1,2,4-三嗪-6-甲酰胺激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于抑制Syk激酶的三嗪化合物，制備此類化合物所用的中間體，用于它們的制備、其藥物組合物的方法，用于抑制Syk激酶活性的方法和用于治療至少部分由Syk激酶活性介導(dǎo)的病患的方法。
【專利說明】1,2, 4-三嗪-6-甲酰胺激酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35U. S. C. 119 (e)要求2012年6月22日提交的美國臨時(shí)申請 No. 61/663, 499和2013年3月15日提交的美國正式申請No. 13/841，472的優(yōu)先權(quán)，其通過 引用整體并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供了作為脾酪氨酸激酶（Syk)抑制劑的三嗪化合物。本發(fā)明還提供了含 有這些化合物的藥物組合物，它們用以治療至少部分由syk活性介導(dǎo)的病患的方法以及它 們制備的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 蛋白激酶構(gòu)成一大家族的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，所述酶負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)過程（參見，如 Hardie 和 Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I 和 II，Academic Press, San Diego, Calif.，1995)。蛋白激酶被認(rèn)為進(jìn)化自共同的祖先基因由于它們結(jié)構(gòu)和 催化功能的保守性。幾乎所有激酶含有相似的250-300個(gè)氨基酸催化域。通過它們磷酸化 的底物可將激酶分類成家族（如，蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等）。已經(jīng) 鑒定了通常與這些家族中的每種相關(guān)的序列基序（參見，如，Hanks&Hunter，（1995) ,FASEB J. 9:576-596 ;Knighton 等，（1991)，Science 253:407-414;Hiles 等，（1992)，Cell 70:419-429 ;Kunz 等，（1993)，Cell 73:585-596 ;Garcia-Bustos 等，（1994)，EMB0 J. 13:2352-2361)〇
[0006] 許多疾病與由蛋白激酶-介導(dǎo)的事件觸發(fā)的異常細(xì)胞響應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括 自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、過 敏、哮喘、阿爾茨海默病和激素相關(guān)的疾病。因此，已經(jīng)在藥物化學(xué)進(jìn)行了大量努力以發(fā)現(xiàn) 用作治療劑的蛋白激酶的抑制劑。
[0007] 免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM)-介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)已經(jīng)作為負(fù)責(zé)人體病理學(xué)的 信號通路中的主要事件而出現(xiàn)。ITAM-介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)負(fù)責(zé)將在經(jīng)典免疫受體諸如在免疫 細(xì)胞中的T-細(xì)胞受體、B-細(xì)胞受體、Fc受體和在血小板中的GPVI和Fc γ RIIa起始的激活 信號傳遞至下游細(xì)胞內(nèi)分子諸如Syk和ZAP-70 (Underhill, D. M和Goodridge，Η. S.，Trend sImmunol. , 28:66-73, 2007)〇
[0008] 配體至含有ITAM受體的結(jié)合觸發(fā)信號傳導(dǎo)事件，所述事件使得來自非受體酪氨 酸激酶家族稱為Src家族的蛋白募集。這些激酶磷酸化ITAM序列（在Syk或ZAP-70相互 作用上具有與SH2結(jié)構(gòu)域串聯(lián)的區(qū)域）內(nèi)的酪氨酸殘基。
[0009] Syk，連同Zap-70,為蛋白酪氨酸激酶的Syk家族的成員。Syk或ZAP-70與雙磷酸 化的ITAM序列的相互作用誘導(dǎo)激酶的構(gòu)象變化，所述構(gòu)象變化使得激酶本身酪氨酸磷酸 化。磷酸化的Syk家族成員激活許多下游信號通路蛋白，所述蛋白包括含有76kDa的白細(xì) 胞-特異性磷蛋白的Src同源區(qū)2 (SH2)結(jié)構(gòu)域（SLP-76)，激活T-細(xì)胞（LAT)和PLC (磷脂 酶C) 2的接頭。
[0010] 歸因于功能失調(diào)的ITAM-介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的人體病理學(xué)包括自身免疫疾病諸如 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、溶血性貧血、免疫-血小板減少性紫癜和肝 素-誘導(dǎo)的血小板減少癥和動(dòng)脈硬化。有趣的是，許多上文提及的疾病被認(rèn)為通過Fc受 體與抗體的交聯(lián)發(fā)生，這經(jīng)由Syk激活肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和導(dǎo)致負(fù)責(zé)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞媒 介物釋放的其它免疫細(xì)胞中的信號級聯(lián)。在來自肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的IgE刺激依賴性 過敏和炎癥反應(yīng)的媒介物的釋放和細(xì)胞因子的產(chǎn)生可通過抑制Syk的酪氨酸激酶活性 控制（Rossi，A.B.等，J Allergy Clin Immunol·, 118:749-755,2006)。在免疫-血小 板減少癥中，抗體結(jié)合血小板通過Fc受體/ITAM/Syk-介導(dǎo)的過程經(jīng)由脾清除（Crow, A. R.等，Blood, 106:abstract 2165,2005)。由激活血小板Fcy RIIa的肝素-血小板因 子4免疫復(fù)合物引起的藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥也涉及受體參與下游的Syk信號傳導(dǎo) (Reilly, Μ. Ρ. , Blood, 98:2442-2447, 2001) 〇
[0011] 血小板激動(dòng)劑誘導(dǎo)由內(nèi)而外的整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)，這產(chǎn)生纖維蛋白原結(jié)合和血 小板聚集。這引發(fā)由外而內(nèi)的信號傳導(dǎo)，所述信號傳導(dǎo)產(chǎn)生血小板的進(jìn)一步刺激。在整 聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)的兩個(gè)階段期間激活Syk，并且Syk的抑制示出抑制血小板粘附至固定 化蛋白（Law, D.A.等，Blood, 93:2645-2652, 1999)。膠原誘導(dǎo)的花生四烯酸和血清素 的釋放以及血小板聚集在來源于Syk缺陷小鼠的血小板中得到顯著地抑制（P〇〇le，A. 等，EMB0J.，16:2333-2341，1997)。因此Syk抑制劑也可以具有抗凝作用。
[0012] 因?yàn)镾yk在Ig-誘導(dǎo)的血小板激活中發(fā)揮作用，所以它在動(dòng)脈硬化和再狹窄中可 能是重要的。動(dòng)脈硬化為特征為血管的動(dòng)脈壁增厚且硬化的一類疾病。盡管所有的血管易 患該嚴(yán)重的變性病患，但是為心臟工作的主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈最經(jīng)常受到影響。動(dòng)脈硬化具 有極深的臨床重要性，因?yàn)樗稍黾踊夹呐K病、心肌梗塞、中風(fēng)和微動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013] 動(dòng)脈硬化的傳統(tǒng)治療包括用于不太嚴(yán)重的堵塞的血管再通程序和用于主要堵塞 的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)。血管內(nèi)程序的嚴(yán)重缺點(diǎn)為，在顯著數(shù)目的治療個(gè)體中，一些或所有治 療的血管再狹窄（即，再狹窄）。例如，在PTCA(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)）之后的動(dòng)脈粥 樣硬化性冠狀動(dòng)脈的再狹窄在10-50%經(jīng)歷該程序的患者中出現(xiàn)并且隨后需要進(jìn)一步的血 管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。此外，在支架術(shù)之后的動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈的再狹 窄在10-20%經(jīng)歷該程序的患者中出現(xiàn)并且隨后需要重復(fù)治療以維持充足的血液流過受影 響的動(dòng)脈。再狹窄通常在治療后相對短暫的時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)，如大致小于六個(gè)月。
[0014] 盡管還未確定確切的激素和細(xì)胞過程促進(jìn)再狹窄，但再狹窄被認(rèn)為是部分由于由 氣囊導(dǎo)管或其它血管內(nèi)裝置引起的血管壁的機(jī)械損傷。例如，除了打開阻塞的動(dòng)脈之外， PTCA過程也損傷固有的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（SMC)。響應(yīng)于該損傷，粘附性血小板、浸潤性巨 噬細(xì)胞、白細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞本身釋放細(xì)胞來源的生長因子諸如血小板來源的生長因子 (TOGF)，以及隨后的增殖和中層的SMC迀移通過內(nèi)彈性膜至血管內(nèi)膜區(qū)域。在三至六個(gè)月 的時(shí)段內(nèi)內(nèi)層SMC的進(jìn)一步增殖和增生以及，最顯著地，大量細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致足以 顯著地阻塞血流的血管空間的填充和變窄。
[0015] 除了 Syk在Ig-誘導(dǎo)的血小板激活中發(fā)揮作用，Syk在膠原-介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)中起 非常重要的作用。負(fù)責(zé)血小板粘附和激活的主要黏著蛋白為膠原。膠原為包含在動(dòng)脈粥樣 化的纖維變性帽內(nèi)的絲狀蛋白，其在斑塊破裂期間暴露于血液。膠原最初通過結(jié)合血管假 性血友病因子（vonWillebrand factor)起作用，所述因子通過結(jié)合血小板膜GPIb栓系血 小板。膠原通過吸引在血小板上的兩個(gè)膠原受體，GPVI和整聯(lián)蛋白α2β 1次要地起作用。
