用于改善肝功能的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了使用生育三烯酚來改善肝功能的方法。具體地說，可以使用本發(fā)明治療各種肝臟病變，包括肝硬化、肝炎和硬化性膽管炎。本發(fā)明還提供了用于增加生育三烯酚的組織濃度的方法。
【專利說明】用于改善肝功能的方法
[0001] 發(fā)明人：Chandan K. Sen (凱丹 K 森），Sashwati Roy (薩施瓦特羅伊），Savita Khanna (薩維塔卡納），Cameron L. Rink (卡梅倫L林克）
[0002] 相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求于2012年5月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/648, 782的權(quán)益， 其全部披露內(nèi)容出于所有目的通過引用清楚地結(jié)合在此。
[0004] 關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究的申明
[0005] 本發(fā)明是在來自國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health)的授權(quán) TL1RR025753和NS42617下在美國政府支持下完成的。政府對本發(fā)明享有某些權(quán)利。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 天然維生素 E家族由八個成員組成，等分為兩類：生育酚類（TCP)和生育三烯酚類 (TE)。TCP由一條具有三個手性碳的飽和植基側(cè)鏈表征，而TE具有一條在碳3、7和11處為 雙鍵的法呢基側(cè)鏈。在每一類中，根據(jù)色原烷醇頭部上的甲基化位置和程度，由α、β、 Y 和δ區(qū)分異構(gòu)體。TCP表示維生素 E在綠葉蔬菜中的主要形式，而發(fā)現(xiàn)在單子葉植物的種 子中TE的濃度最高，這些單子葉植物包括小麥、水稻、燕麥、大麥以及棕櫚。
[0008] 迄今，大部分維生素 E臨床試驗已經(jīng)對于一系列疾病報道了可忽略的或不利的結(jié) 果。雖然這些試驗總體來說是針對維生素 E，但它們主要集中于測試八種天然發(fā)生的維生素 E家族成員僅其中之一，a TCP。由于越來越多的文獻在證明較少表征的維生素 E家族成員 的獨特的生物特性，a TCP和維生素 E視為同義的不當用法代表了現(xiàn)今維生素 E研究中的一 個盲點。維生素 E家族的成員獨立于其抗氧化特性而調(diào)節(jié)特定的細胞信號傳導途徑。a TE 抑制HMG-CoA還原酶的活性，該還原酶是負責膽固醇合成的肝酶。
[0009] 生育酚轉(zhuǎn)移蛋白（TTP)將膳食性a TCP選擇性轉(zhuǎn)運進組織中。通常認為，TTP親和 力是這八種天然維生素 E家族成員的生物活性的關(guān)鍵決定因素。TTP結(jié)合并轉(zhuǎn)運a TE的親 和力是TTP結(jié)合并轉(zhuǎn)運a TCP的親和力的12%，這導致了生育三烯酚生物活性是可忽略的 這一見解?？诜a充的生育三烯酚被轉(zhuǎn)運到生命器官并且在TTP缺陷小鼠中恢復(fù)能育性， 這表明TE轉(zhuǎn)運機制是TTP獨立的。由于TE的生物重要性日益顯現(xiàn)，對于基于證據(jù)的配制 品和給予TE的方法存在需要，以促進健康并有助于疾病管理。
[0010] 肝病是一種可以由許多原因引起并且導致嚴重并發(fā)癥（包括死亡）的嚴重病癥。 肝臟病癥可以包括例如肝炎、肝硬化和肝癌。在臨床上使用終末期肝病模型（MELD)評分系 統(tǒng)來決定慢性肝病的嚴重性并且評估對肝移植分配的優(yōu)先級和需要。MELD標度范圍是從6 至40,其最高分數(shù)指示肝功能不佳并且更需要移植手術(shù)。MELD分數(shù)在10-19、20-29、30-39 的范圍內(nèi)及超過40的終末期肝?。‥SLD)患者的三個月死亡率分別為6.0 %、19. 2%、 52. 6%及71. 3%。對于減緩ESLD進展的藥劑或營養(yǎng)保健劑存在需要；MELD分數(shù)的增長速 度的任何改善或MELD分數(shù)的降低為肝移植候選人接受可兼容肝臟提供更多時間。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在此披露了用于改善患有肝臟病變的受試者的肝功能的方法，包括：a.)向患有 肝臟病變的受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育 三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)改善該受試者的肝 功能，如通過肝功能小組測試（hepatic function panel test)所測量。
