具有靶向功能的空心膠囊及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有靶向功能的空心膠囊，其組分有殼聚糖，果膠，卡拉膠，抗性淀粉，增塑劑，疏水劑，增塑劑選用山梨醇、甘油、丙二醇、甘露醇與聚乙二醇；疏水劑選用聚乙烯醇與二氧化硅；首先制備果膠-殼聚糖聚合物；再進行原料混合溶解；最后用常規(guī)蘸模法制成具有靶向功能的空心膠囊。本發(fā)明可以根據需要按不同的組分和方法制備具有十二指腸靶向、回腸靶向和結腸靶向膠囊，殼聚糖中質子化的氨基和果膠中電離的羧基通過靜電引力結合成次價鍵，形成聚電解質配合物，制備的十二指腸、回腸和結腸靶向膠囊定位準確，藥物釋放效果好，具有以劑量小、療效高、毒副作用低的優(yōu)點。
【專利說明】具有靶向功能的空心膠囊及制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種空心膠囊及制備方法，具體是一種具有靶向功能的空心膠囊及制 備方法，屬于醫(yī)藥食品領域。

【背景技術】
[0002] 膠囊劑作為保健食品藥品劑型中最常見的劑型，憑借其良好的掩味作用、較好的 生物利用度，且美觀易于吞服等諸多優(yōu)點，已經成為口服固體制劑的主要包裝材料，隨著經 濟水平和人們消費能力的提高，以及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)和消費者對自身健康的日益重視，藥品 消耗量將逐年增大，醫(yī)藥行業(yè)以年均近20%的增長速度為硬膠囊行業(yè)提供了廣闊發(fā)展空 間。
[0003] 近年來隨著國內外醫(yī)藥工業(yè)的迅速發(fā)展，以藥物制劑新劑型及新品種的研究與開 發(fā)尤為重要，這對于提高藥物的療效，降低藥物毒副作用，增加藥物生物有效性，方便病人 用藥起到了重要的作用。以最小劑量、最高療效、最低毒副作用、最方便的途徑靶向給藥，特 別是結腸靶向給藥的研究與開發(fā)具有重大臨床價值。目前的腸溶空心膠囊主要由抗胃酸 的腸溶包衣材料和明膠組成?？刮杆岬哪c溶包衣材料多為鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸 樹脂、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠等，而且在包衣時必須使用有機溶劑來溶解制成包 衣，有些采用多次包衣才能實現腸溶效果，不僅工藝繁雜，成本較高，而且使用大量有機溶 齊U，污染環(huán)境；明膠以動物皮等為原料，但因原料有限，往往利用皮革下腳料制備。其食用安 全和衛(wèi)生難以保證，媒體近年屢屢曝光。新型膠囊研究成為近年熱點，有針對原料開發(fā)出一 次蘸膠成型的腸溶性空心膠囊：如中國專利CN101317830A公開了《一種腸溶空心膠囊及其 制備方法》，以明膠、纖維素類或多糖類中的一種或幾種的混合物制成的腸溶空心膠囊，但 是需要對原料進行改性才能達到腸溶的效果；CN101708171A公開了《一種腸溶植物空心膠 囊》，采用果膠作為主要原料制備腸溶空心膠囊，雖然省去了包衣工序，簡化了工藝；但是這 兩個發(fā)明制備的膠囊只能達到在人體小腸溶解的效果。


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對傳統(tǒng)空心膠囊所存在過分依賴明膠等缺陷，在重視所制備膠 囊本身對人體保健作用的同時，也充分考慮到所選原料本身的保健功能，而提供一種具有 靶向功能的空心膠囊及制備方法。
[0005] 本發(fā)明選用果膠、殼聚糖、卡拉膠、抗性淀粉為主要原料，進行復合。果膠作為一 種可溶性膳食纖維，具有不可替代的功能特性，除了具有良好的膠凝性、蛋白質穩(wěn)定性、乳 化特性外，還對高血壓、便秘等慢性病具有一定的療效；殼聚糖作為天然的多糖類物質，具 有無毒、無免疫抗原性、不溶血等特點，在人體內可逐漸被降解吸收，并且具有獨特的生理 活性，如生物相容性、生物活性，抑菌性，可以顯著地抑制微生物的生長。殼聚糖是一種含 有-NH 2的弱堿性聚電解質，果膠是一種帶有-C00H的弱酸性聚電解質，當二者混合時，殼 聚糖中質子化的氨基和果膠中電離的羧基通過靜電引力結合成次價鍵，形成聚電解質配合 物，該聚合物不溶于胃酸，可作為靶向給藥物的新材料；抗性淀粉具有調節(jié)腸道功能、降血 壓、減肥、通便、降糖等多種功能。這些原料來源豐富，性能優(yōu)良，安全可靠，且具有多種功能 性。