[0016] GPVI以與FcRy的復(fù)合物（GPVI的表達(dá)必需的相互作用）存在于血小板膜中。血 小板上Fc γ RIIa的激活導(dǎo)致血小板形狀變化、分泌和血栓形成。GPVI/FcRγ復(fù)合物的信號 傳導(dǎo)通過FCRy的ITAM結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化起始的，接著募集Syk。GPVI的激活導(dǎo)致誘 導(dǎo)多個(gè)血小板功能，包括：實(shí)現(xiàn)牢固的血小板粘附的整聯(lián)蛋白α2Μ以及介導(dǎo)血小板聚集 和血栓形成生長的GP IIb-IIIa的激活；血小板分泌，允許炎性蛋白諸如⑶40L、RANTES和 TGF β遞送至血管壁；以及允許白細(xì)胞募集的P選擇素的表達(dá)。因此，據(jù)信Syk抑制劑可抑 制由血小板粘附、激活和聚集介導(dǎo)的血栓形成事件。
[0017] 已經(jīng)報(bào)道通過刺激IgG抗體的受體，F(xiàn)cy R，誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白的酪氨酸磷酸 化（激活）和由Fe YR介導(dǎo)的吞噬作用在來源于Syk缺陷小鼠的巨噬細(xì)胞中得到很大地 抑制（Crowley，M.T.等，J.Exp.Med. ,186:1027-1039, 1997)。這表明Syk 在巨噬細(xì)胞的 Fc γ R-介導(dǎo)的吞噬作用中具有顯著地重要作用。
[0018] 也已經(jīng)報(bào)道Syk的反義寡核苷酸抑制由GM-CSF誘導(dǎo)的嗜酸細(xì)胞的細(xì)胞凋亡抑制 (Yousef i, S 等，J. Ε. Med，183:1407-1414, 1996)，示出 Syk 對于由 GM-CSF 等引起的嗜酸細(xì) 胞的壽命延長信號是必不可少的。由于嗜酸細(xì)胞的壽命延長與疾病至過敏病癥的慢性狀 態(tài)，諸如哮喘的過渡密切相關(guān)，所以Syk抑制劑也可用作慢性嗜酸細(xì)胞性炎癥的治療劑。
[0019] Syk對于經(jīng)由B-細(xì)胞抗原受體激活的B-細(xì)胞為重要的并且參與磷脂酰肌 醇代謝和增加由抗原受體刺激引起的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度（Hutchcr 〇ft，J E.等，J.Biol. Chem.，267:8613-8619, 1992 ;和 Takata，M.等，EMB0J.，13:1341-1349, 1994)。因此，可將 Syk抑制劑用于控制B-細(xì)胞的功能，并且因此預(yù)期用作抗體-相關(guān)的疾病的治療劑。
[0020] Syk結(jié)合于T-細(xì)胞抗原受體，通過受體的交聯(lián)迅速地經(jīng)歷酪氨酸磷酸化并協(xié)同地 作用于由Src酪氨酸激酶諸如Lck介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號（Couture，C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994 ;和 Couture, C.等，Mol. Cell. Biol.，14:5249-5258, 1994) 〇 Syk存在于成熟的T-細(xì)胞群，諸如上皮內(nèi)T-細(xì)胞和初始T-細(xì)胞，并已經(jīng)報(bào)道能夠磷酸化 TCR 信號級聯(lián)的多個(gè)組分（Latour，S 等，Mol Cell BioL, 17:4434-4441，1997)。因此，Syk 抑制劑可以用作抑制由T-細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的細(xì)胞免疫的藥劑。
[0021] 最近的比較基因組雜交研宄已經(jīng)將Syk鑒定為在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)的發(fā)病機(jī)制 中重要的另一基因（Chen, R.等 Journal ofClinical Oncology, 2007ASC0 Annual Meeting Proceedings(會(huì)后版本）.第 25 卷，No 18S(六月 20 日增刊），2007:8056)。MCL 代表 5-10%所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphomas)并且其為難以治療的淋巴瘤形 式。其在具有三年生存中值的B細(xì)胞淋巴瘤中具有最壞的預(yù)后。已經(jīng)報(bào)道Syk在MCL中過 表達(dá)（Rinaldi, A 等，Br. J. Haematol.，2006 ; 132:303 - 316)并且 Syk 在濾泡性、套細(xì)胞、伯 基特和彌漫性大B-細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤中介導(dǎo)mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）存活 信號（Leseux, L 等，Blood, 2006 ; 108:4156-4162)。
[0022] 幾條線索的證據(jù)表明許多B-細(xì)胞淋巴瘤依賴于B-細(xì)胞受體（BCR)-介導(dǎo)的存 活信號。BCR信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)受體寡聚化并通過SRC家族激酶磷酸化基于Ig和β免疫受 體酪氨酸激活的基序。ITAM磷酸化導(dǎo)致Syk的募集和激活，這引發(fā)下游事件并放大最初 的BCR信號?？紤]到增強(qiáng)的BCR信號傳導(dǎo)在正常B細(xì)胞和體外Syk-依賴性存活的非霍 奇金淋巴瘤細(xì)胞系中的作用（Chen，L·，等，Blood, 2006; 108:3428 - 3433)，Syk抑制為 某些B-細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)的有希望的合理療法靶標(biāo)（Stefania Gobessi,Luca Laurenti,Pablo Longo, Laura Carsetti,Giuseppe Leone,Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, Abstract 1123)。最近的數(shù)據(jù)不出 施用抑制Syk的多重激酶抑制劑可能在CLL患者中具有顯著的臨床活性（Friedberg JW 等，Blood 2010 ;115(13),)。
[0023] 脾酪氨酸激酶（Syk)的致癌潛能已經(jīng)描述于許多不同背景中。臨床上，Syk過表 達(dá)報(bào)道于套細(xì)胞淋巴瘤中（Rinaldi, A等，Br.J. Haematol. ,2006;132:303 - 316)并且由 染色體易位（t (9 ; 12) (q22 ;pl2))產(chǎn)生的TEL-Syk融合蛋白（易位的ETS白血病）導(dǎo)致增 加的Syk活性和與骨髓增生異常綜合征相關(guān)（Kuno, Y.等，Blood，2001 ;97:1050 - 1055)。 通過過繼轉(zhuǎn)移表達(dá)人TEL-Syk的骨髓細(xì)胞在小鼠中誘導(dǎo)白血?。╓ossning，T.，JEM，2006 ; 203:2829-2840)。此外，在小鼠初級骨髓細(xì)胞中，Syk的過表達(dá)導(dǎo)致IL-7在培養(yǎng)中的獨(dú)立 生長（Wossning，T.等，JEM，2006 ;203:2829-2840)。其它最近研宄也表明Syk-依賴性存 活信號可能在B-細(xì)胞惡性腫瘤中發(fā)揮作用，包括DLBCL (彌散性大B細(xì)胞性淋巴瘤）、套細(xì) 胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤（Gururajan, Jennings 等 2006 ;Irish, Czerwinski 等 J Tmmunol 176 (10) : 5715-9 (2006)?？紤]到增強(qiáng)BCR信號傳導(dǎo)在正常B細(xì)胞和體外Syk-依賴性存活 的NHL細(xì)胞系中的作用，Syk的特異性抑制可以被證明是有希望治療某些B-細(xì)胞淋巴瘤的。
[0024] 有趣的是，Syk彳目號傳導(dǎo)似乎是人和小鼠中B-細(xì)胞發(fā)育和存活必需的。B-細(xì)胞受 體（Lam, K.等，Cell, 1997 ;90:1073-1083)或 IgaKraus，M.等，Cell, 2004 ;117:787-800) 的誘導(dǎo)型損失導(dǎo)致小鼠中外周B-細(xì)胞的損失。蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO (已知負(fù)調(diào)節(jié)Syk 活性）的過表達(dá)抑制來源于非霍奇金氏淋巴瘤的細(xì)胞系的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（Chen，L. 等，Blood, 2006 ; 108:3428 - 3433)。最后，B-細(xì)胞淋巴瘤很少顯示出BCR表達(dá)的損失，并且 抗個(gè)體基因型治療很少產(chǎn)生抗性（Kuppers，R. Nat Rev Cancer, 2005;5:251-262)。
[0025] 抗原-特異性B細(xì)胞受體（BCR)的參與激活最后調(diào)節(jié)細(xì)胞激活狀態(tài)的多個(gè) 信號通路，促進(jìn)存活和克隆擴(kuò)充。通過BCR的信號傳導(dǎo)可能通過其與免疫球蛋白超家 族的兩個(gè)其它成員的結(jié)合產(chǎn)生；Ig和Ig，每個(gè)具有基于免疫酪氨酸的激活基序（ITAM) (Jumaa, Hendriks 等Annu Rev Tmmunol 23:415-45 (2005)。通過響應(yīng)于 BCR參與的 Src 家族 激酶直接磷酸化ITAM結(jié)構(gòu)域。脾酪氨酸激酶（Syk)與ITAM對接并磷酸化ITAM (增強(qiáng)其激酶 活性的過程），導(dǎo)致多個(gè)下游底物的Syk自磷酸化和酪氨酸磷酸化（Rolli，Gallwitz等Mol Cell 10 (5) : 1057-69 (2002)。當(dāng)新近形成的前BCR表達(dá)時(shí)，該信號通路在開始于從原B細(xì)胞 轉(zhuǎn)化至前B細(xì)胞發(fā)育階段的B細(xì)胞中為活躍的。事實(shí)上，B細(xì)胞發(fā)育在Syk敲除小鼠中停滯 在原 B 細(xì)胞階段（Cheng, Rowley 等 1995 ;Turner, Mee 等 Nature 378 (6554) : 303-6 (1995)。 B 細(xì)胞受體（Lam,Kuhn 等 Cell 90(6):1073-83(1997)或 Ig(Kraus, Alimzhanov 等 Cellll7(6) :787-800(2004)的誘導(dǎo)型損失導(dǎo)致小鼠中外周B細(xì)胞的損失。人B細(xì)胞似乎也 需要用于增殖和存活的Syk。蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-R0(Syk活性的負(fù)調(diào)節(jié)物）的過表達(dá)抑 制來源于非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)的細(xì)胞系的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（Chen, Juszczynski等 Bloodl08(10) :3428-33(2006)。通過 siRNA 在 NHL 系 SUDHL-4 中敲減 Syk 導(dǎo)致細(xì)胞周期中 G1/S 轉(zhuǎn)化的阻滯（Gururajan, Dasu 等 J Immunoll78 (1):111-21 (2007)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表 明Syk信號傳導(dǎo)對于人和小鼠 B細(xì)胞的發(fā)育、增殖甚至存活是必需的。