[0013] 還提供了用于減緩患有肝臟病變的受試者的MELD分數(shù)升高的方法，包括：a.) 向患有肝臟病變的受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成： α -生育三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)減緩該受 試者的MELD分數(shù)的增長。
[0014] 還提供了用于改善患有肝臟病變的受試者的預(yù)后的方法，包括：a.)向患有肝臟 病變的受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：d- α -生育三 烯酚；d- β -生育三烯酚；d- Y -生育三烯酚；及d- δ -生育三烯酚；并且b.)改善患有肝臟 病變的該受試者的預(yù)后，如通過終末期肝病模型（MELD)分數(shù)所測量。
[0015] 還提供了用于減緩患有肝臟病變的受試者的疾病進展的方法，包括：a.)向患有 肝臟病變的受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育 三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)減緩該受試者的疾 病進展。
[0016] 還提供了用于減輕患有終末期肝病的受試者的終末期肝病的癥狀的方法，包括： a.)向患有終末期肝病的受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組 成：α -生育三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及δ -生育三烯酚；并且b.)減輕 該受試者的終末期肝病的這些癥狀。
[0017] 還提供了用于治療患有肝病的受試者的方法，包括：向患有肝病的受試者給予至 少一種生育三烯酚。
[0018] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的組織濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的組織濃度。
[0019] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的血液濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的血液濃度。
[0020] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的皮膚濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的皮膚濃度。
[0021] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的脂肪濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的脂肪濃度。
[0022] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的腦濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的腦濃度。
[0023] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的心肌濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的心肌濃度。
[0024] 還提供了用于增加至少一種生育三烯酚在受試者中的肝臟濃度的方法，包括：a.) 向受試者給予至少一種選自下組的生育三烯酚，該組由以下各項組成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一種生育三烯酚 在該受試者中的肝臟濃度。
[0025] 還提供了在此的方法，其中該受試者無法忍受標準治療措施。
[0026] 還提供了在此要求的方法，其中該肝臟病變選自下組，該組由以下各項組成：肝硬 化；肝炎；和膽管炎。
[0027] 還提供了在此的方法，其中該肝臟病變選自下組，該組由以下各項組成：病毒性肝 硬化；酒精性肝硬化；感染性肝硬化；自身免疫性肝硬化；代償失調(diào)性肝硬化；
