛋白LDL;
[0085]高密度脂蛋白HDL ;
[0086]三級MA頂?shù)膶嵗?
[0087]消膽胺--防止膽固醇吸收；
[0088]他汀類一干擾膽固醇合成；
[0089]亞葉酸類及其衍生物。
[0090]當在調(diào)節(jié)分子間相互作用的意義上使用時，AAE被分類為麗頂。由于其物理化學(xué)性質(zhì)，所以這類分子改變由多個非共價締合的亞基組成的受體的活性。MfflM的這種調(diào)節(jié)作用既可影響細胞的各種膜中或溶液中的生物分子的相互作用或溶液中分子之間的相互作用，又可影響與膜結(jié)合或締合的那些分子的相互作用。
[0091]AAE還能夠修飾蛋白質(zhì)的相互作用，所述蛋白質(zhì)嵌入生物膜或與生物膜締合充當免疫系統(tǒng)的一部分。在這種意義上，AAE被分類為MAM。MMM的這種調(diào)節(jié)作用既可影響細胞的各種膜中或溶液中的生物分子的相互作用或溶液中的分子之間的相互作用，又可影響與膜結(jié)合或締合的那些分子的相互作用。包括AAE的很多分子既是MMM又是MAM。
[0092]通過對各種生物系統(tǒng)的藥物作用的分析，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AAE，在其為麗頂?shù)囊饬x上來講，通過改變生物大分子彼此相互作用的方式來發(fā)揮其藥理作用。麗頂似乎通過結(jié)合或抑制或以一些其它方式降低信號傳遞分子結(jié)合到和/或激活其協(xié)同受體的能力來起作用。麗頂和AAE還通過抑制如下所討論的活性二聚Toll樣受體(TLR)的形成而充當MAM。此夕卜，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括AAE在內(nèi)的MMM可抑制細菌毒素的毒性活性，所述細菌毒素由多種亞基構(gòu)成，包括由引起炭疽病的細菌產(chǎn)生的毒性分子。一般來講MMM且具體地講AAE改變生物分子的分子間相互作用的能力使得其理想地適于治療多種疾病。
[0093]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AAE和MAM改善多聚跨膜受體聚集在一起形成活性受體的能力。MAM和AAE改變膜流動性，防止在被稱為脂筏的膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)形成功能性受體，并且其還防止在細胞膜上組裝多聚體細菌毒素從而抑制由所述毒素造成的毒性。MM頂和AAE還削弱溶液中游離大分子之間的分子間相互作用。還已經(jīng)證實用作MAM的AAE以減少功能性大分子復(fù)合體的組裝的方式來改變膜特性。這兩種作用機制的相對貢獻未知，但觀察示出兩種作用均發(fā)生。
[0094]單獨的AAE各自具有明顯且獨特的能力，以調(diào)節(jié)分子間相互作用的發(fā)生，從而改變?nèi)芤褐泻椭|(zhì)膜中的細胞生理學(xué)模式。綜合考慮這些觀察示出，通過其調(diào)節(jié)內(nèi)源性分子之間的分子間相互作用、調(diào)節(jié)外源性分子和內(nèi)源性分子之間的相互作用、以及調(diào)節(jié)外源性分子之間的相互作用，AAE及其合理選擇的組合可用于治療許多疾病。
[0095]調(diào)節(jié)的方法包括:
[0096]修飾天然存在或人造的溶液、囊泡、細胞器中，以及細胞膜中、細胞膜上或者通過或穿過細胞膜的，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用；
[0097]修飾溶液、囊泡、細胞器中，以及細胞膜中、細胞膜上或者通過或穿過細胞膜的，蛋白質(zhì)-小分子相互作用；
[0098]修飾溶液、囊泡、細胞器中，以及細胞膜中、細胞膜上或者通過或穿過細胞膜的，蛋白質(zhì)-大分子相互作用；
[0099]修飾溶液、囊泡、細胞器中，以及細胞膜中、細胞膜上通過或穿過細胞膜的，受體-配體相互作用；
[0100]修飾受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；
[0101]修飾溶液、囊泡、細胞器中，以及細胞膜中、細胞膜上通過或穿過細胞膜的，毒素-蛋白質(zhì)相互作用；
[0102]修飾與諸如脂筏之類的膜微結(jié)構(gòu)域締合的內(nèi)源性受體的活性；
[0103]修飾與諸如脂筏之類的膜微結(jié)構(gòu)域締合的外源性分子物質(zhì)的活性；
[0104]修飾外源性分子物質(zhì)與一種或多種內(nèi)源性分子物質(zhì)的活性或締合；
[0105]修飾與諸如脂筏之類的膜微結(jié)構(gòu)域締合的外源性分子物質(zhì)與一種或多種內(nèi)源性物質(zhì)的活性或締合；
[0106]修飾跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；
[0107]修飾細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；
[0108]修飾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；
[0109]修飾免疫信號傳遞；
[0110]修飾外分泌信號傳遞；
[0111]修飾頂漿分泌信號傳遞；
[0112]修飾全漿分泌信號傳遞；
[0113]修飾局質(zhì)分泌信號傳遞；
[0114]修飾內(nèi)分泌信號傳遞；
[0115]修飾旁分泌信號傳遞；
[0116]修飾自分泌信號傳遞；
[0117]修飾近分泌信號傳遞；
[0118]修飾細胞因子產(chǎn)生、受體結(jié)合、釋放或作用；
[0119]修飾脂肪因子產(chǎn)生、受體結(jié)合、釋放或作用；
[0120]修飾生長因子產(chǎn)生、受體結(jié)合、釋放或作用；
[0121]修飾趨化因子產(chǎn)生、受體結(jié)合、釋放或作用；
[0122]修飾Toll樣受體活性、配體結(jié)合或信號傳遞；
[0123]修飾NOD受體活性、配體結(jié)合或信號傳遞；
[0124]修飾dectin受體活性、配體結(jié)合或信號傳遞；
[0125]修飾G蛋白和G蛋白耦合受體配體結(jié)合、活性或信號傳遞；
[0126]修飾Notch信號傳遞；
[0127]修飾諸如鈣離子通道之類的離子通道和離子受體活性或信號傳遞；
[0128]修飾在免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用的受體的活性、配體結(jié)合或信號傳遞；
[0129]修飾脂質(zhì)受體活性、配體結(jié)合或信號傳遞；
[0130]修飾內(nèi)吞作用；
[0131]修飾網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用；
[0132]修飾小窩形成和功能；
[0133]修飾巨胞飲；
[0134]修飾吞噬作用；
[0135]修飾胞吐作用；
[0136]修飾伸入運動；
[0137]修飾囊泡運輸；
[0138]修飾囊泡系鏈；
[0139]修飾囊泡對接；
[0140]修飾囊泡啟動的調(diào)節(jié)；
[0141]修飾囊泡融合；
[0142]修飾SNARE蛋白的活性；
[0143]修飾神經(jīng)活性；
[0144]修飾神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、配體結(jié)合或信號傳遞；
[0145]修飾胞內(nèi)酸化；
[0146]修飾膜融合；
[0147]修飾雙層間膜融合；
[0148]修飾細胞間粘附；
[0149]修飾膜極性；
[0150]修飾翻轉(zhuǎn)酶的活性；
[0151]修飾混雜酶的活性；
[0152]修飾質(zhì)膜與細胞骨架之間的相互作用；
[0153]修飾小窩的活性或功能；
[0154]修飾糖萼的活性或功能；
[0155]修飾內(nèi)在膜蛋白的活性或功能；
[0156]修飾脂錨定蛋白的活性或功能；
[0157]修飾外周膜蛋白的活性和功能；
[0158]修飾膜流動性；
[0159]修飾脂筏結(jié)構(gòu)和/或功能；
[0160]修飾與膜締合的蛋白質(zhì)的活性、結(jié)構(gòu)或功能；
[0161]修飾與脂筏締合的蛋白質(zhì)的活性、結(jié)構(gòu)或功能；
[0162]修飾膽固醇對生物膜的影響；
[0163]修飾鞘磷脂對生物膜的影響；
[0164]修飾鞘脂類對生物膜的影響；
[0165]修飾Fc-ε受體的活性、結(jié)構(gòu)或功能；
[0166]修飾T細胞抗原受體的活性、結(jié)構(gòu)或功能；
[0167]修飾B細胞抗原受體的活性、結(jié)構(gòu)或功能；
[0168]修飾多肽毒素的活性、結(jié)構(gòu)、功能或組裝；
[0169]修飾毒素受體的活性、結(jié)構(gòu)或功能；
[0170]修飾四級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和相互作用；
[0171]修飾內(nèi)在膜蛋白的四級相互作用；
[0172]修飾外周膜蛋白的四級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和四級相互作用；
[0173]修飾跨膜蛋白的四級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和四級相互作用；
[0174]修飾內(nèi)在膜蛋白的三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；
[0175]修飾外周膜蛋白的三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；
[0176]修飾跨膜蛋白的三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；
[0177]修飾內(nèi)在膜蛋白的二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；
[0178]修飾外周膜蛋白的二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；
[0179]修飾跨膜蛋白的二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；
[0180]修飾在細胞對細胞粘附中起作用的生物分子的相互作用、結(jié)構(gòu)或功能。
[0181]修飾具有β -桶狀或β -折疊片結(jié)構(gòu)基序的蛋白質(zhì)的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0182]修飾具有α-螺旋結(jié)構(gòu)基序的蛋白質(zhì)的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0183]修飾單向轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0184]修飾同向轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0185]修飾反向轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0186]修飾電壓門控離子通道的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0187]修飾高通量機械敏感性通道的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0188]修飾低通量機械敏感性通道的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0189]修飾CorA金屬離子轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0190]修飾水通道蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0191]修飾氯離子通道的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0192]修飾外膜輔助蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0193]修飾細胞色素Ρ450氧化酶類的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0194]修飾OmpA樣跨膜蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0195]修飾毒性相關(guān)的外膜蛋白質(zhì)家族蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0196]修飾細菌孔蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0197]修飾補體蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0198]修飾線粒體載體蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0199]修飾ABC轉(zhuǎn)運蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0200]修飾多藥耐藥性轉(zhuǎn)運蛋白的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0201]修飾病原體相關(guān)分子模式受體的結(jié)構(gòu)、功能或活性；
[0202]干擾外源性毒素的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0203]干擾細菌毒素的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0204]干擾病毒毒素的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0205]干擾真菌毒素的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0206]干擾化學(xué)毒素的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0207]干擾環(huán)境毒素的活性、功能或結(jié)構(gòu)；
[0208]干擾或修飾組成病毒殼體組裝、加工、內(nèi)吞作用、胞外分泌或出芽的各種過程的分子間相互作用；
[0209]干擾或修飾病毒顆粒與細胞受體或?qū)臃肿拥慕Y(jié)合；
[0210]干擾或修飾組成病毒顆粒組裝的各種過程的分子間相互作用；
[0211]干擾或修飾組成病毒膽固醇平衡、利用、加工或并入的各種過程的分子間相互作用；
[0212]干擾或修飾組成病毒顆粒細胞膜或核膜滲透的各種過程的分子間相互作用；
[0213]干擾或修飾組成內(nèi)吞膜或胞飲膜的病毒顆粒滲透的各種過程的分子間相互作用；
[0214]干擾或修飾組成病毒誘導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)應(yīng)答的各種過程的分子間相互作用；
[0215]干擾或修飾組成朊病毒與內(nèi)源性目標相互作用的各種過程的分子間相互作用；