[0006] 本發(fā)明具有靶向功能的空心膠囊由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖1飛份，果膠12~25,卡拉膠5~10,抗性淀粉1~10,增塑劑1~5,疏水劑1~3,水 50~100,其增塑劑選用山梨醇、甘油、丙二醇、甘露醇與聚乙二醇中的一種或兩種以上混合 物；其疏水劑選用聚乙烯醇與二氧化硅中的一種或兩種混合物； 具有靶向功能的空心膠囊其制備方法如下： a.制備果|父-殼聚糖聚合物 a. 1將殼聚糖溶于0. 3%乙酸（V/V)溶液中，制成質量百分數為0. 5~1%的殼聚糖乙酸溶 液， a. 2將3倍殼聚糖重量的果膠溶于蒸餾水中，制成質量百分數為2~5%的果膠溶液， a. 3將殼聚糖溶液緩慢加入到果膠溶液中，在1500(T20000r/min速度下用打漿機勻漿 2~3min，使聚合成乳化狀， a. 4將聚合的果膠-殼聚糖溶液在室溫下放置24~48h，使果膠和殼聚糖反應完全， a. 5將聚合完全的果膠-殼聚糖溶液在3000r/min的速度下離心l(Tl5min，濾去上清 液，得果膠-殼聚糖聚合物備用； b. 原料混合溶解 b. 1將抗性淀粉加入水中，加熱至6(T70°C，保持l(T20min，攪拌均勻，制備成質量百分 數為20?30%的溶液， b. 2將果膠-殼聚糖聚合物、卡拉膠與重量份中余量的果膠加入到抗性淀粉溶液中，并 按組分比例補充水分，在8(Γ100?溫度下加熱并攪拌均勻，使溶液細膩無顆粒感，然后按重 量份加入增塑劑、疏水劑，混合均勻得膠體溶液； c. 蘸膠成型 將混合均勻的膠體溶液進行消泡，用常規(guī)蘸模法制成具有靶向功能的空心膠囊。
[0007] 本發(fā)明根據需要按不同的組分和方法制備具有靶向功能的十二指腸靶向、回腸靶 向和結腸靶向膠囊，殼聚糖中質子化的氨基和果膠中電離的羧基通過靜電引力結合成次價 鍵，形成聚電解質配合物，制備的十二指腸靶向膠囊可實現在十二指腸內持續(xù)給藥，具有以 齊?量小、療效高、毒副作用低的優(yōu)點，回腸和結腸靶向膠囊進入定位準確，藥物釋放效果好； 原料來源豐富，天然安全，工藝簡單，相對于現有市場上的包衣片成本低，安全性好，可作為 明膠的替代物，為解決膠囊危機問題提供有力的發(fā)展方向；靶向功能空心膠囊在作為藥物 的載體的同時，又是一種輔助保健品，具有很好的保健功能。

【具體實施方式】
[0008] 以下通過實例對本發(fā)明做進一步詳細說明，這些實例僅用來說明本發(fā)明，并不限 制本發(fā)明的范圍。
[0009] 實施例一：具有十二指腸靶向功能的空心膠囊由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖f 2份，果膠2(Γ25,卡拉膠5?10,抗性淀粉f 5,甘油f 5,聚乙烯醇f 3,水 50?100 ; 具有十二指腸靶向功能的空心膠囊的制備方法，包括如下步驟： a.制備果|父-殼聚糖聚合物 a. 1將殼聚糖溶于0. 3%乙酸（V/V)溶液中，制成質量百分數為0. 5%的殼聚糖乙酸溶 液， a. 2將3倍殼聚糖重量的果膠溶于蒸餾水中，制成質量百分數為5%的果膠溶液， a. 3將殼聚糖溶液緩慢加入到果膠溶液中，在20000r/min速度下用打漿機勻漿2min， 使聚合成乳化狀， a. 4將聚合的果膠-殼聚糖溶液在室溫下放置48h，使果膠和殼聚糖反應完全， a. 5將聚合完全的果膠-殼聚糖溶液在3000r/min的速度下離心lOmin，濾去上清液， 得果膠-殼聚糖聚合物備用； b. 原料混合溶解 按配方將卡拉膠，余量的果膠、溶解后的抗性淀粉溶液和制備的果膠-殼聚糖混合，并 加水溶解 b. 1將抗性淀粉加入水中，加熱至70°C，保持lOmin，攪拌均勻，制備成質量百分數為 30%的溶液； b. 2將果膠-殼聚糖聚合物、卡拉膠和配方中余量的果膠加入到抗性淀粉溶液中，并按 配方比例補充水分，在80°C溫度下加熱并攪拌均勻，使溶液細膩無顆粒感，然后加入甘油， 聚乙烯醇，混合均勻得膠體溶液； c. 蘸膠成型 將混合均勻的膠體溶液進行消泡，用常規(guī)蘸模法制成具有靶向功能的空心膠囊。