[0026] 最近，報(bào)道R406(Rigel Pharmaceuticals)抑制響應(yīng)于各種刺激，包括Fe ε Rl 和 BCR 誘導(dǎo)的 Syk 激活的 ITAM 信號傳導(dǎo)（Braselmann, Taylor 等 J Pharmacol Exp Ther 319 (3) : 998-1008 (2006)。有趣的是，Syk的該ATP-競爭性抑制劑對Flt3、cKit和JAK激 酶也具有活性，但對Src激酶不具有活性（Braselmann, Taylor等2006)。對Flt3的激活 突變與AML(急性髓性白血病）相關(guān)并且該激酶的抑制當(dāng)前在臨床研宄中（Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol EducProgram 2007:429-34(2007)。酪氨酸激酶cKit 的過度活化也與惡性血液病和用于癌癥治療的祀標(biāo)相關(guān)（Heinrich, Griffith等Blood 96 (3) : 925-32 (2000)。相似地，JAK3信號傳導(dǎo)與白血病和淋巴瘤有關(guān)，并且當(dāng)前被利用為潛 在的治療靶標(biāo)（Heinrich, Griffith等2000)。重要的是，R406的多種激酶抑制活性減弱淋 巴瘤細(xì)胞系和原發(fā)性人淋巴瘤樣品中的BCR信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致前者的細(xì)胞凋亡（Chen, Monti 等Bloodlll (4) : 2230-7 (2008)。此外，II期臨床試驗(yàn)報(bào)道了該化合物在難治的NHL和慢性 淋巴細(xì)胞白血病中的有利結(jié)果（Friedberg JW等，Blood2010;115(13))。盡管R406作用 的精確機(jī)制還不清楚，但是數(shù)據(jù)表明介導(dǎo)淋巴細(xì)胞中存活信號傳導(dǎo)的激酶的抑制為臨床上 有益的。
[0027] 其它最近研宄也表明Syk-依賴性存活信號可能在B-細(xì)胞惡性腫瘤，包括DLBCL、 套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤中發(fā)揮作用（參見如，S. Linfengshen等Blood, 2008年2 月；111:2230-2237 ;J.M. Irish 等 Blood，2006;108:3135-3142;A.Renaldi 等階^了· Haematology, 2006 ; 132:303-316 ;Μ· Guruoajan 等 J. Immunol, 2006 ; 176:5715-5719 ; L.Laseux 等 Blood, 2〇〇6 ;1〇8:4156_4162〇
[0028] 盡管在該領(lǐng)域已經(jīng)取得進(jìn)步，但是在領(lǐng)域中仍存在對抑制Syk激酶的化合物以及 用于治療患者病患，諸如可從此類抑制中獲益的再狹窄和/或炎癥的方法的需求。而且，與 其它激酶相比選擇性地抑制這些激酶中的一種的化合物的可得性也將為期望的。本發(fā)明滿 足該需求和其它需求。
[0029] 發(fā)明概述
[0030] 本發(fā)明提供了一組具有作為Syk活性的抑制劑（在本文也稱為"Syk抑制劑"）的 活性的實(shí)施方案新型化合物。在其它組實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于其制備的方法和用 途以及含有它們的藥物組合物。
[0031] 在一組實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)的化合物：
[0032]
【權(quán)利要求】
1. 一種式⑴的化合物：
或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 T為（CH2)d (X1)，其中X1選自芳基和包含1-4個(gè)選自S、O和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán) 雜芳基，其中芳基和雜芳基任選地被1至5個(gè)R1取代并且d為O或1 ; 每個(gè)R1獨(dú)立地選自鹵基、Ci_8烷基、C2_8烯基、鹵代Ci_8烷基、（CH2)nSR' (CH2)nOR'O(CH2)jOR1' (CH2)nNRlbR1' (CH2)nCOR1' (CH2)nCONRlbR1' (CH2)nNRlbCOR1' (CH2)nCONRlb (ORla)、 (CH2)nCO2R'O(CH2)nCO2R' (CH2)nNRlbCO2R' (CH)nSO2NRlbR' (CH2)nNRlbSO2R' (CH2)nSOR' (CH2)nSO2R'氧代、（CH2)nCN、N3、N0# -L-W，其中η為 0、1、2、3、4、5 或 6 并且j為 1、2、3、 4、5 或 6 ; L選白-0 (CH2)b-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRld-、-CONRld (CH2) 13-、-順1<10)-、-順1<1502-、-50 2順1<1-、鍵和-(012)2-，其中13為0、1、2、3、4或5并且2為1、2、3、 4或5 ; W選自芳基、包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、C3_8環(huán)烷基和包 含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基，每個(gè)任選地被1至3個(gè)R2取代； 每個(gè)R2獨(dú)立地選自鹵基、Ci_8烷基、C2_8烯基、鹵代Ci_8烷基、（CH2)mSR' (CH2)mOR'O(CH2)kOR2a, (CH2)mNR2bR2c, (CH2)mCOR2e, (CH2)mCONR2bR2c, (CH2)mNR2bCOR2e, (CH2)mCONR2b(OR2a), (CH2)mCO2R2a,O(CH2)mCO2R2a, (CH2)mNR2bCO2R2a, (CH)mSO2NR2bR2c, (CH2)mNR2bSO2R2e, (CH2)mSOR2e, (CH上SO2R2e、氧代、（CH上CN、N3和NO2，其中m為 0、1、2、3、4、5 或 6 并且k為 1、2、3、4、5 或 6 ； Rla、Rlb、R1。、Rld、R2a、儼和R2。獨(dú)立地選自H、C^烷基、C2_8烯基和鹵代C^烷基； Rle和R26獨(dú)立地選自Ci_8烷基、C2_8烯基和鹵代Ci_8烷基； "
:(CH2)v(Xa)，其中 V為 0、1、2 或 3 ; X2選自CH2CH3、（CH2)3NH2、C3_8環(huán)烷基、包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán) 基、芳基和包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳 基和雜芳基各自任選地被1至3個(gè)Rltl取代； R4選自H、鹵基、CB烷基、C2_8烯基、鹵代Cη烷基、（CH2)pSR' (CH2)pSOR' (CH2)pSO2R' (CH2)pOR4a, (CH2)pNR4bR4c, (CH2)fCONR4bR4c, (CH2)pNR4bCOR4d, (CH2)fCO2R4a, (CH2)pNR4bCO2R4a, (CH2) 仏_8環(huán)烷基、（CH2)P(0)C3_8環(huán)烷基、（CH2)p(S)C3_8環(huán)烷基、（CH)pS02NR4bR4。、（CH2)pNHC3_8環(huán)烷 基、（CH2)fCN、（CH2)f (芳基）、（CH2)f (包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳 基）、（CH2)f (芳基）（包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基）、（CH2)f (包 含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基）、（CH2)p(O) (CH2)f (芳基）、（CH2)p(O) (CH2) f (包含1-4個(gè)選自S、O和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基）、（CH2)p (O) (CH2)fC3_8環(huán)烷基和 (CH2)p(O) (CH2)f (包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基），其中芳基、雜芳基、 環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被1至3個(gè)Rlla取代，f為0、1、2、3、4、5或6,并且p為1、2、3、 4、5或6 ;或R4和R5-起形成=0或任選地被1至3個(gè)Rlla取代的3至8元碳環(huán)或雜環(huán)； R5選自H和Cp8烷基； R6選自H、Cη烷基、0H、0(CB烷基）、CO2R6a、CO(NR6aR6b)和C3_8環(huán)烷基；或R6和R7與 它們連接的原子一起形成任選地被1至3個(gè)Rllb取代的雜環(huán)基環(huán)； R7選自H、Cη烷基和環(huán)烷基； R8選自 烷基，（CH2)uNR8bR8% (CH2)gCONR8bR' (CH2)gCO(CH2)uNR8bR' (CH2)gCOy (CH2)u0R8a，CH((V8烷基）0R8a，（CH2)gC3_8環(huán)烷基，包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的 (CH2) 3-8元雜環(huán)基，（CH2)g芳基，包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的（CH2)單環(huán)或雙環(huán)雜 芳基和（CH2)u(O)(芳基），其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被1至3個(gè)1?11[;取 代，區(qū)為〇、1、2、3、4、5或6并且11為1、2、3、4、5或6;或1? 8和1?9與它們連接的原子一起形 成=〇、=S或任選地被Rlk取代的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)； R9為H或烷基； Rltl獨(dú)立地選自鹵基、C烷基，C2_8烯基，鹵代C烷基，（CH上SR1' (CH上0R1Qa，（CH2)qNR10bR10% (CH2)qCORlod, (CH2)qCONR10bR10c, (CH2)qNRlobCORlod, (CH2)qCONR10b(OR10a), (CH2)qCO2R10a, O(CH2)qCO2R10a, (CH2)qNR10bCO2R10a, (CH)qSO2NR10bR10c, (CH2)qNRlobSO2Rlod, (CH2)qSORlod, (CH2) ^SO2Rltld，氧代，（CH上CN，N3,N=CH2,NO2，包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的C(0)3-8元 雜環(huán)基，芳基，包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，C3_8環(huán)烷基和包含 1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基各自任 選地被1至3個(gè)Rllt^代并且q為0、1、2、3、4、5或6 ; Rlla、Rllb、Rllc^Rlld獨(dú)立地選自鹵基、C卜8烷基、鹵代C卜8烷基、0H、C卜8烷氧基、鹵代C卜8 烷氧基、C(0)Cp8烷基、CO2Ci_8烷基和SO2(V8烷基； R4a、R4b、R4。、R6a、R6b、R8a、R8b、R8。、R1(la、Rlffl^PR1(1。獨(dú)立地選自H、C烷基、C2_8烯基和鹵 代Cp8燒基； R4d和R獨(dú)立地選自C18烷基、C2 8烯基和鹵代C18烷基；并且 所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)；條件是當(dāng)Y為2-氨基環(huán)己基或二甲 基氨基乙基并且T為苯基或萘?xí)r，那么T被至少一種選自以下的R1取代：C2_8烯基、O(CH2) PR' (CH2)nCONRlbR' (CH2)nNRlbCOR' (CH2)nC0NRlb (ORla)、（CH2)nCO2R'O(CH2)nCO2R' (CH2) nNRlbC02Rla、（CH)nSO2NRlbR' (CH2)nNRlbSO2R' (CH2)nSOR' (CH2)nS02Rle、N3和-L-W，其中L選 自-SO-、-S02-、-C0-、-NRld-、-CONRld (CH2)b-、-NRldC〇-、-NRldSO2-' -SO2NRld-、鍵和-(CH2) z-。
2. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為被I 至5個(gè)R1取代的苯基或T選自
每個(gè)任選地被1至5個(gè)R1取代，并且其 ,} 中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中T選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中T為任選 地被1至5個(gè)R1取代的包含1-4個(gè)選自S、O和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中T選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其 中至少一個(gè)R1為-L-W。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中-L-W 為-CO-NRaRb，其中1^和Rb-起形成任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、Ci_8烷基和鹵代 CV8烷基的基團(tuán)取代的四至六元環(huán)。
8. -種根據(jù)權(quán)利要求1的式（Ia)或（Ib)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的 鹽 其中
Ph為任選地被1至3個(gè)R1取代的苯基； HET為任選地被1至3個(gè)R1取代的包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜 芳基；并且 B1選自CO-NRaRb、苯基、包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基和包含 1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被1 至3個(gè)R2取代，并且R3和Rb-起形成任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、Cη烷基和鹵代 CV8烷基的基團(tuán)取代的四至六元雜環(huán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 式（Ia)中的B1為包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或包含1-4 個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基，每個(gè)任選地被1至3個(gè)R2取代， 以及 式（Ib)中的B1為苯基或包含1-4個(gè)選自S、0和N的雜原子的3-8元雜環(huán)基，每個(gè)任 選地被1至3個(gè)R2取代。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中W或 B1被1至3個(gè)R2取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8至10所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 和R2獨(dú)立地選自鹵基、Cu烷基、鹵代Cu烷基、氰基、氧代、0H、0(Cu烷基）和0 (鹵代Cu 燒基）。
12. 根據(jù)權(quán)利要求4至11所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1 或HET選自
其中所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)在碳環(huán)原子處。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中X1或HET選自

其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中X1或HET選自

其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中X1或HET選自

其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中X1或HET選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1或 HET選自

其中所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)在碳環(huán)原子處。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中X1或HET選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的 鹽，其中X1或HET選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1或 HET選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的連接點(diǎn)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的 鹽，其中X1或HET選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
22. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中W或B1選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中W或B1 選自

其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中W或B1 選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
25. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中B1-Ph-選自 -- --'，
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
26. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中B1-HET-選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
27. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y為
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
28. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28的式（II)、式（III)或式（IV)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué) 上可接受的鹽
30. 根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6 和R7為H并且R4選自H、Cu烷基、鹵代Cη烷基、環(huán)烷基、（環(huán)烷基）C^烷基、（羥基）C^ 烷基、（(V4烷氧基）C烷基、（鹵代C烷氧基）C烷基、（CH2)pNR4bR' (CH)pSO2NR4bR' (CH2)pSOR4a, (CH2)pSO2R4a, (CH2)fCONR4bR4c, (CH2)pNR4bCOR4d,( )C1^SiP (雜芳基）CV8烷基，其中所述苯基和雜芳基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、Cη烷基、 齒代Cp4燒基、Cη燒氧基和齒代Cη燒氧基的基團(tuán)取代。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自 H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、羥甲基、吡啶基和苯基，其中所述吡啶基和苯基任選地 被1至3個(gè)獨(dú)立地選自齒基、Cp4燒基、齒代Cn燒基、Cn燒氧基和齒代Cn燒氧基的基團(tuán) 取代。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4 選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
33. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y選自 - · I > · · ' 7
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的 鹽，其中Y為（CH2)v (X)，其中V為O并且X為各自任選地被1至3個(gè)Rltl取代的環(huán)烷基或雜 環(huán)燒基。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為任 選地被1至2個(gè)鹵基取代的
并且其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中Y選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
37. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Y選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
38. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中Y選自
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
39. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y為（CH2)v(X)，其中V為O并且X為任選地被1至3個(gè)Rltl取代的苯基。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中Y為
其中所述波浪線指示所述分子其余部分的所述連接點(diǎn)。
41. 一種具有選自以下結(jié)構(gòu)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 3- ((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基氨基）-5- (3-(嘧啶-2-基）苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5-((3-(喃啶_2_基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((1R，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-(嘧啶-2-基）苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 5-(3-(2Η_1, 2, 3_二挫_2_基）苯基氛基）-3_((lR, 2S)_2_氛基環(huán)己基氛 基）-1，2,4_三嗪-6-甲酰胺， 5-((3-(1!1-1，2,4-三唑-1-基）苯基）氨基）-3-(((11?，25)-2-氨基環(huán)己基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 5-(3-(1Η-吡唑-1-基）苯基氨基）-3-((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-(卩惡挫_2_基）苯基）氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3-((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((1R，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(間甲苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ (間甲苯基氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(間甲苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((5-氟吡啶-3-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((5-氟吡啶-3-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5- ((5-氟吡啶-3-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氟苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3, 4-二氟苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((IR, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-氟-4-甲基苯基）氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）_5_( (3, 5-二氟苯基）氨基）-1，2, 4-二嘆-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氯-5-氟苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((IR, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-氟-5-甲基苯基）氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氯苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氯-4-氟苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((4-氟苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 3-(((IR, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-氟-3-甲基苯基）氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((4-氯苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 3- (((IR, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_((4-(1-丙?；哙4_基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 4- (4- ((3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-6-氨甲?；?1，2, 4-三嗪-5-基）氨 基）苯基）-1-甲基哌啶1-氧化物， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氟-4-嗎啉代苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((3-氟-4-嗎啉代苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 1- (4- ((3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-6-氨甲酰基-1，2, 4-三嗪-5-基）氨 基）-2-氟苯基）哌啶1-氧化物， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-氟-4-(3-氧代嗎啉代）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((4- (3-氧代嗎啉代）苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5-(R比挫并[l，5_a]R比啶_3_基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ (噻吩并[2, 3_b]P比啶_3_基氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_(噻吩并[2, 3_b]P比啶_3_基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(噻吩并[2, 3-b]吡啶-3-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(苯并[d]噻唑-7-基氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(苯并[d]噻唑-6-基氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ (苯并[d]噻挫_6_基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， 5- ((1，8-萘啶-3-基）氨基）-3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(喹啉-5-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 6- ((3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-6-氨甲酰基-1，2, 4-三嗪-5-基）氨基） 喹啉1-氧化物， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_(喹啉_6_基氨基）_1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 6- ((3- (((IR, 2R) _2_ 氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_6_ 氨甲?；?1，2, 4-二 嗪-5-基）氨基）喹啉1-氧化物， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-3-甲基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -6-((3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-6-氨甲酰基-1，2, 4-三 嗪-5-基）氨基）喹啉1-氧化物， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((1S，4S) -4-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-(吡咯烷-3-基氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(喹啉-3-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(喹啉-3-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 5-(2, 3-二氟芐基氨基）-3-(4-(二甲基氨甲酰基）苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 5- (2, 3-二氟芐基氨基）-3- (4- (1-丙酰基哌啶-4-基）苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((4-(二甲基氨甲?；┍交┌?基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((4-(氮雜環(huán)丁燒-1-幾基）_3_甲基苯基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(( (IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）-5-((6-(二甲基氨甲?