[0216]干擾或修飾組成微RNA與其目標相互作用的各種過程的分子間相互作用；
[0217]干擾或修飾組成單鏈或雙鏈DNA與其目標相互作用的各種過程的分子間相互作用；
[0218]干擾或修飾組成單鏈或雙鏈RNA與其目標相互作用的各種過程的分子間相互作用。
[0219]可通過使用AAE調(diào)節(jié)由生物分子實施或進行的通信來治療的疾病包括:與HIV疾病有關(guān)的細胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)病，瘧疾誘導(dǎo)的細胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)病和組織損傷，流感病毒誘導(dǎo)的細胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)病和組織損傷，細菌感染誘導(dǎo)的細胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)病和組織損傷，真菌感染誘導(dǎo)的細胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)病和組織損傷，化療相關(guān)的神經(jīng)病，化療高細胞因子血癥相關(guān)的癡呆癥，與改善高細胞因子血癥誘發(fā)HIV疾病有關(guān)的癡呆癥、涉及生物體利用或刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生或釋放細胞因子、趨化因子、生長因子或其它信號傳遞分子作為疾病的病理生理學(xué)一部分的疾病，涉及膽固醇為必須營養(yǎng)物質(zhì)、致病因子或宿主因子的生物體的疾病，癌癥、癌癥相關(guān)性惡病質(zhì)、霍亂、布魯里潰瘍、炭疽、葡萄球菌性腸炎、痤瘡、酒渣鼻、癬屬(Tinea spp.)感染、流感、腦膜炎奈瑟氏菌感染、腦膜炎、螺桿菌感染、HIVl感染、HSVl感染、HSV2感染、HPV感染、衣原體感染、淋病、梅毒、錐蟲感染、瘧疾、動質(zhì)體感染、真菌感染、隱球菌感染、念珠菌感染、甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、細菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、真菌性腦膜炎、利什曼原蟲感染、纖維病毒感染、埃博拉病毒感染、馬爾堡病毒感染、結(jié)核病、麻風(fēng)病、海洋分枝桿菌感染、血吸蟲病(bilharzia)、血吸蟲病(schistosomiasis)、曼氏血吸蟲感染(Schistosoma mansoniinfect1ns)、埃及血吸蟲感染(Schistosoma haematobium infect1ns)、日本血吸蟲感染(Schistosoma japonicum infect1ns)、耶爾森氏菌感染、鼠疫耶爾森氏菌感染、志賀氏菌病(shigelosis)、產(chǎn)氣莢膜梭菌感染、霍亂弧菌感染、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、細胞因子風(fēng)暴或高細胞因子血癥、多器官功能障礙綜合征、移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫綜合征、禽流感、天花、彌散性血管內(nèi)凝血、災(zāi)難性抗磷脂綜合征、抗磷脂綜合征、多器官功能障礙綜合征、史蒂文斯約翰斯綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、天皰瘡、銀屑病、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、炎性腸道疾病、I型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、小動脈硬化、高血壓、季節(jié)性過敏、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、接觸性過敏、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細胞增多癥、急性和慢性腎炎、手術(shù)后神經(jīng)病變、缺血-再灌注損傷、中風(fēng)、局部缺血、全身性炎癥性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、無菌腦膜炎、腕管綜合征、慢性疲勞綜合征、海灣戰(zhàn)爭綜合征、骨筋膜室綜合癥、胰腺炎、炎性腸病、胃食管反流病、結(jié)腸炎、痔瘡、骨關(guān)節(jié)炎、外傷性腦損傷、腦出血、橫紋肌溶解癥、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、特發(fā)性肺纖維化、間皮瘤、褐肺癥、由于存在刺激性顆粒、纖維和灰塵引起的肺損傷和刺激、以及粘液囊炎。
[0220]本文將描述AAE，式1-R2OOC-(CH2)n-COOR1的組合物，以及示出AAE的效力和效果的示例性實驗。
[0221]本發(fā)明的壬二酸酯衍生物的混合物為顯示出高于母體化合物的親脂性和雙相溶解性并因此能夠更好地摻入藥物制劑中的某些酯類。
[0222]式I中的合適的直鏈烷基(RJPR2)的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、十六烷基、十八烷基等基團。
[0223]合適的支鏈烷基的實例包括異丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基等基團。
[0224]合適的環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0225]合適的“鏈烯基”的實例包括乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、異丁烯基、戊烯基、己稀基、正癸稀基和C-戍稀基等。
[0226]基團一般可由I或2個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自齒素、羥基、烷氧基、氣基、單燒基氣基和~■燒基氣基、硝基、擬基、燒氧擬基和氰1基。
[0227]表述“其中烷基部分包含I至3個或更多個碳原子的苯烷基”是指其中苯基部分可被取代的芐基、苯乙基和苯丙基。當取代時，苯烷基的苯基部分可獨立地包含I至3個或更多個燒基、輕基、燒氧基、齒素、氣基、單燒基氣基和_■燒基氣基、硝基、擬基、燒氧擬基和氰基。
[0228]合適的“雜芳基”的實例是吡啶基、噻吩基或咪唑基。
[0229]如所提及的，表述“鹵素”在常規(guī)意義上是指包括F、Cl、Br和I。
[0230]還包括所有前述類型的分子，包括用I個或多個氘原子取代一個或多個氫原子的位置。本領(lǐng)域中熟知此類經(jīng)取代的分子相對于那些未經(jīng)取代的分子具有不同的藥理學(xué)和藥效學(xué)特性，其將產(chǎn)生諸如較長的生物半衰期、改變的受體親和力以及在由于重同位素效應(yīng)的代謝差異領(lǐng)域內(nèi)所涵蓋的其它此類效果的治療優(yōu)勢。
[0231]在由通式I表示的化合物中，優(yōu)選的化合物為其中R1和民相同并且為以下基團之一的化合物:
[0232]甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基、仲己基、異己基、環(huán)己基、棕櫚基、硬脂基、甲氧乙基、乙氧乙基、節(jié)基和/或煙喊基。
[0233]在由通式I表示的化合物中，優(yōu)選的化合物為其中R1和R2不相同并且為以下基團之一的化合物:
[0234]甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基、仲己基、異己基、環(huán)己基、棕櫚基、硬脂基、甲氧乙基、乙氧乙基、節(jié)基和/或煙喊基。
[0235]另外，R2也可從上述列表中獲取但是與R1不同。
[0236]其它優(yōu)選的化合物為其中R1為氫且R2為上文所列基團之一，或R2為氫且R1為這些基團之一的化合物。
[0237]式I的化合物為在Cl羰基或C9羰基任一者處，或者在Cl羰基和C9羰基兩者處形成的壬二酸的酯(單酯或二酯)。多種二羧酸的酯早就已知并且關(guān)于多種二羧酸的酯的制備或藥理學(xué)活性的信息由此可見于引用的參考文獻中。然而，這些參考文獻或文獻中的其它信息未公開或指示壬二酸的酯以及壬二酸的酯或其它衍生物作為適用于AAE的口服給藥、陰道給藥、直腸給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)上皮給藥、經(jīng)粘膜給藥、通過吸入或吹入給藥、以及局部給藥的藥物的任何用途，也未公開或指示可能指示此類用途的化合物的任何性質(zhì)。
[0238]式I的化合物可通過已經(jīng)在文獻中對于多種AAE所描述的各種方法來制備(參見上文引用的參考文獻)。本領(lǐng)域中已知大量方法將允許技術(shù)人員制備所要求保護的物質(zhì)的組合物或其類似或或同系物。其中例如為:由必需的酸和醇直接形成酯。該縮合可通過用合適的試劑將反應(yīng)混合物脫水或通過將酸和醇的混合物加熱來實現(xiàn)。常用的脫水劑和方法包括:加熱，將諸如硫酸之類的濃酸、諸如五氧化二磷之類的酸酐、諸如氯化氫氣體之類的氣態(tài)酸引入必需醇中的酸的溶液中，由諸如碘或溴與次磷酸鈉或紅磷之類的反應(yīng)混合物形成的溶液化學(xué)反應(yīng)原位產(chǎn)生氫碘酸，其然后通過脫水或瞬時有機鹵化物的形成等繼續(xù)促進酯的形成。這種列舉不應(yīng)被視為是全部包括或詳盡窮舉的，因為本領(lǐng)域中已知有許多附加的脫水介導(dǎo)的酯化反應(yīng)方法。
[0239]第二大組合成方法包括如下方法:其中形成酸或醇的活性中間體，然后其進一步與合適的酯化醇或酯化酸反應(yīng)以產(chǎn)生期望的酯。其中包括醇與活性形式的酸的反應(yīng)?；钚孕问降乃岚ㄋ嵝喳u化物、包括同酸酐或異酸酐的酸酐；母體酸的內(nèi)酸酐與必需醇的反應(yīng)，酸和醇的酯或酸酐通過如下方法形成:必需酸或醇與對甲苯磺酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生甲苯磺?；狒蝓?，所述甲苯磺?；狒蝓ルS后分別與醇或酸反應(yīng)以產(chǎn)生期望的最終酯。類似地可用諸如乙酸酐之類的簡單有機酸酸酐代替對甲苯磺酰氯。此外，可由一種選自物質(zhì)的期望組合物的酯開始，并借助于酯的期望醇溶液在適當酸性或堿性催化劑的存在下進行酸的起始酯向所述醇變成的酯的轉(zhuǎn)換，其中進行反應(yīng)的方法在本領(lǐng)域中還被稱為酯交換反應(yīng)。
[0240]例如，可由酸的二甲酯開始，并在酸或堿的存在下通過二甲酯的乙醇溶液可導(dǎo)致酸的二乙酯容易形成。此外，如果需要酸的混合酯，則可在本文所述任一種方法中利用兩種所需醇的適當組成的溶液。
[0241]可求助于使用鹵化中間體或成分以形成所需的酯。例如，亞硫酰氯將氯化酸和醇兩者，從而產(chǎn)生?；群屯榛取＿@些?；群屯榛热缓罂蛇M一步分別與期望的醇或酸反應(yīng)以產(chǎn)生期望的酯產(chǎn)物。其它常用的鹵化劑包括例如草酰氯以及諸如五氯化磷或三氯化磷以及五溴化磷或三溴化磷或三氯氧磷之類的磷的氯化物和溴化物。
[0242]最后，通常實踐以通過強堿對酸和醇的混合物的作用形成酯。強堿的實例包括氫化鋰鋁以及其它金屬氫化物、諸如乙醇鈉和二異丁基氫化鋁之類的堿金屬醇鹽、氫氧化鈉或氫氧化鉀、過氧化鈉或過氧化鉀等。
[0243]該列出的材料和方法不應(yīng)該被理解為是受到限制、詳盡窮舉或全部包括的，而是僅代表所要求保護的可能方法的舉例說明。此外，可在對試劑和條件進行適當修改的情況下使用上述方法中的任一種，以制備二酸的單酯、二酸的同二酯或二酸的異二酯。
[0244]如上所述，本發(fā)明一般涉及壬二酸的酯。當給藥于有需要的恒溫動物時，此類AAE具有在預(yù)防或治療包括人在內(nèi)的恒溫動物的上文所列舉病癥方面的實用性。
[0245]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)壬二酸的酯具有良好且有益的特性，所述特性諸如使得其特別適用于藥物制劑。由于本發(fā)明的簡單構(gòu)思和低成本，本發(fā)明所述的程序容易使其本身調(diào)適成工業(yè)規(guī)模的制備方法。
[0246]給定的實例舉例說明了可如何使用壬二酸酯，以及證明其有效性。由旨在非限制性地限定本發(fā)明所涵蓋的范圍的這些實例，僅示出可預(yù)期的許多可能的實施方式中的一些。
[0247]本發(fā)明及其研究示出身體的各種細胞和組織使用各種方式彼此通信，所述方式包括傳輸電脈沖以及通過產(chǎn)生和釋放各種小分子和諸如蛋白質(zhì)之類的大分子。這種細胞間的通信對于維持有關(guān)細胞和組織的結(jié)構(gòu)和功能，以及最終整個生物體的完整性是必要的。
[0248]例如，腦通過傳入神經(jīng)系統(tǒng)和傳出神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生和接收電脈沖。諸如乙酰膽堿、腎上腺素(腎上腺素)、和多巴胺之類的神經(jīng)遞質(zhì)由作為與身體的其它神經(jīng)細胞和組織都通信的介質(zhì)的神經(jīng)細胞來合成和釋放。諸如胰島素、瘦素、以及細胞因子、趨化因子和生長因子之類的這些蛋白質(zhì)信號傳遞分子全都與神經(jīng)系統(tǒng)細胞上的受體相互作用，并進一步與整個生物體的細胞相互作用。
[0249]因此，這種化學(xué)通信對維持生物體是必要的。身體中的每個細胞均參與生物分子通信。該通信網(wǎng)絡(luò)的另一個重要作用是發(fā)動對感染、疾病和損傷的有效預(yù)防應(yīng)答。免疫系統(tǒng)由多種組織和專門類型的細胞構(gòu)成，其作為協(xié)同網(wǎng)絡(luò)以復(fù)雜且未被完全理解的方式工作，免疫系統(tǒng)的目的是有效應(yīng)答各種生理性刺激。
[0250]免疫系統(tǒng)可大致分成兩個相互獨立的功能組分，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。
[0251]免疫系統(tǒng)的各種組分交換信息以便執(zhí)行功能。通過直接的細胞對細胞接觸并通過可溶性信號傳遞分子的作用來影響這些通信。細胞對細胞通信的一個例子是抗原呈遞細胞和效應(yīng)細胞之間的相互作用。例如巨噬細胞和T細胞以這種面對面方式進行通信?？扇苄孕盘杺鬟f分子包括許多不同類型的蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)小分子。蛋白質(zhì)類信號傳遞分子的一些實例為激素、白細胞介素、趨化因子、細胞因子等。小分子信號傳遞分子包括前列腺素、白三烯和諸如腎上腺素之類的神經(jīng)遞質(zhì)。
[0252]出于該討論以及避免不必要的復(fù)雜性的目的，這些可溶性蛋白質(zhì)介質(zhì)將被稱為“細胞因子”。
[0253]免疫系統(tǒng)的紊亂和功能障礙構(gòu)成許多疾病的病理生理學(xué)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過度、不平衡或不適當?shù)拿庖呦到y(tǒng)應(yīng)答，在癌癥、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)和諸如膿毒性休克和瘧疾之類的所謂的“高細胞因子血癥”(“hypercytokinemias”)中起到重要作用。