[0028] 還提供了在此的方法，其中根據(jù)表A給予該生育三烯酚。
[0029] 還提供了在此的方法，其中根據(jù)表B給予該生育三烯酚。
[0030] 還提供了在此的方法，其中根據(jù)表C給予該生育三烯酚。
[0031] 還提供了在此的方法，其中根據(jù)表D給予該生育三烯酚。
[0032] 還提供了在此的方法，其中根據(jù)表E給予該生育三烯酚。
[0033] 還提供了在此的方法，其進一步包括給予一種另外的藥物組合物。
[0034] 還提供了在此的方法，其進一步包括給予一種選自下組的組合物，該組由以下各 項組成：聚乙二醇干擾素 ；a -2b ;和利巴韋林。
[0035] 還提供了在此的方法，其進一步包括在來自該受試者的一種組織中測量該生育三 烯酚濃度，其中該組織選自選自下組，該組由以下各項組成：血液；皮膚；脂肪；腦；心肌； 以及肝臟。
[0036] 還提供了在此的方法，其中至少一種生育三烯酚的組織濃度通過選自下組的乘數(shù) 而增加，該組由以下各項組成：大約是，I. 2x ;1. 3x ;1. 4x ;1. 5x ;1. 6x ;1. 7x ;1. 8x ;1. 9x ; 2x ;3x ;4x ;5x ;6x ;7x ;8x ;9x ;10x ;llx ;12x ;13x ;14x ;以及 15x〇
[0037] 還提供了在此的方法，其中給予的該生育三烯酚按總重量百分比計包括少于選自 下組的百分比的生育酚，該組由以下各項組成：50% ;40% ;30% ;20% ;15% ;10% ;5% ;以 及1%。
[0038] 還提供了在此的方法，其中該生育三烯酚基本不含生育酚。
[0039] 還提供了在此的方法，其中給予后至少一種生育三烯酚的組織濃度是選自下組， 該組由以下各項組成：大約是，至少約〇. 5 μ m/L到至少約50 μ m/L ;至少約1 μ m/L到至少 約40 μ m/L ;至少約2 μ m/L到至少約30 μ m/L ;至少約3 μ m/L到至少約25 μ m/L ;至少約 4 μ m/L到至少約20 μ m/L ;以及至少約5 μ m/L到至少約15 μ m/L。
[0040] 還提供了在此的方法，其中給予后至少一種生育三烯酚的脂肪組織濃度是選自下 組，該組由以下各項組成：大約是，至少約4 μ m/L到至少約25 μ m/L ;至少約5 μ m/L到至少 約25 μ m/L ;至少約6 μ m/L到至少約20 μ m/L ;至少約7 μ m/L到至少約15 μ m/L ;至少約 8 μ m/L到至少約15 μ m/L ;以及至少約9 μ m/L到至少約15 μ m/L。
[0041] 還提供了在此的方法，其中給予后至少一種生育三烯酚的腦組織濃度是選自下 組，該組由以下各項組成：大約是，至少約〇. 2 μ m/L到至少約1. 9 μ m/L ;至少約0. 25 μ m/ L到至少約I. 8 μ m/L ;至少約0. 3 μ m/L到至少約I. 7 μ m/L ;至少約0. 4 μ m/L到至少約 I. 6 μ m/L ;至少約0· 5 μ m/L到至少約I. 5 μ m/L ;以及至少約0· 6 μ m/L到至少約I. 5 μ m/L。
[0042] 還提供了在此的方法，其中給予后至少一種生育三烯酚的心臟組織濃度是選自下 組，該組由以下各項組成：大約是，至少約〇. 3 μ m/L到至少約15 μ m/L ;至少約0. 3 μ m/L到 至少約14 μ m/L ;至少約0. 4 μ m/L到至少約12 μ m/L ;至少約0. 5 μ m/L到至少約10 μ m/L ; 至少約0. 7 μ m/L到至少約9 μ m/L ;以及至少約0. 8 μ m/L到至少約7 μ m/L。
[0043] 還提供了在此的方法，其中給予后至少一種生育三烯酚的肝臟組織濃度是選自下 組，該組由以下各項組成：大約是，至少約〇. 01 μ m/L到至少約5 μ m/L ;至少約0. 25 μ m/L 到至少約2 μ m/L ;至少約0. 03 μ m/L到至少約1 μ m/L ;至少約0. 1 μ m/L到至少約0. 8 μ m/ L ;至少約0. 2 μ m/L到至少約0. 7 μ m/L ;以及至少約0. 3 μ m/L到至少約0. 6 μ m/L。
[0044] 還提供了在此的方法，其中該生育三烯酚來源于至少一種選自下組的植物，該組 由以下各項組成：小麥；水稻；大麥；以及棕櫚。
[0045] 還提供了在此的方法，其中該生育三烯酚來源于棕櫚油。
[0046] 還提供了在此的方法，其中該生育三烯酚是Tocovid SupraBio。