；┶啾揉3_基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((6-(氮雜環(huán)丁燒-1-幾基）卩比啶_3_基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((6-氟吡啶-3-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -5- ((3-(嘧啶-2-基）苯基）氨基）-3-(吡咯烷-3-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((3-(嘧啶-2-基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氰基苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， (R)-3-((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((3-氰基苯基）氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3-((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((4-氰基苯基）氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺的制備， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((4-氰基苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((4-氰基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-((3-(嘧啶-2-基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吡唑-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-4-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲哚-4-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲哚-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-5-((3-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基）氨基）-3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代 戊-2-基）氨基）_1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((3-(嘧啶-2-基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 5-((3-(2H-1, 2, 3-二挫-2-基）苯基）氨基）_3_(((3R, 4R)_3_ 氨基四氫-2H-P比 喃-4-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -5- ((3- (2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基）氨基）-3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲哚-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 5-((1-甲基-IH-吲哚-4-基）氨基）-3-(((5-氧代吡咯烷-2-基）甲基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -5- ((1-甲基-IH-吲哚-4-基）氨基）-3-(吡咯烷-3-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3_ (((IH-吡唑-3-基）甲基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-4-基）氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基_3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲 哚-4-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((1R，2R)-2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-4-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-(苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ (苯基氨基）-1，2, 4-二嘆-6-甲 酰胺， 5-((4-(2H-1, 2, 3-二挫-2-基）苯基）氨基）_3_(((IR, 2S)_2_ 氨基環(huán)己基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -5- ((4- (2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基）氨基）-3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(吡啶-3-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-甲基異噻唑-5-基）氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， (R) -5- ((1H-吲哚-6-基）氨基）-3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R)-5-((1Η-吲哚-6-基）氨基）-3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((1R，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲唑-4-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 5-((4-(1!1-1，2,4-三唑-1-基）苯基）氨基）-3-(((11?，25)-2-氨基環(huán)己基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲唑-4-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲唑-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((4-甲氧基-3-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5- ((4-甲氧基-3-(三氟甲基） 苯基）氨基）_1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-甲氧基-3-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((2-氰基苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰 胺， 3-(((IR, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_((4-氛基_3_氟苯基）氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3-(((1R，2R)-2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲唑-4-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲哚-5-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲哚-6-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-(間甲苯基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3-((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((6-氟喹啉-3-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((6-氟喹啉-3-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-(二氟甲氧基）苯基）氨基）_1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氯-4-甲氧基苯基）氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 5- ((1H-吲唑-6-基）氨基）-3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((5- (4-氟苯基）異卩惡挫-3-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -5- ((1H-吲唑-6-基）氨基）-3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((1R，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-(卩惡挫_2_基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((1R，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-(噁唑-2-基）苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(噻唑-5-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((4-(卩惡挫_2_基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(噻唑-5-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-氨基-5-(間甲苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-氰基-1-甲基-IH-吲哚-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氰基-1-甲基-IH-吲哚-6-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3_ (((IR, 2S) _2_氛基環(huán)己基）氛基）_5_ ((3_苯基_1，2, 4_卩惡二挫_5_基）氛 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲唑-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((3-甲基異噻唑-5-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5- ((3-甲基異噻唑-5-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((3-甲基異噻唑-5-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基_4, 4-二氟-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 00-3-((1-氨基-4,4,4-三氟-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-(對甲苯基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((3,4-二甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -5- ((1，5-萘啶-3-基）氨基）-3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基_4, 4-二氟-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氰基-1-甲基-IH-吲 哚-6-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((1R，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-4-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基_4, 4, 4-三氟-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基_4, 4-二氟-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_ 氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((1-甲基-IH-P比略并[2, 3_b] [!