[0254]癌癥征集各種免疫細胞以遷移到腫瘤塊中，其中所述免疫細胞受腫瘤“奴役”促進其生存和發(fā)展。癌癥誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)細胞協(xié)作的機制全部都涉及通過可溶的介質(zhì)(如上所述的那些)通信。對這種通信的控制已示出了治療各種癌癥的希望。
[0255]醫(yī)學(xué)上已認識到控制這種通信以治療某些疾病的需要。已將各種方法用于修飾該通信，所述方法包括抗體，其結(jié)合到各種免疫信號傳遞分子并使所述免疫信號傳遞分子失活，或它們的受體和可溶性受體類似物，其結(jié)合到信號傳遞分子并防止其到達它們在細胞上的目標受體。此外，信號傳遞分子本身已被用作治療劑。例如，將細胞因子白細胞介素-2用于各種癌癥和慢性病毒感染的治療。這些類型的藥物由于其高特異性而被稱為“靶向”療法。
[0256]使用設(shè)計成結(jié)合到各種細胞因子并使其失活的合成抗體的靶向療法目前用于醫(yī)療實踐。例如，藥物英利昔單抗(Remicade)和阿達木單抗(Humira)是結(jié)合到細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)并使其失活的合成抗體。這些藥物用于治療諸如銀屑病、克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之類的各種自身免疫性疾病。藥物托珠單抗(Actemra)也是一種抗體，其結(jié)合到細胞因子白細胞介素-6的受體并使其失活，并用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和巨大淋巴結(jié)增生癥(Castleman's disease)。
[0257]此外，已知其它藥物影響細胞內(nèi)和細胞間信號傳導(dǎo)通路。一些實例包括諸如阿司匹林之類的非甾體抗炎藥(NSAIDS)。大多數(shù)NSAIDS通過抑制COX酶發(fā)揮治療性抗炎作用。COX酶產(chǎn)生促炎性前列腺素和血栓素。然而，存在不能僅由其COX抑制活性解釋的各種NSAIDS的附加生物效應(yīng)。
[0258]在所有這些類型的通信中，涉及至少兩種不同的分子；信號傳遞分子，其也被稱為“配體”，及其一個或多個受體。例如，TNF結(jié)合到TNF受體(TNFr)。
[0259]當信號傳遞分子結(jié)合到其在細胞表面上或細胞內(nèi)的受體時，其激活受體以將信息傳遞給細胞。然后細胞對該信號進行應(yīng)答。所述應(yīng)答可采用多種形式中的任一種，包括啟動準備細胞分裂時的DNA合成、釋放信號到細胞外環(huán)境，或細胞可由于啟動程序性細胞死亡而死亡，也稱為細胞凋亡。這些僅僅是細胞對接收信號的可能應(yīng)答的一些實例。
[0260]許多受體由兩種或更多種非共價鍵合的亞基構(gòu)成。這些亞基必須獲得物理近似性以形成功能性受體。
[0261]這些類型的多亞基受體的一個實例為Toll樣受體(TLR)。TLR形成二聚體，其由兩個受體亞基構(gòu)成，其感測與病原體相關(guān)的各種分子。目前認為作為受體，TLR僅以二聚體形式是活性的。
[0262]具有存在于哺乳動物細胞表面上和內(nèi)部的許多其它類型的受體，其由多個亞基構(gòu)成。
[0263]許多類型的受體附接到或嵌入細胞的質(zhì)膜中，所述質(zhì)膜是細胞的外周。許多受體具有可分成三個區(qū)域的結(jié)構(gòu)；在細胞外部的部分、透過質(zhì)膜的部分和在細胞內(nèi)的部分。這些區(qū)域分別被分別稱為“細胞外”、“跨膜”和“細胞內(nèi)”區(qū)域。正是這些區(qū)域與其它亞基上的那些區(qū)域相互作用以形成活性受體。
[0264]質(zhì)膜形成容納細胞質(zhì)、細胞核和各種細胞器的物理屏障。質(zhì)膜充當將細胞內(nèi)部與外部環(huán)境物理隔開的邊界。質(zhì)膜由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖和它們的化合物構(gòu)成。膜脂質(zhì)的一些實例包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和膽固醇。許多這些脂質(zhì)的具有附加的結(jié)合物質(zhì)，諸如蛋白質(zhì)(脂蛋白)和復(fù)合多糖(膜結(jié)合多糖)。
[0265]質(zhì)膜連同其整體組分和外圍組分是極具動態(tài)的結(jié)構(gòu)。
[0266]認為蛋白質(zhì)受體和一些膜脂質(zhì)一起聚集在被稱為脂筏的特異性區(qū)域或“小島”中。脂筏比周圍的雙層更有組織性并緊密堆積，但是自由漂浮在雙層膜之間。
[0267]脂筏充當用于組裝受體和信號傳遞分子、影響膜流動性和膜蛋白運輸?shù)慕M織中心。
[0268]質(zhì)膜上和質(zhì)膜內(nèi)具有充當傳感器的多種受體，對于病原體的存在，其充當使得細胞適當應(yīng)答感染和受傷的“邊境巡邏隊”。
[0269]考慮生物分子通信的普遍性、參與通信的分子和受體的多樣性以及紊亂或不適當通信在許多疾病中起到的中心作用，顯然對可改變信號傳輸?shù)乃幬锞哂泻艽笮枨蟆?br> [0270]如上所討論的，當前所用的許多藥物或者僅靶向作用于特異性單信號傳導(dǎo)通路，或在多種經(jīng)識別的作用機制和輕微“脫靶”活性情況下廣泛作用。
[0271]總之，所有細胞通信和信號傳遞取決于各種生物分子之間的某種分子間相互作用。在正常情況下，該通信確保細胞和整個生物體對不斷變化的條件和環(huán)境刺激的適當應(yīng)答。在由病原體感染示例的病理條件下，該通信可被破壞并實際上可被病原體顛覆和使用，從而出于其自身利益利用宿主免疫應(yīng)答。經(jīng)由調(diào)節(jié)關(guān)鍵大分子相互作用來干擾病原體通信是已用于使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常健康狀態(tài)的一種方式。
[0272]諸如牛皮癬、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、狼瘡、克羅恩病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)等的疾病產(chǎn)生致使或引起免疫系統(tǒng)及其各種組分的自破壞故障的自身免疫應(yīng)答的起源因素或引發(fā)因素的問題。據(jù)記載，許多這些疾病由并且通過自身反應(yīng)性細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答活動介導(dǎo)。目前減輕這些疾病的方法通過施用諸如環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤之類的免疫毒性藥物，或最近通過用例如抑制TNF功能的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療，圍繞抑制自身免疫應(yīng)答進行。TNF (惡病質(zhì)或惡病質(zhì)素并且正式名稱為腫瘤壞死因子-α)是參與全身炎癥的細胞因子并且是激發(fā)急性期反應(yīng)的一組細胞因子中的一員。所有這些治療均基于以下前提給藥:免疫系統(tǒng)已成為自反應(yīng)的和/或過度反應(yīng)的，并且患者遭受所述病癥而產(chǎn)生損害，以及免疫系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)的組分是主要的缺陷。
[0273]矛盾的是以下觀察結(jié)果:盡管在免疫系統(tǒng)活性減弱的生理狀態(tài)下，諸如在經(jīng)歷抗腫瘤化療或放療的患者中，兩者均減弱免疫應(yīng)答，但這些自身免疫疾病常常被誘發(fā)或在臨床上變得明顯。該現(xiàn)象還在糖尿病患者中觀察到盡管由其高血糖生理狀態(tài)帶來其免疫應(yīng)答的減弱，但所述糖尿病患者持續(xù)發(fā)展牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0274]這些觀察結(jié)果提出了非常重要的問題:如果免疫系統(tǒng)負責自身免疫性疾病，為何降低免疫系統(tǒng)活性常常激發(fā)許多這些相同的自身免疫性疾病的發(fā)展？
[0275]由累積的科學(xué)證據(jù)可清楚地看出，自身免疫性疾病由免疫系統(tǒng)中的各種組分之間的功能不平衡引起。信號傳遞分子表達和釋放的紊亂模式超越了簡單癥狀；它們是這些疾病的病理生理學(xué)關(guān)鍵機制。
[0276]AAE和AAE的各種混合物能夠廣泛調(diào)節(jié)分子間和分子內(nèi)信號傳遞，因此其在治療信號傳遞被擾亂或在疾病的病理生理學(xué)方面起到重要作用的疾病和其它病癥中具有很大的實用性。所有這些失調(diào)癥的討論將是相當冗長的，但是由多個實驗性實例示出，所述實例詳述了 AAE的用途并舉例說明了其作用機制。
[0277]實施例1:
[0278]在第一實施例中，展示了與傳統(tǒng)藥理推論所建議的相反，不同AAE中的每一種均具有顯著不同于其它同源AAE的生化效應(yīng)。在體外人類皮膚模型體系中使用MatTekEpiDerm?，使表皮組織暴露于植物源性刺激物巴豆油。還使組織暴露于各種AAE。暴露于各種刺激物/AAE治療24小時之后，移除組織及其輔助性生長介質(zhì)，以通過多重免疫分析來進行分析。所測得的標記物代表已知在細胞內(nèi)和細胞間通信和調(diào)節(jié)中有重要意義的一系列細胞因子、趨化因子、生長因子和信號傳遞分子。此外，已知許多這些標記物在多種疾病中起到關(guān)鍵作用。
[0279]實驗的結(jié)果清楚地表明AAE中的每一種均具有藥理活性。此外，AAE中的每一種還示出不同于經(jīng)測試的其它AAE的活性模式。
[0280]結(jié)果示出在該模型系統(tǒng)中，AAE全部都具有不同的藥理活性。例如，壬二酸二甲酯(DMA)誘導(dǎo)培養(yǎng)基標記物含量增加，或者上調(diào)所測標記物的數(shù)量。值得注意的是，已知這些標記物中的一些具有抗炎特性(例如，IL-4和IL-10)，并且其還增加諸如IL-1-β和TNF-α之類的促炎性制造物的產(chǎn)生。相反，在DMA的組織測量中，這些相同標記物相對于對照下降。
[0281]這些結(jié)果中的一種可能的解釋是DMA抑制局部炎癥，然而同時促進發(fā)炎的和抗炎的長期信號產(chǎn)生。
[0282]對于用壬二酸二乙酯(DEA)處理的樣品所獲得的數(shù)據(jù)清楚地示出標記物調(diào)節(jié)的模式明顯不同于在DMA情況下觀察到的模式。
[0283]經(jīng)處理的系列中的其它AAE同樣示出信號調(diào)節(jié)的獨特模式。
[0284]通常假設(shè)分子結(jié)構(gòu)的微小改變，諸如在乙基酯和甲基酯之間的那些改變，誘導(dǎo)相應(yīng)的生化活性的微小改變。然而,結(jié)果展示與接受的藥理知識相矛盾,DMA和DEA的活性顯著不同。
[0285]此外，數(shù)據(jù)展示，通過針對實現(xiàn)期望的信號調(diào)節(jié)模式而進行合理選擇，可使用這些數(shù)據(jù)來選擇各種酯，用于一起使用從而實現(xiàn)對被治療的特定疾病或病癥所定制的藥理結(jié)果。例如，將DMA和DEA混合將產(chǎn)生同時增加抗炎癥細胞因子IL-4和IL-10 (由于DMA)，同時抑制促炎癥細胞因子IL-7、IL-8和IL-23(由于DEA)的產(chǎn)物。
[0286]因此，AAE各自具有不同的藥理特性，其可組合使用以治療廣泛范圍的與細胞信號傳遞的紊亂相關(guān)的疾病。
[0287]使用這些數(shù)據(jù)，已通過從具有互補性活性的各種酯中選擇而開發(fā)了先導(dǎo)藥物HF1107，其目的是在多個模型系統(tǒng)中獲得期望的治療終點。
[0288]實施例2:
[0289]第二示例性試驗示出，雖然藥理學(xué)家和藥物設(shè)計者以及現(xiàn)有技術(shù)認為酯是前藥，其在給藥后分解以釋放活性藥物，然后所述活性藥物發(fā)揮期望的治療作用，但是這不是AAE藥理學(xué)中的重要因素。在與上文所討論的實驗類似的實驗中，將AAE的作用與母體化合物壬二酸進行比較。
[0290]如上所述，用巴豆油刺激物和/或相對的刺激治療劑處理表皮組織。通過多重免疫分析測量不同的細胞因子應(yīng)答，并且相對于對照即僅暴露于巴豆油的組織對結(jié)果進行表達。
[0291 ] 在IL-7的情況下，數(shù)據(jù)指示在經(jīng)DEA處理的組織中IL-17的組織含量相對于對照極高，然而用緩沖壬二酸處理的組織的那些含量顯著低于對照。對于IL-2、MCP-1、RANTES、ENA-78等而言，相對的藥物誘導(dǎo)差異應(yīng)答的相似模式是顯而易見的。另一方面，對于標記物MIP-1-α而言，DEA和緩沖壬二酸的組織含量相對于對照均提高。
[0292]在樣品的生長培養(yǎng)基中進行的相應(yīng)測量中，相對的和類似的差異應(yīng)答模式也是顯而易見的。
[0293]綜合考慮這些數(shù)據(jù)清楚地展示，雖然其在某些方面相似，但是DEA和壬二酸之間觀察到的活性差異如此之大，從而顯而易見它們確實是不同的藥物。
[0294]雖然AAE隨時間流逝而代謝成壬二酸和相應(yīng)的醇，但這些數(shù)據(jù)示出，在藥理學(xué)相關(guān)時間范圍內(nèi)，可歸因于壬二酸的生化作用相對于所述酯的那些生化作用是微小的。
[0295]實施例3:
[0296]該實驗展示，雖然許多科學(xué)文獻、醫(yī)學(xué)文獻和現(xiàn)有技術(shù)強調(diào)AAE的抗菌活性主要通過破壞細菌而直接殺死細菌來實施，但在濃度遠低于具有抗菌活性的濃度下，AAE具有重要的生物活性。為研究該領(lǐng)域，使用一些感染皮膚的病原體來進行多個實驗。
[0297]通過體外抗菌活性測評來評價AAE的抗菌活性，其中使培養(yǎng)基中生長的金黃色葡萄球菌暴露于各種濃度的HF1107。通過在藥物暴露之后的不同時間下測量包含生長的細菌的培養(yǎng)基的吸光度來評價活細菌數(shù)。吸光度的增加與細菌數(shù)增加有關(guān)，并且吸光度減小與細菌數(shù)減少有關(guān)。吸光度無變化指示細菌沒有增殖，但是不一定指示其在死亡。
[0298]使用12.5% HFl 107，觀察到吸光度隨時間流逝減小。對于0% HFl 107而言，吸光度隨時間流逝增加。當將3.12% HFl 107 (吸光度趨于隨時間下降)與1.58% HFl 107下的那些(吸光度趨于隨時間上升)進行比較時，顯然，在這兩種HF1107濃度之間的某些濃度下，抑制細菌生長。
[0299]在對生物體進行潰瘍分枝桿菌研究中觀察到相似的應(yīng)答。當與用I % HFl 107處理進行比較時，在5% HF1107濃度下沒有明顯的細菌生長指示在1%和5% HF1107濃度之間的某些濃度下，抑制潰瘍分枝桿菌生長。
[0300]如在上文示例性實驗I和2以及下文示例性實驗4中所詳述的，這些結(jié)果指示雖然AAE具有抗菌特性，但是這些作用在相對高濃度下(即在重量百分比濃度范圍內(nèi))觀察到。
[0301]在非抗菌濃度下，可示出，AAE對身體的免疫系統(tǒng)、細胞和組織具有明顯的作用。