[0047] 還提供了用于治療患有終末期肝病的患者的終末期肝病的方法，包括：a.)向患 有終末期肝病的患者給予至少一個日劑量的生育三烯酚配制品，其中該生育三烯酚配制品 包括大約123mg d-α生育三烯酚；大約16mg d-β生育三烯酚；大約225mg d-γ生育三烯 酚；及大約51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治療該患者的終末期肝病。
[0048] 還提供了用于治療患有肝硬化的患者的肝硬化的方法，包括：a.)向患有肝硬 化的患者給予至少一個日劑量的生育三烯酚配制品，其中該生育三烯酚配制品包括大約 123mg d-α生育三烯酚；大約16mg d-β生育三烯酚；大約225mg d-γ生育三烯酚；及大 約51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治療該患者的肝硬化。
[0049] 還提供了用于治療患有病毒性肝炎的患者的病毒性肝炎的方法，包括：a.)向患 有病毒性肝炎的患者給予至少一個日劑量的生育三烯酚配制品，其中該生育三烯酚配制品 包括大約123mg d-α生育三烯酚；大約16mg d-β生育三烯酚；大約225mg d-γ生育三烯 酚；及大約51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治療該患者的病毒性肝炎。
[0050] 還提供了用于治療患有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者的原發(fā)性硬化性膽管炎的方 法，包括：a.)向患有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者給予至少一個日劑量的生育三烯酚配制 品，其中該生育三烯酚配制品包括大約123mg d-α生育三烯酚；大約16mg d-β生育三烯 酚；大約225mg d-γ生育三烯酚；及大約51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治療該患者的 原發(fā)性硬化性膽管炎。
[0051] 還提供了用于治療患有丙型肝炎的患者的丙型肝炎的方法，包括：a.)向患有丙 型肝炎的患者給予至少一個日劑量的生育三烯酚配制品，其中該生育三烯酚配制品包括大 約123mg d-α生育三烯酚；大約16mg d-β生育三烯酚；大約225mg d-γ生育三烯酚；及 大約51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治療該患者的丙型肝炎。
[0052] 還提供了用于治療患有乙型肝炎的患者的乙型肝炎的方法，包括：a.)向患有乙 型肝炎的患者給予至少一個日劑量的生育三烯酚配制品，其中該生育三烯酚配制品包括大 約123mg d-α生育三烯酚；大約16mg d-β生育三烯酚；大約225mg d-γ生育三烯酚；及 大約51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治療該患者的乙型肝炎。
[0053] 附圖簡要說明
[0054] 圖1A-1B?？诜E補充后人全血a TE (圖1A)和a TCP (圖1B)濃度。數(shù)據(jù)表示 在基線（〇周）、6周和12周處的個體值（男性η = 6,女性η = 10)和平均數(shù)土SD。在每 個處理組內(nèi)，不具有共同字母的水平相異，Ρ〈〇. 05。
[0055] 圖2Α-2Β?？诜E補充后人皮膚a TE (圖2Α)和a TCP (圖2Β)濃度。數(shù)據(jù)表示 在基線（〇周）和12周處的個體值（男性η = 6,女性η = 10)和平均數(shù)土SD。在每個處 理組內(nèi)，不具有共同字母的水平相異，Ρ〈〇. 05。
[0056] 圖3A-3C。相對于維生素 E補充的長度，TCP患者（圖3Α)、TE患者（圖3Β)的擬 合MELD分數(shù)以及補充TCP和TE的患者的平均擬合MELD分數(shù)（圖3C)。數(shù)據(jù)表示MELD分 數(shù)相對于時間的累進。未發(fā)現(xiàn)補充之前平均擬合MELD分數(shù)斜率的顯著差異。在每個補充 后組內(nèi)，不具有共同字母的平均擬合MELD分數(shù)斜率相異，P〈0. 05。
[0057] 圖4A-4C。口服TE補充后的人血a -TE、Y -TE和a -TCP濃度。
[0058] 圖5A-5C?？诜E補充后的人皮膚TE和TCP濃度。
[0059] 發(fā)明詳細說明
[0060] 本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn)，口服TE補充增加測試的每種生命器官（包括肝臟）中 的a TE?？诜E補充增加組織水平超過治療水平，顯示膳食性TE攝取和補充在人類健康 中發(fā)揮重要作用。