比 啶-5-基）氨基）_1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-5-基）氨基）_1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，5R)-5-(羥甲基）吡咯烷-3-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-5-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((7-碘-1-甲基-IH-吲唑-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((5-碘-1-甲基-IH-吲唑-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((3-碘-1-甲基-IH-吲唑-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((7-氟喹啉-3-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((7-氟喹啉-3-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((8-氟喹啉-3-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3_(((1R, 2S)_2_氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-(二甲基氨基）-3_氟苯基）氨 基）-1，2,4_三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((4-(二甲基氨基）-3-氟苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((l-氨基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲哚-6-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((1R，2R)-2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲哚-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_(對甲苯基氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)_2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((4-(二氟甲基）苯基）氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((4-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)_2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((3-(二氟甲基）苯基）氨基）-1,2,4-二 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((3-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((3-氰基-1-甲基-IH-吲 哚-6-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) -2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5- ((3-氰基-1-甲基-IH-吲 哚-6-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((3-氯-4-甲氧基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氯_4_ (二甲基氨基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-((8-氯喹啉-6-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((8-氯喹啉-6-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5- ((3-氰基-1-甲基-IH-吲 哚-6-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((2-甲基-2H-吲唑-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((1-甲基-IH-吲唑-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((2-甲基-2H-吲唑-6-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲唑-6-基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氰基-1-甲基-IH-吲哚-5-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4, 4-二氟-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((1-甲基-IH-吲唑-6-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((1-氨基_4, 4-二氟-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((8-氯喹啉-6-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_(l-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基）-5-(2-甲氧基吡啶-4-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- (1-氨基-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_(l-氨基-1-氧代-3-(噻吩-2-基）丙-2-基氨基）-5-(對甲苯基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_(l-氨基-3-(4-氟苯基）-1-氧代丙-2-基氨基）-5-(對甲苯基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_(l-氨基-3-(3-氟苯基）-1-氧代丙-2-基氨基）-5-(對甲苯基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- (2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-(喹啉-6-基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) -2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(噻唑-5-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氯苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氟苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氟-4-甲基苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氟-5-甲基苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基氨基）-1，2,4_三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(噻唑-5-基氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((4-氯苯基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氯苯基）氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氟_5_甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3, 4-二甲基苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3, 4-二甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氟_4_甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_ 氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((1，2, 3, 4-四氫萘 _2_ 基）氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2S) _2_氨基環(huán)己基）氨基）_5_ ((3, 4-二甲基苯基）氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((3,4_二甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-((3,4_二甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3-((1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5-((3, 4-二甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3-((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((2, 3-二氫-IH-茚-5-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(異苯并二氫吡喃-6-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_ 氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((2, 3-二氫-IH-萌 _5_ 