[0302]免疫系統(tǒng)配備有防護和維持身體完整性的多種機制。其中至關(guān)重要的是檢測并破壞諸如細菌、真菌和病毒之類的生物入侵者。
[0303]已經(jīng)表征了對入侵者的多種一般免疫應(yīng)答，并且這些應(yīng)答可大致分為兩類。其中第一類是先天免疫系統(tǒng)，第二類是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。
[0304]一般認為先天免疫系統(tǒng)由不同組的細胞構(gòu)成，所述細胞一起用于發(fā)動由原代細胞介導(dǎo)的對入侵者的攻擊。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也由各類細胞構(gòu)成，所述細胞也用于應(yīng)答并攻擊入侵者，但此外，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)還可“記憶”過去的攻擊使得由相同入侵者進行的任何將來的攻擊均以更迅速消除入侵者的方式被撤消。
[0305]在工作時，先天免疫系統(tǒng)負責瞬時一般免疫應(yīng)答，并且其在感測到入侵生物體存在時立即作用，然而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)必須首先了解入侵者的性質(zhì)，然后應(yīng)答并將其殺死。先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的邊界不明顯，因為在每個系統(tǒng)中存在不同類型細胞之間的重疊和交叉效應(yīng)，并且一些細胞類型在兩個系統(tǒng)中均起作用。
[0306]先天免疫系統(tǒng)的細胞以多種方式充當哨兵，在整個組織中巡邏以尋找感染信號。在檢測到入侵者時，它們通過將信號發(fā)送到其它類型的細胞來應(yīng)答，并且取決于其類型，它們還可直接攻擊入侵者。
[0307]巡邏細胞具有允許其檢測入侵者的多種傳感器。這些傳感器被稱為病原體相關(guān)分子模式(PAMP)受體。存在多種不同類型的PAMP受體，其中有Toll樣受體(TLR)、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域受體(N0D)、樹狀受體等。
[0308]使用經(jīng)選擇的可商購獲得的樹突細胞作為模型進行實驗。樹突細胞屬于用于識別入侵病原體的第一免疫細胞，并且它們具有允許其進行其監(jiān)督功能的多種類型的PAMP受體。將多種受體激動劑(激動劑是結(jié)合到并激活受體的物質(zhì))用于評價AAE治療對TLR受體功能的作用。
[0309]激動劑激活樹突細胞的PAMP受體。PAMP受體的激活導(dǎo)致含有這些受體的細胞反應(yīng)，并且所述反應(yīng)類型之一是釋放各種諸如前述實施例中所述描述并測量的那些信號傳遞分子。
[0310]實施例4:
[0311]該實驗涉及在存在或不存在壬二酸酯的情況下向培養(yǎng)基中的樹突細胞添加不同的PAMP受體激動劑并測量細胞應(yīng)答這些治療條件所釋放的細胞因子、趨化因子、生長因子和其它信號傳遞分子的含量。
[0312]這些數(shù)據(jù)示出了用HF1107加上受體激動劑治療的效果相對于僅用受體激動劑治療的效果。在實驗中測量的標記物之一是釋放的(細胞外)三磷酸腺苷(ATP)，其不僅用作能量的分子單元而且還用作細胞危難或危險的一類信號。作為危險信號，已發(fā)現(xiàn)ATP在諸如哮喘之類的疾病中起到關(guān)鍵作用。結(jié)果清楚地示出HF1107減少經(jīng)激動劑刺激細胞中的ATP危險信號的釋放。
[0313]值得注意的是，用于該實驗的HFl 107的濃度為0.025%，遠低于示例性實驗3中觀察到的抗菌活性的下限。
[0314]還獲得該實驗的細胞因子數(shù)據(jù)，并示出多種釋放的細胞因子的數(shù)量顯著下降。
[0315]如在先前實施例中所展示的，零百分比變化水平以上的數(shù)據(jù)偏差指示相對于未處理對照的增加，而那些零百分比變化水平以下的數(shù)據(jù)偏差指示相對于對照的下降。值得注意的是不同類型的TLR的數(shù)據(jù)的相似性，因為每種類型內(nèi)的所有TLR均以相似方式應(yīng)答，并且許多研究的TLR類型位于細胞膜的外葉。不存在于質(zhì)膜上的TLR(TLR7和8)與那些存在于質(zhì)膜上的TLR以不同方式應(yīng)答，但是取決于其類型，各種TLR均以彼此相似的方式應(yīng)答。
[0316]TLR全部均由在膜中組裝的二聚超分子結(jié)構(gòu)構(gòu)成。TLR受體亞基的締合是功能的必要條件。
[0317]如接下來的兩個實施例中所示，附加實驗展示了 AAE通常能夠調(diào)節(jié)生物分子之間的相互作用，并且在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性方面具有相當?shù)幕钚?，所述蛋白質(zhì)形成質(zhì)膜中或質(zhì)膜上的超分子組裝體。
[0318]因為AAE調(diào)節(jié)生物分子的分子間相互作用的顯而易見的能力，所以檢測到AAE相對于各種細菌毒素的活性。
[0319]許多細菌毒素由多種亞基構(gòu)成。作為毒素作用機制的一部分，這些亞基必須組裝以形成非共價超分子復(fù)合物。通常已知的該類型毒素的實例包括由炭疽桿菌所產(chǎn)生炭疽毒素、由霍亂弧菌產(chǎn)生的霍亂毒素、以及由以下細菌產(chǎn)生的志賀毒素，所述細菌是2011年5月歐洲爆發(fā)的大腸桿菌0104:H4的食物相關(guān)疫情引起的。
[0320]實施例5:
[0321]在第五示例性實驗中，檢測炭疽毒素(ATX)。ATX由三種蛋白質(zhì)構(gòu)成。這些蛋白質(zhì)被稱為保護性抗原(PA)、致死因子(LF)和水腫因子(EF)。PA是結(jié)合到細胞表面上的受體的第一亞基。存在兩種已知的受體TEM8和CMG2。PA結(jié)合到這些受體，然后，PA-受體復(fù)合物穿過細胞表面轉(zhuǎn)運到脂筏膜微結(jié)構(gòu)域。在脂筏中，PA-受體復(fù)合物彼此締合以形成超分子組裝體，所述超分子組裝體由七個或八個PA-受體復(fù)合物以環(huán)狀或圓形排列構(gòu)成。這些超分子組裝體正規(guī)被稱為“七聚體”或“八聚體”。然后LF和/或EF結(jié)合到七聚體/八聚體復(fù)合物的頂部。由七個或八個PA分子以及一個多個LF或EF分子構(gòu)成的完全組裝好的ATX復(fù)合物，然后經(jīng)由內(nèi)吞作用攝入細胞中。在多個中間步驟之后，然后LF和EF由PA七聚體/八聚體注入細胞的細胞質(zhì)中。一旦在細胞溶質(zhì)中，LF和EF就持續(xù)破壞細胞的細胞器。EF造成環(huán)磷酸腺苷的增加從而導(dǎo)致水體內(nèi)平衡紊亂。LF裂解絲裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)，負責感測病原體的炎癥應(yīng)答途徑的關(guān)鍵中間體，其在機制上是上文所討論的TLR的后階段。MAPKK被LF裂解造成細胞喪失對刺激TLR的分子，即上述激動劑，的應(yīng)答能力。因此將細胞暴露于TLR激動劑用于檢測細胞在暴露于ATX之后發(fā)動合適的抗炎應(yīng)答的能力以及如何通過用AAE處理來調(diào)節(jié)所述應(yīng)答。如果細胞已經(jīng)由LF中毒，則LTR激動劑處理將不誘導(dǎo)抗炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放。然而，如果藥物抑制的LF的毒性，則將保留TLR激動劑應(yīng)答。
[0322]該實驗研究ATX的PA和LF組分。在這些實驗中，在用或不用HF1107治療的情況下，將小鼠暴露于PA和LF的混合物。然后取小鼠的血，使循環(huán)免疫細胞暴露于TLR激動劑細菌脂多糖(LPS)，其結(jié)合并強力激活TLR-2/4，致使細胞釋放大量抗炎細胞因子。如上所述，LF造成細胞喪失應(yīng)答LPS刺激而釋放這種抗炎細胞因子簇的能力。
[0323]結(jié)果示出除了標記物MIP-1-α、IL_1_ β RANTES和TNF-α之外，經(jīng)HF1107處理的小鼠對于LPS刺激較之未經(jīng)處理的小鼠產(chǎn)生更多的促抗炎細胞因子(IL-1 α、IL-2、KC (大鼠IL-8) ,MCP-UIFN y、IL_6、GM_CSF)。數(shù)據(jù)還示出相對于未處理的動物，經(jīng)處理動物的血漿中的基底細胞因子含量示出促抗炎標記物IL-1-β、IFN-Y和TNF-α顯著增加。綜合考慮這些結(jié)果指示，HFl 107抑制經(jīng)處理動物中的ATX免疫毒性，并且所述結(jié)果為以下假設(shè)提供支持:HF1107破壞細胞表面上的活性PA七聚體/八聚體的形成，從而抑制LF進入和毒性，或者HFl 107抑制與結(jié)合到細胞表面上的PA七聚體/八聚體締合的LF的功能性締合，從而抑制ATX毒性。
[0324]實施例6:
[0325]在第六示例性實驗中，檢測AAE調(diào)節(jié)霍亂毒素活性的能力。霍亂毒素(CTX)由霍亂弧菌產(chǎn)生并且是表征疾病霍亂的大量水性腹瀉的原因?；魜y毒素也是多聚體毒素，稱為AB5毒素。A亞基具有酶活性并且為ADP核糖轉(zhuǎn)移酶。B亞基結(jié)合到宿主/受害者細胞的表面上的GMl神經(jīng)節(jié)苷脂并在細胞表面上形成五聚體單元。類似于ATX，A亞基然后結(jié)合到與B亞基結(jié)合的膜受體的五聚體。然后整個復(fù)合體經(jīng)由在細胞表面的脂筏膜微結(jié)構(gòu)域上進行的內(nèi)吞作用內(nèi)化。
[0326]在該實驗中，使人外周血單核細胞暴露于霍亂毒素B亞基。在暴露于B亞基之后，用抗體處理該細胞，在所述抗體上附接熒光受體分子。因此，如果B亞基五聚體在細胞的脂筏中形成，則該細胞在通過熒光顯微鏡觀察時將呈現(xiàn)具有高熒光強度區(qū)，其作為發(fā)光點可見。
[0327]人PBMG用HF1107處理,然后暴露于霍亂毒素B亞基,然后暴露于突光標記物的抗-B-亞基抗體，并與PBMC的對照組進行比較，所述對照組也暴露于霍亂毒素B亞基和抗-B-亞基抗體。當在顯微鏡下用熒光照明可視化，對照(未經(jīng)處理的)組在其細胞膜上示出熒光小點，其中特寫視圖示出標記物的B亞基定位于細胞膜上的脂筏。經(jīng)HF1107處理的組清楚地示出沒有細胞具有存在于其表面上的突光標記物的B亞基簇。這指示HF1107具有干擾B亞基五聚體形成并進而干擾CTX功能。這些結(jié)果有力地支持了以下假設(shè):AAE干擾大分子相互作用，并且AAE表現(xiàn)了霍亂和炭疽病兩者的可行性治療。
[0328]此外，用耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和潰瘍分枝桿菌(MU)的全細胞裂解液進行的實驗示出與霍亂和炭疽毒素所獲得的那些結(jié)果相似的結(jié)果，即通過用HF1107處理使由這些細菌產(chǎn)生的毒素失效并且保留了免疫細胞功能和活性。示出了體內(nèi)刺激實驗中的活細菌存活率增加并且保留了從經(jīng)處理動物中采集的PBMC中的免疫功能。用于這些實驗的特定MRSA產(chǎn)生多種外毒素，包括多聚體成孔毒素，潘頓-瓦倫丁殺白細胞素。除了其它尚未表征的膜作用毒素之外，MU還產(chǎn)生被稱為mycolactones的細胞毒性/免疫毒性大環(huán)內(nèi)脂類。人PBMC的HF1107處理保留了被這兩種細菌的全細胞裂解液刺激的免疫細胞功倉泛。
[0329]由這些實驗和觀察結(jié)果，已構(gòu)建了以下治療方法和治療制劑的實例:
[0330]I)低劑量靜脈內(nèi)或皮下給藥一通過將酯與一種或多種兩親性表面活性劑分子混合可配制AAE用于靜脈內(nèi)給藥。一種此類表面活性劑為聚山梨酯80。將按重量計百分之零點五(0.5% )的AAE加入按重量計0.1 %聚山梨酯80USP的注射用無菌水(USP)溶液中。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過靜脈內(nèi)或皮下輸注來施用所述溶液。
[0331]2)高劑量靜脈內(nèi)給藥一通過將酯與一種或多種兩親性載體分子混合可配制AAE用于靜脈內(nèi)給藥。一種此類載體分子為人血清白蛋白。將至多按重量計25%的AAE加入按重量計5%人血清蛋白的pH7.4注射用磷酸緩沖鹽水(USP)溶液中。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過靜脈內(nèi)輸注來施用所述溶液。
[0332]3)長效靜脈內(nèi)給藥或腹腔內(nèi)給藥一通過將酯與一種或多種兩親性載體分子混合可配制AAE用于期望藥效持續(xù)時間適時延長的靜脈內(nèi)給藥，所述兩親性載體分子具有酯的緩釋特性。一種此類載體分子為羥丙基-β-環(huán)糊精。將至多按重量計I %的一種或多種壬二酸酯加入按重量計0.5%羥丙基-β -環(huán)糊精的ρΗ7.4注射用磷酸緩沖鹽水(USP)溶液中。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過靜脈內(nèi)或腹腔內(nèi)輸注來施用所述溶液。
[0333]4)鞘內(nèi)或皮下或腸胃外給藥一通過將酯與一種或多種兩親性載體分子混合可配制AAE用于期望藥效的位置在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鞘內(nèi)給藥，所述兩親性載體分子具有酯的緩釋特性。一種此類載體分子為平均分子量為3400道爾頓的聚乙二醇(PEG3400)。將按重量計1% AAE加入按重量計2.5% PEG3400的注射用生理鹽水(USP)溶液中。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過鞘內(nèi)或皮下或腹腔內(nèi)輸注來施用所述溶液。
[0334]5)長效皮下注射給藥一可通過將按重量計I至10%濃度的AAE與由無菌麻油和按重量計2%的油酸(USP)組成的載體混合，配制AAE用于期望形成緩釋到身體中的局部AAE庫的皮下注射給藥。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過皮下注射來施用所述溶液。
[0335]6)局部給藥一可通過將按重量計I至10%濃度的AAE與由以下物質(zhì)組成的載體混合配制AAE用于局部給藥:按重量計5% Dow245流體、按重量計5% Dow5225C增稠劑、按重量計5% Dow2051配制助劑、按重量計10% AAE與平衡水，根據(jù)需要具有或不具有防腐齊IJ、PH調(diào)節(jié)劑、香料或著色劑。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過局部應(yīng)用來施用所述溶液。
[0336]7)局部給藥一可通過將按重量計I至10%濃度的AAE與由以下物質(zhì)組成的載體混合配制AAE用于局部給藥:按重量計0.5% Lubrizol Carbopol Ultrez 10、按重量計0.5% Carbopol 1382增稠劑、按重量計5% AAE與平衡水，根據(jù)需要具有或不具有防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、香料或著色劑。根據(jù)需要，通過添加稀氫氧化鈉溶液使溶液的pH介于5.5和7.5之間而使聚合物成為凝膠。將所述溶液充分混合以確保AAE的溶解。然后根據(jù)需要通過局部應(yīng)用來施用所述溶液。