[0061] 如在測試的其他生命器官中，從移植患者中收集肝臟的最初目的是確定長期口服 補充后的組織TE含量。在補充TE的患者與補充TCP的患者相比終末期肝病模型（MELD)分 數(shù)的升高更緩慢的臨床反饋的基礎(chǔ)上，諸位發(fā)明人在終末期肝病（ESLD)患者中研究了 TE 在MELD分數(shù)結(jié)果上的意義。
[0062] 在1999年引入了 MELD分數(shù)，以量化肝硬化患者在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后的 預(yù)后。MELD標度范圍是從6至40,其最高分數(shù)指示肝功能不佳并且更需要移植手術(shù)。MELD 使用患者的血清膽紅素值、血清肌酐值和凝血酶原時間的國際標準化比率（INR)來預(yù)測存 活。MELD分數(shù)在10-19、20-29、30-39的范圍內(nèi)及超過40的ESLD患者的三個月死亡率分別 為 6· 0%、19· 2%、52· 6%及 71. 3%。
[0063] 終末期肝病。在當前研究中，50%接受口服TE補充的ESLD參與者的MELD分數(shù)降 低。相比之下，一項Huo (霍）等人的研究證明接受標準護理處理的參與者的MELD隨時間 僅有16 %降低。
[0064] 護理數(shù)據(jù)標準。關(guān)于ESLD的最近文獻的綜述揭示了本發(fā)明的潛在臨床影響。在 一項用于評估在移植前一年期間MELD分數(shù)的變化性的研究中評價的124個ESLD患者中， 評估的124個患者中僅僅有一個患者的MELD分數(shù)的降低大于5。MELD分數(shù)是死亡率的一 個可靠標志
[0065] 病毒性肝硬化?？诜E在減弱MELD的時間依賴性升高方面的作用在患有病毒性 肝硬化的患者中是最明顯的。
[0066] 病毒性肝炎?？诜E補充證明了在患有病毒性肝炎的患者中的作用。在補充TE 的組的ESLD患者中，六分之四患有丙型肝炎的參與者和患有乙型肝炎的唯一受試者在治 療后MELD分數(shù)降低。
[0067] 護理數(shù)據(jù)標準：本發(fā)明的意義由以下研究突出，該研究比較了用或不用標準的護 理療法治療的丙型肝炎肝硬化患者的MELD分數(shù)。在129個合格的患者中，66個患者接受 聚乙二醇干擾素 、a -2b和利巴韋林24周，同時63個患者不接受治療。治療的患者的MELD 分數(shù)在24周療法后顯著下降（14. 1+/-2. 9對10. 5+/-2. 3)，而未治療的對照組中的患者的 MELD分數(shù)增加（14. 5+/-3. 4對16. 7+/-3. 2)。然而，治療組中僅有27個患者耐受療法，26 個患者由于毒性減少了其劑量，并且13個患者由于不耐受中斷了治療。不管此類副作用如 何，在代償失調(diào)性肝硬化中，療法的丙型肝炎病毒清除拯救生命并且減少疾病進展。
[0068] 輔助療法。用于減緩不耐受標準治療措施的患者的疾病進展或允許減少療法的輔 助療法中的TE在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0069] TE的組織和器官可用性。本發(fā)明披露了口服補充后TE在成人的生命器官中的組 織可用性，并且表征了 TCP在成人中的多種生命器官濃度。即使補充持續(xù)最短持續(xù)時間的 患者在組織中也具有可檢測的TE水平。TE在人類生命器官中遞送并積累證明，口服TE補 充富集其在全血、脂肪、皮膚、腦、心肌及肝臟中的濃度。
[0070] 表A.生育三烯酚日劑量，以暈克計：
[0071]
【權(quán)利要求】
1. 一種用于改善患有肝臟病變的受試者的肝功能的方法，包括： a. )向患有肝臟病變的受試者給予至少一種選自下組的生育H帰酷，該組由W下各項 組成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷；并 且 b. )改善該受試者的肝功能，如通過肝功能小組測試所測量。
2. -種用于改善患有肝臟病變的受試者的預(yù)后的方法，包括： a. )向患有肝臟病變的受試者給予至少一種選自下組的生育H帰酷，該組由W下各項 組成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷；并 且 b. )改善患有肝臟病變的該受試者的預(yù)后，如通過終末期肝?。∕ELD)分數(shù)模型所測 量。