基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_(異苯并二氫卩比喃_6_基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) -2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5- ((1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_ 氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((2, 2-二氧化-1，3-二氫苯并[c] 噻吩-5-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((4-氯_3_甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氯_4_甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((2, 2-二氧化-1，3-二氫苯并[c]噻 吩-5-基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((4-氯-3-甲基苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3-氯-4-甲基苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((2, 3-二氫-IH-茚-5-基） 氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((4-氯-3-甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((3-氯-4-甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5-(對甲苯基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(異苯并二氫吡喃-7-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R)-2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5-(異苯并二氫P比喃-7-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-甲氧基-4-甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((4-氯-3-甲氧基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((3-甲氧基-4-甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((4-氯-3-甲氧基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3-氛基-4-甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-((3-氰基-4-甲基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5- ((3, 4-二氯苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((3, 4-二氯苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((IR, 2R)_2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_((5, 6, 7, 8-四氫萘_2_基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) -2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5- ((3-(二氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) -2-氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）-5- ((4-(二氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((3-氯-4-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((4-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((4-氯苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3- (((3R, 4R) -3-氨基四氫-2H-卩比喃-4-基）氨基）_5_ ((3, 4-二氯苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ (苯并[d]噻挫_5_基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-1-氧代丁 -2-基）氨基）-5-(苯并[d]噻唑-5-基氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-(苯并[d]噻唑-5-基氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5- ((4-氯苯基）氨基）-1，2, 4-三 嘆-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5-((4-氯苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((IR, 2R) _2_氨基-3, 3-二氟環(huán)己基）氨基）_5_ ((4-氯苯基）氨基）-1，2, 4-二 嘆-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((3-(三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((3-(噁唑-2-基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3- (((3R，4R) -3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5- ((4-(噁唑-2-基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R) -3- ((1-氨基-3-環(huán)丙基-1-氧代丙-2-基）氨基）-5- ((3, 4-二氯苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， (R)-3_((l-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基）氨基）-5-((3,4_二氯苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）-5-((4-氯-3-甲氧基苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 5-((1,5-萘啶-3-基）氨基）-3-(((3R，4R)-3-氨基四氫-2H-吡喃-4-基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺， 5-((1，5-萘啶-3-基）氨基）-3-(((lR，2S)-2-氨基環(huán)己基）氨基）-1，2, 4-三嗪-6-甲 酰胺和 (R)-3_((l-氨基-1-氧代丁-2-基）氨基）-5-((3,4-雙（三氟甲基）苯基）氨 基）-1，2, 4-三嗪-6-甲酰胺。
42. -種式（Ia)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有根據(jù)權(quán)利要求 41所述的結(jié)構(gòu)。
43. -種式（Ib)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有根據(jù)權(quán)利要求 41所述的結(jié)構(gòu)。
44. 一種式（II)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有根據(jù)權(quán)利要求 41所述的結(jié)構(gòu)。
45. -種式（III)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有根據(jù)權(quán)利要 求41所述的結(jié)構(gòu)。
46. -種式（IV)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有根據(jù)權(quán)利要求 41所述的結(jié)構(gòu)。
47. -種組合物，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體或 藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合。
48. -種用于抑制syk或JAK激酶或至少部分由syk激酶活性介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的 方法，其包括將細(xì)胞與權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
49. 一種用于治療至少部分由syk激酶活性介導(dǎo)的病患或病癥的方法，其包括向需要 此種治療的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求47所述的組合物。
50. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述病患或病癥選自心血管疾病、炎性疾病、自 身免疫疾病和細(xì)胞增殖性病癥。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中 所述心血管疾病選自再狹窄、血栓形成、免疫性血小板減少性紫癜、肝素誘發(fā)的血小板 減少癥、擴(kuò)張型心肌病、鐮刀形細(xì)胞病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、血管炎癥、不穩(wěn)定型心絞 痛和急性冠脈綜合征； 所述炎性疾病選自過敏癥、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病、非霍奇金氏淋巴 瘤、抗磷脂綜合征、狼瘡、銀肩病、多發(fā)性硬化和終末期腎臟疾?。? 所述自身免疫疾病選自溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化、斯耶格倫 氏綜合征、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和銀肩??；以及 所述細(xì)胞增殖性病癥為白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、血液惡性腫瘤和慢性特發(fā)性 骨髓纖維化。
【文檔編號】A01N43/64GK104470363SQ201380037312
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月22日
【發(fā)明者】朝忠·J·賈, 布萊恩·凱恩, 杰克·羅斯, 肖恩·M·鮑爾, 宋永紅, 徐青, 安加利·潘迪 申請人:博爾托拉制藥公司