[0337]總之:
[0338]上述實驗示出AAE如何發(fā)揮有益的藥理作用。實驗示出AAE通過調(diào)節(jié)各種分子物質(zhì)之間的非共價分子間相互作用而起作用。這種特性在每個實驗中以不同方式表現(xiàn)。
[0339]到現(xiàn)在為止，壬二酸及其酯已被認為主要具有抗菌效果，所述抗菌效果通過直接殺滅細菌而實現(xiàn)。還早就已知壬二酸具有一定程度的抗炎活性，但是這種作用通常由于其酸性而被其強刺激性遮蓋。在臨床實踐中，壬二酸的大劑量限制性毒性是皮膚刺激性。
[0340]這些實驗展示的是，真正的AAE作用機制遠比現(xiàn)有技術(shù)所示的更加復(fù)雜和微妙。AAE在醫(yī)療中的實用性非常廣泛，因為所有生物相互作用以相同水平通過非共價分子間相互作用而運行。
[0341]例如，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌癥通過體循環(huán)將信號傳遞到駐留在骨髓中的免疫細胞。這些信號致使骨髓細胞離開骨并運行至腫瘤的胼胝體。然后免疫細胞受腫瘤指示鉆入腫瘤團中，在那里它們被腫瘤“奴役”，使得它們可被腫瘤利用以產(chǎn)生信號傳遞分子，所述信號傳遞分子抑制腫瘤細胞激活程序性細胞死亡途徑，本質(zhì)上使腫瘤永生化。因此，使用AAE調(diào)節(jié)、改變、切斷或減少該信號傳遞可抑制腫瘤召集骨髓細胞，從而餓死腫瘤生長和存活所必需的腫瘤因子。
[0342]用AAE治療的有益效果的另一個實例可在毒素生成細菌的情況下示出。細菌產(chǎn)生毒素以促進其存活。潰瘍分枝桿菌生成細菌內(nèi)酯。細菌內(nèi)酯致使免疫細胞休眠，通過抑制其制造或應(yīng)答分子間信號傳遞分子而解除其能力。然后分枝桿菌入侵，在解除能力的免疫細胞中增殖，然后當所述分枝桿菌已經(jīng)達到其目的時，將免疫細胞殺死。然后該細菌進入召集、感染和殺死的另一個循環(huán)。借助于其抑制這些毒素起作用的能力，AAE使得免疫系統(tǒng)避免毒素介導(dǎo)的損傷，有助于細菌殺滅和清除過程。
[0343]AAE具有藥理活性。
[0344]獨立的AAE中的每一種因為其母體酸的藥理活性不同而均具有出乎意料地不同于其它酯的藥理活性。
[0345]可選擇不同酯的組合以誘導(dǎo)期望的生物系統(tǒng)中的生化反應(yīng)，其中這些組合具有互補的活性和/或協(xié)同的生物學(xué)活性。因此可定制AAE混合物的藥理活性以產(chǎn)生用于治療疾病和病癥的期望的生物學(xué)成果，其中所述疾病表現(xiàn)為分子信號傳遞的一部分病理生理學(xué)異常變化。由此可通過應(yīng)用所選的壬二酸酯來緩和、介導(dǎo)或換句話講改變疾病的病理生理學(xué)，所述壬二酸酯具有與表征疾病的信號傳遞分子模式對抗的活性。
[0346]AAE在相對高濃度下具有抗菌活性，但是其在濃度遠低于具有抗菌活性的酯的濃度下具有重要的生物學(xué)活性。
[0347]AAE的生物活性與壬二酸的生物學(xué)活性不同。
[0348]AAE調(diào)節(jié)細胞內(nèi)和細胞間信號傳遞。
[0349]AAE通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性和/或外源性分子物質(zhì)之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用來調(diào)節(jié)病原體感測。
[0350]AAE調(diào)節(jié)膜締合蛋白質(zhì)的活性。
[0351]AAE調(diào)節(jié)胞質(zhì)蛋白的活性。
[0352]AAE調(diào)節(jié)分泌性蛋白、細胞外蛋白和細胞內(nèi)蛋白的活性。
[0353]AAE通過調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的信號傳遞而部分發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0354]AAE通過調(diào)節(jié)生物分子之間的非共價相互作用而部分發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0355]AAE通過調(diào)節(jié)外源性和內(nèi)源性生物分子之間的相互作用發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0356]AAE通過調(diào)節(jié)必須形成非共價多聚分子組裝體作為其作用機制的一部分的分子之間的相互作用發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0357]AAE通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)膜的物理化學(xué)特性來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0358]AAE通過調(diào)節(jié)結(jié)合或締合生物分子的膜的分子間組裝體形成來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0359]AAE通過調(diào)節(jié)被稱為脂筏的膜微結(jié)構(gòu)域的物理化學(xué)性質(zhì)來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0360]AAE通過調(diào)節(jié)與脂筏締合的生物分子的非共價組裝體的形成來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0361]AAE通過調(diào)節(jié)作為其作用機制的一部分，細菌毒素蛋白亞基(具體地講攻擊或穿過脂質(zhì)膜的那些毒素)的非共價相互作用來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
[0362]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可對上述實施方式進行更改而不背離其廣義的發(fā)明構(gòu)思。因此，應(yīng)理解本發(fā)明不限于所公開的【具體實施方式】，但其旨在包括在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的修改。
[0363]術(shù)語“治療”或“治療”是指在程度或頻率上減輕或減少與上述一種或多種病癥相關(guān)的癥狀。并且術(shù)語“預(yù)防”是指避免此類癥狀后續(xù)出現(xiàn)或延長此類癥狀出現(xiàn)之間的頻率。
[0364]術(shù)語“免疫系統(tǒng)”是指由主要對以下情況進行應(yīng)答那些身體的細胞和組織所產(chǎn)生的細胞、組織和各種分子物質(zhì):抵抗感染，修復(fù)由于創(chuàng)傷的損傷，形成并維持預(yù)防病原體進入的物理屏障，以及修復(fù)由于暴露于存在于環(huán)境中的各種毒性物質(zhì)的損傷。
[0365]術(shù)語“質(zhì)膜”和/或“細胞膜”是指真核細胞的最外層物理屏障，其將細胞的內(nèi)部與外部環(huán)境隔開。細胞膜由脂質(zhì)、磷脂、蛋白質(zhì)、多糖、脂蛋白、膜錨定糖蛋白、脂錨定多糖、糖脂蛋白及其它分子物質(zhì)構(gòu)成。
[0366]術(shù)語“脂筏”是指細胞膜微結(jié)構(gòu)域，通常尺寸為10至200nm，其富含膽固醇和鞘脂，并接納執(zhí)行諸如T細胞抗原受體信號傳遞、胰島素受體信號傳遞等必要細胞功能的各種細胞受體和膜締合蛋白質(zhì)。目前認為存在兩種脂筏一平面筏和小窩。
[0367]術(shù)語“生物膜”是指形成生物系統(tǒng)兩個區(qū)域之間邊界的膜。實例包括細胞膜、細菌細胞壁、植物細胞壁、核膜、囊泡膜、高爾基體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜。
[0368]術(shù)語“細胞因子”廣泛定義為包括具有生物學(xué)功能的所有可溶性蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其由細胞出于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的目的進入細胞內(nèi)或細胞外環(huán)境所產(chǎn)生。如本文所用，術(shù)語細胞因子非排他性地包括細胞因子、趨化因子、脂肪因子、生長因子、激素、神經(jīng)肽等。該術(shù)語主要以這種方式使用以簡化本文。
[0369]術(shù)語“信號傳遞分子”是指用于細胞間和細胞內(nèi)生化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的所有分子實體。
[0370]術(shù)語“生物分子”是指對包括細胞、組織或整個生物體在內(nèi)的生物系統(tǒng)起到一定作用或與所述生物系統(tǒng)相互作用的任何分子或離子物質(zhì)。
[0371]術(shù)語“受體”是指存在于生物體或其組織或細胞中任一種中的任何分子實體，其以使生物有機體的細胞或組織的生理狀態(tài)產(chǎn)生后續(xù)變化的方式與包括信號傳遞分子在內(nèi)的任何生物分子相互作用。
[0372]術(shù)語“分子內(nèi)”是指單個共價結(jié)合分子的兩個或更多個區(qū)域之間的任何類型的相互作用。分子內(nèi)型相互作用的實例是在跨膜離子通道中觀察到的相互作用，其中特定二級結(jié)構(gòu)基序的區(qū)域彼此非共價締合以產(chǎn)生通道的三級結(jié)構(gòu)特征。
[0373]術(shù)語“分子間”是指兩個或更多個分子之間的任何類型的相互作用。在蛋白質(zhì)的情況下，這些相互作用產(chǎn)生相互作用蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)。
[0374]術(shù)語“細胞內(nèi)”是指由單個細胞的質(zhì)膜以及存在于其中的所有分子物質(zhì)所涵蓋的區(qū)域。
[0375]術(shù)語“細胞間”是指兩個或更多個細胞之間發(fā)生的所有相互作用，無論其是通過電脈沖、通過直接的細胞對細胞接觸相互作用還是通過可溶性分子或離子的作用介導(dǎo)。
[0376]術(shù)語“細胞外”是指細胞的質(zhì)膜外的所有區(qū)域。
[0377]雖然本發(fā)明已根據(jù)前述實施方式進行了描述，但是此類說明出于示例性目的，因此對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，許多替代形式、等同形式以及不同程度的變化將落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，所述范圍不在任何方面受到前述說明的限制；相反，其僅由以下權(quán)利要求來限定。
【權(quán)利要求】
1.一種治療醫(yī)學(xué)或美容病癥的方法，所述方法包括將調(diào)節(jié)劑化合物局部給藥、經(jīng)鼻給藥、口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、通過吸入法給藥、通過吹入法給藥、鞘內(nèi)給藥、肛門給藥、直腸給藥、陰道給藥、動脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥或腸胃外給藥，以調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑化合物為至少一種大分子相互作用調(diào)節(jié)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑化合物為至少一種膜活性免疫調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑化合物為至少一種壬二酸酯化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述壬二酸酯化合物為式I的化合物:R2OOC- (CH2)n-COOR1 其中: a)R1選自:氫、至多約18個碳原子的烷基、至多約18個碳原子的芳基、至多約18個碳原子的亞烷基以及至多約18個碳原子的亞芳基，其中所述烷基、芳基和亞烷基能夠是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的、支鏈或直鏈的并且R1能包含雜原子并且能夠為直鏈或支鏈的； b)R2選自:氫、至多約18個碳原子的烷基、至多約18個碳原子的芳基、至多約18個碳原子的亞烷基以及至多約18個碳原子的亞芳基，其中所述烷基、芳基和亞烷基能夠是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的、支鏈或直鏈的并且R2能包含雜原子并且能夠為直鏈或支鏈的；并且 c)n(即，酸的烷基鏈中的碳原子數(shù))介于I和18個碳原子之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述η的值優(yōu)選為奇數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述η的值為7個碳原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中R1選自:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、2-己基、3-己基、庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基并且R2為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中RJPR2選自:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、2-己基、3-己基、庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基，其中R1和R2不一定相同。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥所述至少一種壬二酸酯化合物，其為所述壬二酸酯和一種或多種兩親性表面活性劑分子的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述表面活性劑分子為聚山梨酯80，其中按重量計0.5%的至少一種壬二酸酯加入按重量計0.1 %聚山梨酯80USP的注射用無菌水USP溶液中。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中靜脈內(nèi)給藥所述至少一種壬二酸酯化合物，其為至少一種壬二酸酯和一種或多種兩親性載體分子的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述載體分子為人血清白蛋白，其與至多按重量計25%的至少一種壬二酸酯混合，所述壬二酸酯加入按重量計5%人血清白蛋白的注射用ρΗ7.4磷酸鹽緩沖鹽水USP溶液中，充分混合以確保溶解。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中長期靜脈內(nèi)給藥或腹腔內(nèi)給藥所述至少一種壬二酸酯化合物，其為至少壬二酸酯與一種或多種兩親性載體分子的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述載體分子為羥丙基-β-環(huán)糊精，其中將至多按重量計1%的至少一種壬二酸酯加入按重量計0.5%羥丙基-β-環(huán)糊精的注射用ΡΗ7.4磷酸鹽緩沖鹽水USP溶液中，充分混合以確保溶解。