3. -種用于減緩患有肝臟病變的受試者的疾病進展的方法，包括： a. )向患有肝臟病變的受試者給予至少一種選自下組的生育H帰酷，該組由W下各項 組成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷；并 且 b. )減緩該受試者的疾病進展。
4. 一種用于治療患有肝病的受試者的方法，包括；向患有肝病的受試者給予至少一種 生育H帰酷。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該受試者患有終末期肝病并且其中該治療包括： a. )向患有終末期肝病的受試者給予至少一種選自下組的生育H帰酷，該組由W下各 項組成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷； 并且 b. )減輕終末期肝病的癥狀。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，進一步包括： a. )向受試者給予至少一種選自下組的生育H帰酷，該組由W下各項組成；d-a -生育 S帰酷；d-目-生育；帰酷；d- Y -生育S帰酷；及d- 5 -生育S帰酷；并且 b. )增加至少一種生育H帰酷在該受試者中的肝臟組織濃度。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該受試者無法忍受標準治療措施。
8. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中將該受試者的MELD分數(shù)與一種對照進行比較并且該 受試者的MELD分數(shù)低于該對照。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中該對照是患有一個階段的肝病的患者的MELD分數(shù)的 一個綜合，該階段對應(yīng)于該受試者的疾病階段。
10. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中該受試者的MELD分數(shù)W低于該對照的速度增加。
11. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中該受試者的MELD分數(shù)在開始TE療法的24周內(nèi)穩(wěn) 定。
12. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該受試者的MELD分數(shù)在開始TE療法的24周內(nèi)下 降。
13. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該肝病是一種病變，該病變選自下組，該組由W下 各項組成：肝硬化；肝炎；和膽管炎。
14. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該肝臟病變選自下組，該組由W下各項組成；肝細 胞癌；病毒性肝硬化；酒精性肝硬化；感染性肝硬化；自身免疫性肝硬化；代償失調(diào)性肝硬 化；隱源性肝硬化；病毒性肝炎；丙型肝炎；己型肝炎；W及原發(fā)性硬化性膽管炎。
15. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中根據(jù)W下各項至少之一的一個劑量給予該生育H 帰酷康A(chǔ) ;表B ;表C ;表D ; W及表E。
16. 如權(quán)利要求4所述的方法，其進一步包括給予一種另外的藥物組合物。
17. 如權(quán)利要求4所述的方法，其進一步包括給予一種選自下組的組合物，該組由W下 各項組成；聚己二醇干擾素；a -2b ;和利己韋林。
18. 如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括；在來自該受試者的一種組織中測量該生育 H帰酷濃度，其中該組織選自下組，該組由W下各項組成；血液；皮膚；脂肪；腦；也?。籛 及肝臟。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，至少一種生育H帰酷的組織濃度通過選自下組 的乘數(shù)而增加，該組由W下各項組成；大約是，1. 2x ;1. 3x ;1. 4x ;1. 5x ;1. 6x ;1. 7x ;1. 8x ; 1. 9x曲；3x；4x南；6x；7x；8x；9x；10x ；llx；12x；13x；14x；W及15x。
20. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中，給予的該生育H帰酷按總重量百分比計包括少于 選自下組的百分比的生育酷，該組由W下各項組成；50% ;40% ;30% ;20% ;15% ;10% ;5% ; W 及 1%。
21. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中該生育H帰酷基本不含生育酷。
22. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，給予后，至少一種生育H帰酷的組織濃度是選自 下組，該組由W下各項組成；大約是，至少約0. 5 y m/L到至少約50 y m/L ;至少約1 y m/L到 至少約40 y m/L ;至少約2 y m/L到至少約30 y m/L ;至少約3 y m/L到至少約25 y m/L ;至少 約4 y m/L到至少約20 y m/L ; W及至少約5 y m/L到至少約15 y m/L。
23. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，給予后，至少一種生育H帰酷的脂肪組織濃度是 選自下組，該組由W下各項組成；大約是，至少約4 y m/L到至少約25 y m/L ;至少約5 y m/L 到至少約25 y m/L ;至少約6 y m/L到至少約20 y m/L ;至少約7 y m/L到至少約15 y m/L ;至 少約8 y m/L到至少約15 y m/L ; W及至少約9 y m/L到至少約15 y m/L。
24. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，給予后，至少一種生育H帰酷的腦組織濃度是 選自下組，該組由W下各項組成；大約是，至少約0.2 ym/L到至少約1.9 ym/L;至少約 0. 25 y m/L到至少約1. 8 y m/L ;至少約0. 3 y m/L到至少約1. 7 y m/L ;至少約0. 4 y m/L到 至少約1. 6 y m/L ;至少約0. 5 y m/L到至少約1. 5 y m/L ; W及至少約0. 6 y m/L到至少約 1. 5 y m/L。
25. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，給予后，至少一種生育H帰酷的也臟組織濃度 是選自下組，該組由W下各項組成；大約是，至少約0. 3 y m/L到至少約15 y m/L ;至少約 0. 3 U m/L到至少約14 U m/L ;至少約0. 4 U m/L到至少約12 U m/L ;至少約0. 5 U m/L到至少 約10 y m/L ;至少約0. 7 y m/L到至少約9 y m/L ; W及至少約0. 8 y m/L到至少約7 y m/L。
26. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，給予后，至少一種生育H帰酷的肝臟組織濃度 是選自下組，該組由W下各項組成；大約是，至少約0. 01 y m/L到至少約5 y m/L ;至少約 0. 25 y m/L到至少約2 y m/L ;至少約0. 03 y m/L到至少約1 y m/L ;至少約0. 1 y m/L到至少 約0. 8 y m/L ;至少約0. 2 y m/L到至少約0. 7 y m/L ; W及至少約0. 3 y m/L到至少約0. 6 y m/ L。
27. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該生育H帰酷來源于至少一種選自下組的植物，該 組由W下各項組成；小麥，水稻，燕麥，大麥，W及蹤擱。
28. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該生育H帰酷來源于蹤擱油。
29. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該生育H帰酷是Tocovid SupraBio。
30. 如權(quán)利要求4所述的方法，進一步包括： a. )向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予至少一個日劑量的生育H帰酷配制品，其中該生育H帰 酷配制品包括大約123mg d-a生育H帰酷；大約16mg d-目生育H帰酷；大約225mg d-y 生育H帰酷；及大約51mg d- 5生育H帰酷；并且 b. )治療該患者的肝病，其中該肝病選自下組，該組由W下各項組成；終末期肝??；肝 硬化；病毒性肝炎；W及原發(fā)性硬化性膽管炎。
【文檔編號】A01N43/16GK104470358SQ201380037884
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】C·森, S·羅伊, S·克哈納, C·林克 申請人:俄亥俄州立大學