[0010] 用上述方法制備的膠囊具有十二指腸靶向功能，膠囊在胃內不溶解，到達十二指 腸藥物釋放，劑量小，效果好。
[0011] 實施例二：具有回腸靶向功能的空心膠囊由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖廣3份，果膠1515,卡拉膠5?10,抗性淀粉廣5,山梨醇f 2,甘油廣3,二氧化硅 1?3,水50?100 ; 具有回腸靶向功能的空心膠囊的制備方法，包括如下步驟： a.制備果|父-殼聚糖聚合物 a. 1將殼聚糖溶于0. 3%乙酸（V/V)溶液中，制成質量百分數為1%的殼聚糖乙酸溶液， a. 2將3倍殼聚糖重量的果膠溶于蒸餾水中，制成質量百分數為2%的果膠溶液， a. 3將殼聚糖溶液緩慢加入到果膠溶液中，在15000r/min速度下用打漿機勻漿3min， 使聚合成乳化狀， a. 4將聚合的果膠-殼聚糖溶液在室溫下放置24h，使果膠和殼聚糖反應完全， a. 5將聚合完全的果膠-殼聚糖溶液在3000r/min的速度下離心15min，濾去上清液， 得果膠-殼聚糖聚合物備用； b. 原料混合溶解 b. 1將抗性淀粉加入水中，加熱至60°C，保持20min，攪拌均勻，制備成質量百分數為 20%的溶液， b. 2將果膠-殼聚糖聚合物、卡拉膠與組分量中余量的果膠加入到抗性淀粉溶液中，并 按組分比例補充水分，在l〇〇°C溫度下加熱并攪拌均勻，使溶液細膩無顆粒感，然后加入山 梨醇、甘油和二氧化硅，混合均勻得膠體溶液； C.蘸膠成型 將混合均勻的膠體溶液進行消泡，用常規(guī)蘸模法制成具有靶向功能的空心膠囊。
[0012] 用上述方法制備的膠囊具有回腸靶向功能，在胃內不溶解，到達回腸后藥物釋放， 符合回腸靶向給藥的要求。
[0013] 實施例三：具有結腸靶向功能的空心膠囊由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖3飛份，果膠12?25,卡拉膠5?10,抗性淀粉5?10,丙二醇f 5,聚乙烯醇f 1. 5， 二氧化硅1?L 5,水50?100 ; 具有結腸靶向功能的空心膠囊的制備方法，包括如下步驟： a.制備果|父-殼聚糖聚合物 a. 1將殼聚糖溶于0. 3%乙酸（V/V)溶液中，制成質量百分數為1%的殼聚糖乙酸溶液， a. 2將3倍殼聚糖重量的果膠溶于蒸餾水中，制成質量百分數為3%的果膠溶液， a. 3將殼聚糖溶液緩慢加入到果膠溶液中，在18000r/min速度下用打漿機勻漿3min， 使聚合成乳化狀， a. 4將聚合的果膠-殼聚糖溶液在室溫下放置36h，使果膠和殼聚糖反應完全， a. 5將聚合完全的果膠-殼聚糖溶液在3000r/min的速度下離心12min，濾去上清液， 得果膠-殼聚糖聚合物備用； b. 原料混合溶解 b. 1將抗性淀粉加入水中，加熱至65°C，保持20min，攪拌均勻，制備成質量百分數為 25%的溶液； b. 將果膠-殼聚糖聚合物、卡拉膠與組分量中余量的果膠加入到抗性淀粉溶液中，并 按組分比例補充水分，在90°C溫度下加熱并攪拌均勻，使溶液細膩無顆粒感，然后加入丙二 醇，聚乙烯醇，二氧化硅，混合均勻得膠體溶液； c. 蘸膠成型 將混合均勻的膠體溶液進行消泡，用常規(guī)蘸模法制成具有靶向功能的空心膠囊。
[0014] 用上述方法制備的膠囊具有結腸靶向功能，在胃和小腸內不溶解，到達結腸后一 小時內藥物完全釋放，符合結腸靶向給藥的要求。
[0015] 經對本發(fā)明具有靶向功能的空心膠囊進一步試驗檢測結果如下： 空心膠囊外觀表面光滑平整，有光澤，無癟頭、薄頭、皺紋、梅花頭等現象；壁厚 0. 09' 0. 12mm ;含水率5. 8?9. 6% (相對濕度：50%);當含水量大于5%時脆碎率為0。