16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中鞘內(nèi)或皮下或腸胃外給藥所述至少一種壬二酸酯化合物，其為至少一種壬二酸酯和一種或多種兩親性載體分子的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述載體分子為具有3400道爾頓的平均分子量的聚乙二醇(PEG3400)，其中將按重量計1%的至少壬二酸酯加入按重量計2.5% PEG3400的注射用生理鹽水USP溶液中，充分混合以確保溶解。
18.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通過將濃度為按重量計I至10%的至少一種壬二酸酯與由無菌麻油和按重量計2%的油酸USP構(gòu)成的載體混合，充分混合以確保溶解，來對所述至少一種壬二酸酯化合物進行皮下給藥以形成緩慢釋放到身體中的至少一個局部壬二酸酯庫。
19.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中局部給藥按重量計I至10%的濃度的至少一種壬二酸酯與由以下物質(zhì)構(gòu)成的載體:按重量計5% Dow 245流體、按重量計5%Dow5225C增稠劑、按重量計5% Dow2051配方助劑、按重量計10% —種或多種壬二酸酯與平衡水，根據(jù)需要具有或不具有防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、香料或著色劑，將上述物質(zhì)充分混合以確保溶解。
20.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中局部給藥按重量計I至10%濃度的至少一種壬二酸酯與由以下物質(zhì)構(gòu)成的載體:按重量計0.5% Lubrizol Carbopol Ultrez 10、按重量計0.5% Carbopol 1382增稠劑、按重量計5%至少一種壬二酸酯、與平衡水，根據(jù)需要具有或不具有防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、香料或著色劑，使其混合以形成聚合物，所述聚合物通過加入稀氫氧化鈉溶液使所述溶液的PH上升至5.5和7.5之間而形成凝膠，將上述物質(zhì)充分混合以確保溶解。
21.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用，結(jié)果抑制信號分子結(jié)合并激活其受體。
22.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用，從而降低信號傳遞分子受體執(zhí)行其生物學(xué)功能的能力。
23.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾多聚跨膜受體非共價締合在一起以形成活性受體的能力來調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用。
24.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過改變或降低膜流動性來調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用。
25.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過抑制脂筏內(nèi)形成功能性受體來調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用。
26.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾溶液中的相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中經(jīng)修飾的所述相互作用為蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中經(jīng)修飾的所述相互作用為蛋白質(zhì)-小分子之間的相互作用。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中經(jīng)修飾的所述相互作用為蛋白質(zhì)-大分子之間的相互作用。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中經(jīng)修飾的所述相互作用為受體-配體之間的相互作用。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中經(jīng)修飾的所述相互作用為毒素-蛋白質(zhì)之間的相互作用。
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述介質(zhì)為溶液。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述介質(zhì)為囊泡。
34.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述介質(zhì)為細胞器。
35.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述介質(zhì)在膜內(nèi)、膜上、通過或穿過膜。
36.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述介質(zhì)是天然存在的或人造的。
37.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)相互作用。
38.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾與膜微結(jié)構(gòu)域締合的內(nèi)源性受體的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述膜微結(jié)構(gòu)域為脂筏。
40.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外源性分子物質(zhì)與一種或多種內(nèi)源性分子物質(zhì)的活性或締合來調(diào)節(jié)相互作用。
41.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾與諸如脂筏之類的膜微結(jié)構(gòu)域締合的外源性分子物質(zhì)與一種或多種內(nèi)源性物質(zhì)的活性或締合來調(diào)節(jié)相互作用。
42.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)相互作用。
43.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)相互作用。
44.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)節(jié)相互作用。
45.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾免疫信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
46.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
47.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾頂漿分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
48.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾全漿分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
49.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾局質(zhì)分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
50.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾內(nèi)分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
51.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾旁分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
52.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾自分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
53.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾近分泌信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
54.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾細胞因子產(chǎn)生、釋放或作用來調(diào)節(jié)相互作用。
55.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾脂肪因子產(chǎn)生、釋放或作用來調(diào)節(jié)相互作用。
56.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾生長因子產(chǎn)生、釋放或作用來調(diào)節(jié)相互作用。
57.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾趨化因子產(chǎn)生、釋放或作用來調(diào)節(jié)相互作用。
58.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾Toll樣受體活性、配體結(jié)合或信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
59.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾NOD受體活性或信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
60.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾dectin受體活性或信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
61.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾G蛋白和G蛋白耦合受體活性或信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
62.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾Notch信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
63.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾諸如在生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用的鈣通道和受體之類的離子通道和離子受體活性或信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
64.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾脂質(zhì)受體信號傳遞來調(diào)節(jié)相互作用。
65.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾內(nèi)吞作用來調(diào)節(jié)相互作用。
66.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用來調(diào)節(jié)相互作用。
67.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾小窩形成和功能來調(diào)節(jié)相互作用。
68.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾巨胞飲來調(diào)節(jié)相互作用。
69.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾吞噬作用來調(diào)節(jié)相互作用。
70.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾胞吐作用來調(diào)節(jié)相互作用。
71.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾伸入運動來調(diào)節(jié)相互作用。
72.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾囊泡運輸來調(diào)節(jié)相互作用。
73.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾囊泡系鏈來調(diào)節(jié)相互作用。
74.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾囊泡對接來調(diào)節(jié)相互作用。
75.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾囊泡啟動來調(diào)節(jié)相互作用。
76.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾囊泡融合來調(diào)節(jié)相互作用。
77.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾SNARE蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
78.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾神經(jīng)活性來調(diào)節(jié)相互作用。
79.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾神經(jīng)遞質(zhì)受體活性來調(diào)節(jié)相互作用。
