N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮類化合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮類化合物及制備方法和應(yīng)用，屬于有機合成和農(nóng)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，其化合物結(jié)構(gòu)通式如(I)，本發(fā)明介紹了以取代苯胺、氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、取代苯甲醛為原料，合成了一系列N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-吡咯啉-2-酮類化合物。該類化合物具有較好的抗煙草花葉病毒活體治療活性，可用于制備抗植物病毒農(nóng)藥。（I）。
【專利說明】N-取代-3- [3-(取代苯基)-2-稀-1_酮]-A-羥基吡略 啉-2-酮類化合物及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有抗植物病毒和植物真菌的化合物，具體的說是取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮類化合物的制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]吡咯啉類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有殺菌、除草、殺蟲、除螨以及抗腫瘤、抗感染等農(nóng)藥和醫(yī)藥活性。1，4-戊二烯-3-酮類化合物是一種姜黃素類似物，具有抗植物真菌、抗植物病毒、抗癌、消炎、抗氧化、抗HIV等農(nóng)藥和醫(yī)藥活性。因此，以吡咯啉類化合物為天然骨架引入1，4-戊二烯-3-酮結(jié)構(gòu)進行進一步的開發(fā)具有很廣闊的前景。 [0003]1993 年，Addor 等(Addor, R.ff.; Donovan, S.F.; Diehl, R.E.Ar-Acylated Arylpyrroles Useful as In sectlcldal A gents [P].US5328928., 1993.)報道合成了化合物?；量╊愌苌铩Ｍㄟ^生物活性測試表明該類化合物具有優(yōu)良的殺蟲殺螨活性，該類化合物在濃度為10 P g/mL時對南方粘蟲{Spodop terae IdanIa)、煙芽夜蛾Qlel1thIsVIrescens)三齡幼蟲、西部馬鈴薯葉蝶{Empoasca abrupta)及有機磷抗性品系的葉螨(71.urtlcae)的致死率均達到 100%，對黃瓜十一星葉甲{DIabrotIc undeclmp unctatahowawdl)和蜚蠊(Jilattellagermanlca)也有較好的抑制活性。
[0004]2007年，朱有全等(朱有全，司學(xué)凱，鄒小毛，劉斌，楊華錚.新型3-羥亞甲基吡咯烷-2，4-二酮衍生物的合成與除草活性研究[J].有機化學(xué).，2007, 27 (3):355-390.)。報道了新型3-羥亞甲基吡咯烷-2，4-二酮化合物，以磺草酮為對照藥劑，通過油菜平皿法和稗草小杯法對該類化合物進行除草活性測試，測試結(jié)果表明，該類化合物具有較好的除草活性。
[0005]2011年，周兵等(周兵，聞小紅，彭峰，郭年梅，鐘娟，殷帥文.鏈格孢菌代謝產(chǎn)物的抑菌活性[J].福建農(nóng)林大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版).，2011，40 (4): 416-420.)報道了鏈格孢菌乙酰乙酸乙酯相代謝物對小麥赤霉、水稻稻瘟病菌、油菜菌核病菌、煙草灰霉病菌及楊樹潰瘍病菌5種植物病原真菌有一定的抑制作用，在濃度為800 μ g/mL時，對5種真菌的抑制率分別為38.11 %、76.35%,47.81%,60.24%,57.24%。對照藥劑多菌靈在濃度為800 P g/mL時，對5種真菌的抑制率分別為100%、81.16%,78.96%,72.76%,94.82%。結(jié)果表明鏈格孢菌乙酰乙酸乙酯相代謝物對水稻稻瘟病菌具有很好的抑制活性。
[0006]2003 年，ReksohadIprodjo 等(Reksohadlprodjo, M.S.; Timmerman,Η.; SardjIman, S.S.Derivatives of benzylIdene cyclohexanone, benzylIdenecyclopentanone, and benzylldene acetone, and therapeutic uses thereof [P].US0092772A., 2003)合成了系列取代苯基-1，4-戊二烯-3-酮及環(huán)戊酮、環(huán)己酮類似物，并在10、20、40和80 mg/kg劑量下治療白鼠爪子浮腫，以判斷各化合物的消炎活性。研究結(jié)果表明，該類化合物具有很好的活性，ED5tl值最小為20 mg/kg，化合物對金黃葡萄球菌(Staphyloccocus aureus Rosenbach)、月市炎鏈球菌{Streptococcus pneumoniae)、枯草芽胞{Bacillus subtil Is)念珠袁{Canldla albicans')等具有很好的抑制作用，其中化合物對金黃葡萄球菌的最小抑制濃度為0.05 μ mol/L。
[0007]2004年，Yousse等(Youssef, K.M.; El-Sherbeny; El-ShafIle, M.A.Synthesisof curcumln analogues as potential antioxidant, cancer hemopreventlve agents [J].Arch.Pharm.Med.Chem., 2004, 337: 42-54.)報道了 7個系列的姜黃素衍生物，發(fā)現(xiàn)化合物表現(xiàn)出較好的清除二苯基間三硝基自由基的活性，抑制率為91.24%~99.85%。此外，化合物對外周多核嗜中性粒細胞最安全，成活率達到91%。
[0008]2006 年，RamalIngan 等(Ramallngan, C.; Park, Y.T.; Kabllan, S.Synthesis,stereochemistry and antimicrobial evaluation of substituted pIperIdIn-4-one oxlmeethers [J], Bur.J.Med.Chem., 2006，41 (6): 683-696.)報道了化合物 2，6-二苯基哌啶-4-酮肟醚類化合物，對該類化合物進行了抗菌、抗微生物和抗真菌活性測試，測試結(jié)果表明，化合物對枯草桿菌(Bacillus subt I I Is)表現(xiàn)出了較好的抑制活性，其最小抑制濃度(MIC)與對照藥物鏈霉素iStreptomycIi{)接近?；衔飳S曲霉(Aspergillus fIavus)和念珠菌-51 {Candida -51)表現(xiàn)出潛在的抑制活性。根據(jù)MIC數(shù)據(jù)，化合物的活性與對照藥物兩性霉素(Amphotericin)接近。
[0009]從【背景技術(shù)】可知，吡咯啉類化合物具有很好的殺菌、除草、殺蟲、除螨活性；1，4-戊二烯-3-酮類化合物殺菌，抗氧化等生物活性。但是關(guān)于以天然吡咯啉為基本骨架，引入1，4-戊二烯-3-酮結(jié)構(gòu)的化合物目前尚無人報道過，且國內(nèi)外關(guān)于該類化合物抗煙草花葉病毒活性的研究報道也較少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的在 于設(shè)計合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的含1，4-戊二烯-3-酮結(jié)構(gòu)的新型吡咯啉類化合物。該類化合物以天然吡咯啉為基本骨架，在三位上引入1，4_戊二烯-3-酮結(jié)構(gòu)，對該系列化合物進行了合成方法和抗植物病毒活體治療保護活性測試。
[0011]本發(fā)明,N-取代-3- [3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉_2_酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下:

__.1"*? <s#

?ο


上、
O

D


κ2
(I)
其中Ri為2，3- 二氯、2-甲氧基、2，3- 二甲氧基、2-氟-4-溴、3-硝基、4-甲基、4-溴、2-氣、3_ 漠、2_ 氣 _6_ 氣、4_ 氣、3，4- 二氣、2，6- 二氣、2-氣、4-氣、氧；
R2為4-甲基、3，4-二甲基。
[0012]已合成化合物如下所示:
【權(quán)利要求】
1.N-取代-3- [3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于已合成化合物如下所示:
3.如權(quán)利要求1或2所述化合物在制備抗植物真菌和植物病毒藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物在制備抗植物真菌和植物病毒藥物中的應(yīng)用，其特征是用于制備抗煙草花葉病毒、小麥赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、蘋果腐爛病菌的藥物和藥劑。
5.如權(quán)利要求1所述#_取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮類化合物的合成方法，其特征是以取代苯胺、氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯，取代苯甲醛為原料，以乙醇、二甲苯、甲醇為溶劑經(jīng)取代、閉環(huán)、羥醛縮合反應(yīng)合成，其合成路線為:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述#-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮類化合物的合成方法，其特征在于合成步驟和工藝條件為: 第一步'N-苯基甘氨酸乙酯的制備； 向三口瓶中加入取代苯胺、氯乙酸乙酯、95%的乙醇和乙酸鈉，其中摩爾比:取代苯胺:氯乙酸乙酯:乙醇鈉=1:1:1-1:1.2:1,每5mmol取代苯胺加95%的乙醇10 mL,加熱回流，TLC跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后加水，然后用苯萃取，合并萃取液，減壓除去溶劑得到紫紅色固體，用無水乙醇重結(jié)晶的白色固體於苯基甘氨酸乙酯； 第二步'N-取代-3-乙酰基-4-羥基吡咯啉-2-酮的制備； 取取代苯基甘氨酸乙酯，乙酰乙酸乙酯，干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130°C回流24 h，其中摩爾比:取代苯基甘氨酸乙酯:乙酰乙酸乙酯=1:1-1:1.5，每1.3 mmol取代苯基甘氨酸乙酯加5 ml干燥二甲苯，TLC跟蹤反應(yīng)進程，原料反應(yīng)完全后冷卻至常溫，按1.3mmol取代苯基甘氨酸乙酯為標(biāo)準(zhǔn)加入濃度為I mol/L甲醇鈉15 mL，常溫下攪拌48 h，TLC跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入20 mL/K，用20%稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH=2-3，用2OmL 二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，收集有機相并用無水硫酸鎂干燥，過濾除去硫酸鎂，減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)品； 粗產(chǎn)品用二氯甲烷和甲醇重結(jié)晶得固體取代-3-乙?；?4-羥基吡咯啉-2-酮；第三步'N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4_羥基吡咯啉-2-酮的制備:稱取於取代-3-乙?；?4-羥基吡咯啉-2-酮，加入無水甲醇和50% KOH加入到三口瓶中，每2 mmol N-取代-3-乙?；?4-羥基吡咯啉_2_酮加入無水甲醇20 mL, 50% KOH2mL,常溫攪拌20分鐘，產(chǎn)生大量白色絮狀物，加入取代苯甲醛，其中摩爾比'N-取代-3-乙?；?4-羥基吡咯啉-2-酮:取代苯甲醛=1:5，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后，向體系加入10 mL水，用20%稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH=2-3，析出大量黃色固體，常壓過濾收集固體，烘干備用，采用柱層析分離得目標(biāo)化合物取代_3-[3-(取代苯基)-2-烯-1 -酮]-4-羥基吡咯啉-2-酮。
【文檔編號】A01P1/00GK104003924SQ201410230403
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】楊松, 冉義江, 薛偉, 吳志兵, 陳玲, 張東陽, 丁永正, 劉斌, 胡德禹, 向紅梅, 張騰騰 申請人:貴州大學(xué)