[0016] 藥物釋放度測定：溶液配制，pH值為1. 5的酸性溶液的配制：將去離子水溶液用 HC1調節(jié)pH值到1. 5,最終HCI濃度約為0. Ollmol/L ;模擬胃液的配制：在去離子水溶液中 加入質量體積比為1%的胃蛋白酶，然后用〇. 1M的HC1調節(jié)pH至1. 5 ;模擬小腸液的配制： 在pH為6. 8的0. 02M的磷酸緩沖液中，加入質量體積比為1%的胰蛋白酶；模擬結腸液的配 制：將SD大鼠麻痹后把結腸從腹部取出，在充氮環(huán)境中收集結腸內容物，并用pH為7. 8的 磷酸緩沖液稀釋到30%(w/v)。
[0017] 根據國家藥典委員會編制的《中華人民共和國藥典》藥物釋放度檢查法，將空心膠 囊分別按順序置于模擬胃液2h、模擬小腸液3h和模擬結腸液中l(wèi)h，測定其釋放效果。
[0018] 選取Vc作為模擬藥物來測定膠囊的體外溶出藥物含量，判斷膠囊是否具有良好
【權利要求】
1. 具有靶向功能的空心膠囊，其特征在于是由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖1飛份，果膠12~25,卡拉膠5~10,抗性淀粉1~10,增塑劑1~5,疏水劑1~3,水 50~100,其增塑劑選用山梨醇、甘油、丙二醇、甘露醇與聚乙二醇中的一種或兩種以上混合 物；其疏水劑選用聚乙烯醇與二氧化硅中的一種或兩種混合物。
2. 具有靶向功能的空心膠囊的制備方法，其特征在于是按以下技術流程完成： a.制備果|父-殼聚糖聚合物 a. 1將殼聚糖溶于0. 3%乙酸（V/V)溶液中，制成質量百分數為0. 5~1%的殼聚糖乙酸溶 液， a. 2將3倍殼聚糖重量的果膠溶于蒸餾水中，制成質量百分數為2~5%的果膠溶液， a. 3將殼聚糖溶液緩慢加入到果膠溶液中，在1500(T20000r/min速度下用打漿機勻漿 2~3min，使聚合成乳化狀， a. 4將聚合的果膠-殼聚糖溶液在室溫下放置24~48h，使果膠和殼聚糖反應完全， a. 5將聚合完全的果膠-殼聚糖溶液在3000r/min的速度下離心l(Tl5min，濾去上清 液，得果膠-殼聚糖聚合物備用； b. 原料混合溶解 b. 1將抗性淀粉加入水中，加熱至6(T70°C，保持l(T20min，攪拌均勻，制備成質量百分 數為20?30%的溶液， b. 2將果膠-殼聚糖聚合物、卡拉膠與重量份中余量的果膠加入到抗性淀粉溶液中，并 按組分比例補充水分，在8(Γ100?溫度下加熱并攪拌均勻，使溶液細膩無顆粒感，然后按重 量份加入增塑劑、疏水劑，混合均勻得膠體溶液； c. 蘸膠成型 將混合均勻的膠體溶液進行消泡，用常規(guī)蘸模法制成具有靶向功能的空心膠囊。
3. 根據權利要求1所述的具有靶向功能的空心膠囊，具有十二指腸靶向功能，其特征 在于是由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖廣2份，果膠2(Γ25,卡拉膠5?10,抗性淀粉f 5,甘油f 5,聚乙烯醇f 3,水 50?100。
4. 根據權利要求1所述的具有靶向功能的空心膠囊，具有回腸靶向功能，其特征在于 是由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖廣3份，果膠1515,卡拉膠5?10,抗性淀粉廣5,山梨醇f 2,甘油廣3,二氧化硅 1?3,水50?100。
5. 根據權利要求1所述的具有靶向功能的空心膠囊，具有結腸靶向功能，其特征在于 是由以下重量份的組分所組成： 殼聚糖3飛份，果膠12?25,卡拉膠5?10,抗性淀粉5?10,丙二醇廣5,聚乙烯醇f 1. 5， 二氧化硅1?L 5,水50?100。
【文檔編號】A23P1/04GK104055750SQ201410313574
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月3日 優(yōu)先權日:2014年7月3日
【發(fā)明者】楊公明, 吳麗, 王榮輝, 朱小花, 王皓 申請人:王榮輝, 楊公明