80.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾胞內(nèi)酸化來調(diào)節(jié)相互作用。
81.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾膜融合來調(diào)節(jié)相互作用。
82.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾雙層膜間融合來調(diào)節(jié)相互作用。
83.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾細胞間粘附來調(diào)節(jié)相互作用。
84.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾膜極性來調(diào)節(jié)相互作用。
85.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾翻轉(zhuǎn)酶的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
86.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾混雜酶的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
87.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾質(zhì)膜與細胞骨架的相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
88.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾小窩的活性或功能來調(diào)節(jié)相互作用。
89.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物通過修飾糖萼的活性或功能來調(diào)節(jié)相互作用。
90.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾內(nèi)在膜蛋白的活性或功能來調(diào)節(jié)相互作用。
91.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾脂錨定蛋白的活性或功能來調(diào)節(jié)相互作用。
92.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外周膜蛋白的活性或功能來調(diào)節(jié)相互作用。
93.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾膜流動性來調(diào)節(jié)相互作用。
94.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾脂筏結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)和/或功能來調(diào)節(jié)相互作用。
95.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾與膜締合的蛋白質(zhì)的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
96.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾與脂筏締合的蛋白質(zhì)的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
97.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾膽固醇對生物膜的影響來調(diào)節(jié)相互作用。
98.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾鞘磷脂對生物膜的影響來調(diào)節(jié)相互作用。
99.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾鞘脂類對生物膜的影響來調(diào)節(jié)相互作用。
100.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾Fe-ε受體的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
101.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾T細胞抗原受體的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
102.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾B細胞抗原受體的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
103.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾多肽毒素的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
104.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾毒素受體的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
105.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾蛋白質(zhì)四級結(jié)構(gòu)和相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
106.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾內(nèi)在膜蛋白的四級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和/或四級相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
107.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外周膜蛋白的四級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和/或四級相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
108.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾跨膜蛋白的四級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和/或四級相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
109.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾內(nèi)在膜蛋白的三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
110.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外周膜蛋白的三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
111.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾跨膜蛋白的三級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
112.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾內(nèi)在膜蛋白的二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
113.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外周膜蛋白的二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
114.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾跨膜蛋白的二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
115.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)涉及細胞對細胞粘附的生物分子的相互作用。
116.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾具有β-桶狀或β_折疊片結(jié)構(gòu)基序的蛋白質(zhì)的活性、功能或結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
117.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾具有α-螺旋結(jié)構(gòu)基序的蛋白質(zhì)的活性、功能或結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
118.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾單向轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
119.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾同向轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
120.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾反向轉(zhuǎn)運體的活性、功能或結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)相互作用。
121.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾電壓門控離子通道的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
122.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾高通量機械敏感性通道的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
123.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾低通量機械敏感性通道的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
124.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾CorA金屬離子轉(zhuǎn)運體的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
125.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾水通道蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
126.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾氯離子通道的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
127.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾外膜輔助蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
128.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾細胞色素Ρ450氧化酶類的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
129.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾OmpA樣跨膜蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
130.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾毒性相關(guān)的外膜蛋白質(zhì)家族蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
131.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾細菌孔蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
132.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾補體蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
133.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾線粒體載體蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
134.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾ABC轉(zhuǎn)運蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
135.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾多藥耐藥性轉(zhuǎn)運蛋白的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
136.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過修飾病原體相關(guān)分子模式受體的結(jié)構(gòu)、功能或活性來調(diào)節(jié)相互作用。
137.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)配體門控離子通道的結(jié)構(gòu)、功能或活性。
138.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)一種或多種胞質(zhì)受體的結(jié)構(gòu)、功能或活性。
139.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)一種或多種核受體的結(jié)構(gòu)、功能或活性。
140.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)一種或多種類固醇受體的結(jié)構(gòu)、功能或活性。
141.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)一種或多種芳烴受體的結(jié)構(gòu)、功能或活性。
142.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾外源性毒素的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
143.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾細菌毒素、抗原或組分的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
144.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾炭疽毒素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
145.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾肉毒桿菌毒素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
146.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾金黃色葡萄球菌腸毒素B的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
147.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾潘頓-瓦倫丁殺白細胞素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
148.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾志賀毒素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
149.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾霍亂毒素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
150.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾細菌內(nèi)酯的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
151.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法,其中所述化合物通過干擾edaxadienes的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
152.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾細菌脂多糖的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
153.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾肺炎鏈球菌溶血素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
154.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾膽固醇依賴性細胞溶素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
155.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾溶血素來調(diào)節(jié)相互作用。
156.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾RTX毒素來調(diào)節(jié)相互作用。
157.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾內(nèi)毒素的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
158.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾細胞溶素A的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
159.根據(jù)權(quán)利要求142所述的方法，其中所述化合物通過干擾短桿菌肽A的效果來調(diào)節(jié)相互作用。
160.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾病毒毒素、抗原或組分的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
161.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾真菌毒素、抗原或組分的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
162.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾化學(xué)毒素、抗原或組分的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
163.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾環(huán)境毒素、污染物或抗原的活性來調(diào)節(jié)相互作用。
164.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變病毒殼體組裝、力口工、內(nèi)吞作用、胞外分泌或出芽來調(diào)節(jié)相互作用。
165.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變病毒顆粒與細胞受體或?qū)臃肿拥慕Y(jié)合來調(diào)節(jié)相互作用。
166.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變病毒顆粒組裝來調(diào)節(jié)相互作用。
167.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變病毒膽固醇平衡、利用、加工或并入來調(diào)節(jié)相互作用。
168.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變病毒顆粒細胞膜或核膜滲透來調(diào)節(jié)相互作用。
169.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變內(nèi)吞或胞飲膜的病毒顆粒滲透來調(diào)節(jié)相互作用。
170.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變病毒誘導(dǎo)的細胞信號傳遞應(yīng)答來調(diào)節(jié)相互作用。
171.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變朊病毒與其目標的相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
172.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變微RNA與其目標的相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
173.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變單鏈或雙鏈DNA與其目標的相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
174.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述化合物通過干擾或改變單鏈或雙鏈RNA與其目標的相互作用來調(diào)節(jié)相互作用。
175.—種治療醫(yī)療或美容病癥的方法，其包括局部給藥、經(jīng)鼻給藥、口服給藥或腸道外給藥至少一種壬二酸酯化合物與至少一種其它藥物治療劑的組合以調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用。
176.—種治療醫(yī)療或美容病癥的方法，其中至少一種壬二酸酯化合物調(diào)節(jié)生物體中至少2個生物分子之間的相互作用，從而增強治療生物體的治療能力。
177.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為肝素。
178.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為抗生素。
179.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為抗病毒劑。
180.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為抗真菌劑。
181.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為抗炎劑。
182.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為抗癌劑。
183.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為抗體。
184.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為受體激動劑。
185.根據(jù)權(quán)利要求175所述的方法，其中所述治療劑為受體拮抗劑。
186.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)相互作用包括修飾、改變、消除、減少或增加免疫系統(tǒng)細胞的活性。
187.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為巨噬細胞。
188.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為嗜中性粒細胞。
189.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為B細胞。
190.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為T細胞。
191.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為抗原呈遞細胞。
192.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為血漿B細胞。
193.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為單核細胞。
194.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為干細胞。
195.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為骨髓來源的祖細胞。
196.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為樹突細胞。
197.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為朗格漢斯細胞。
198.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為輔助性T細胞。
199.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為自然殺傷性T細胞。
200.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為δ-γ-Τ細胞。
201.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為輔助性T細胞17。
202.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為輔助性T細胞I。
203.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為輔助性T細胞2。
204.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為輔助性T細胞3。
205.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為濾泡輔助性T細胞。
206.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為調(diào)節(jié)性T細胞。
207.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為細胞毒性T細胞。
208.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為幼稚型T細胞。
209.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為濾泡樹突狀細胞。
210.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為漿細胞樣樹突細胞。
211.根據(jù)權(quán)利要求186所述的方法，其中所述免疫系統(tǒng)細胞為炎癥性樹突細胞。
212.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)相互作用包括DNA-PK復(fù)合體的結(jié)構(gòu)、功能或活性的所述調(diào)節(jié)。
213.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)相互作用包括人抗菌肽LL37的結(jié)構(gòu)、功能或活性的所述調(diào)節(jié)。
214.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)相互作用包括Glycipan-1的結(jié)構(gòu)、功能或活性的所述調(diào)節(jié)。
【文檔編號】A01N37/06GK104379141SQ201380031995
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月18日
【發(fā)明者】羅伯特·T·斯特里珀, 埃爾茲別塔·伊茲比卡 申請人:羅伯特·T·斯特里珀, 埃爾茲別塔·伊茲比卡