本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例涉及含有西地那非檸檬酸鹽作為活性成分的藥物組合物并且涉及生產(chǎn)和/或施用此類組合物的方法。

背景技術(shù)：

以檸檬酸鹽形式的西地那非經(jīng)FDA和EMEA批準(zhǔn)用于治療勃起功能障礙和肺動(dòng)脈高壓(PAH)。

還報(bào)導(dǎo)西地那非檸檬酸鹽用于沒被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的適應(yīng)癥，其包括但不限于預(yù)防與高空病相關(guān)的高原性肺水腫，治療肺纖維化、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、低氧誘發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、新生兒肺動(dòng)脈高壓、小兒肺動(dòng)脈高壓、不能手術(shù)的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病、年齡相關(guān)性黃斑變性、肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張(在2型糖尿病中)、雷諾氏綜合征、肛裂、絕經(jīng)后的女性性功能障礙、女性性喚起障礙、數(shù)字潰瘍繼發(fā)性全身硬化癥、偏頭痛、早泄、具有肺動(dòng)脈高血壓的鐮狀細(xì)胞病、失弛緩癥(食管運(yùn)動(dòng)功能障礙)、嚴(yán)重的數(shù)字缺血、反復(fù)缺血性陰莖異常勃起、嚴(yán)重的淋巴管形成、充血性心臟衰竭、舒張期功能障礙、鞘膜纖維化、多發(fā)性硬化癥、子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、慢性骨盆疼痛、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、先兆子癇、胃輕癱、糖尿病患者的血糖控制不良、原發(fā)性痛經(jīng)疼痛，用于增加缺氧時(shí)的運(yùn)動(dòng)能力，增加子宮動(dòng)脈血流和子宮內(nèi)膜厚度以促進(jìn)體外受精(IVF)。

西地那非檸檬酸鹽也已被提議用作治療前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、肥胖、克羅恩病、痙攣性食道障礙，減輕酒精誘發(fā)的胃損傷和其它病癥。

西地那非檸檬酸鹽通常以(用于治療勃起功能障礙)和(用于治療肺動(dòng)脈高壓)出售，二者均由輝瑞制藥(Pfizer Pharmaceuticals)制造。西地那非檸檬酸鹽的通用版本也是可獲得的。通常以25mg、50mg或100mg片劑供應(yīng)并且在性交前0.5到4小時(shí)每天服用不超過一次。最常見以每天服用3次的20mg片劑供應(yīng)。還可作為每12.5ml溶液含有10mg西地那非檸檬酸鹽的透明無(wú)色無(wú)菌即用溶液的可注射形式獲得。每ml溶液含有1.124mg西地那非檸檬酸鹽、50.5mg右旋糖和水用于注射。

可注射形式的最常見是靜脈內(nèi)給藥。這種給藥途徑在醫(yī)院機(jī)構(gòu)中是實(shí)用的但在醫(yī)院或臨床機(jī)構(gòu)外部是不可行。

在歐盟，西地那非檸檬酸鹽還可以濃度為10mg/ml的口服混懸液的形式獲得。POS(對(duì)于口服混懸液的粉劑)由輝瑞(Pfizer)供應(yīng)以制成口服混懸液。在POS中的附加成分包括膠態(tài)二氧化硅、蔗糖素、山梨醇、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、調(diào)味劑和黃原膠。呈混懸液形式的活性成分具有比對(duì)于具有同樣濃度的溶液所預(yù)期的更慢的吸收率。此外，一些附加成分的存在使得對(duì)這些成分具有已知敏感度的人難以忍受這個(gè)產(chǎn)品。

不管以片劑還是口服混懸液形式提供，西地那非檸檬酸鹽顯現(xiàn)約41％的絕對(duì)生物可用性，并且據(jù)報(bào)導(dǎo)遵照在空腹食狀態(tài)口服給藥在30分鐘到120分鐘內(nèi)產(chǎn)生最大觀測(cè)血漿濃度。如果攝取高脂肪食物，則據(jù)報(bào)導(dǎo)吸收率減小。

根據(jù)對(duì)于的US藥品說明書，西地那非檸檬酸鹽在水中的溶解度為3.5mg/ml。對(duì)于Vizarsin(國(guó)際非專有名詞：西地那非)的EMEA CHMP評(píng)估報(bào)告表明其不可溶于乙醇、氯仿和丙酮中，但可溶于甲醇和二甲亞砜(DMSO)中。約旦制藥有限公司(Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co.)報(bào)導(dǎo)西地那非檸檬酸鹽溶于乙醇中比溶于水中(～1mg/ml)小約3.5倍。西地那非檸檬酸鹽的低水溶性和/或其高首過消除各自獨(dú)立地促成其低口服生物可用性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的廣義方面涉及西地那非檸檬酸鹽作為藥學(xué)上活性成分的使用。

本發(fā)明的一些實(shí)施例的一個(gè)方面涉及提高西地那非檸檬酸鹽的生物可用性。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，西地那非檸檬酸鹽的生物可用性通過提供濃度為7mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml或45mg/ml或中間或更大濃度的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽而提高。如在本說明書和所附權(quán)利要求書所使用，術(shù)語(yǔ)“呈溶液形式”、“經(jīng)溶解”、“可溶”和其變型表示在光下無(wú)肉眼可見顆粒的透明度。

本發(fā)明的一些實(shí)施例的一個(gè)方面涉及將西地那非檸檬酸鹽溶解于與一種或多種醇混合的水中。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，一種或多種醇包括乙醇。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，酮(例如丙酮)與水和醇一起提供。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，溶液以噴霧劑形式遞送到患者。在一些實(shí)施例中，使用噴霧器或計(jì)量劑量吸入器將噴霧劑遞送到氣管和/或肺。

本發(fā)明的一些實(shí)施例的另一方面涉及對(duì)于勃起功能障礙的治療方法，其依賴于西地那非檸檬酸鹽的劑量，劑量小于患者慣常服用的劑量的一半。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，西地那非檸檬酸鹽的溶解和/或由于快速吸收載劑而增大的吸收率促使劑量減小。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，給藥途徑為口服或口含。

應(yīng)了解，上述各個(gè)方面涉及與呈固體或混懸液配制品形式的西地那非檸檬酸鹽的低生物可用性相關(guān)的技術(shù)問題的解決方案。具體來說，據(jù)相信，西地那非檸檬酸鹽片劑和/或混懸液在生理?xiàng)l件下的低溶解度促使在不吸收的情況下大量攝取材料的消除消除大量的攝取而未吸收的材料。

或者或另外，應(yīng)了解上述各個(gè)方面涉及與在給藥和期望的治療作用起效之間相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間相關(guān)的技術(shù)問題的解決方案。具體來說，已患病受試者報(bào)導(dǎo)與片劑形式的西地那非檸檬酸鹽相比當(dāng)使用如上所述解決方案時(shí)對(duì)于相同治療效果時(shí)間減半(或更小)。

或者或另外，應(yīng)了解，上述各個(gè)方面涉及與減少西地那非檸檬酸鹽的有效劑量相關(guān)的技術(shù)問題的解決方案。具體來說，在如上所述解決方案中西地那非檸檬酸鹽的一半劑量(或更小)提供與片劑形式或混懸液形式的西地那非檸檬酸鹽相比相同的治療效果。

或者或另外，應(yīng)了解，上述各個(gè)方面涉及與緩解西地那非檸檬酸鹽的不希望的副作用相關(guān)的技術(shù)問題的解決方案。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種藥物組合物，其包括：(a)包括水和至少20％的至少一種醇的液體載劑；以及(b)以至少7mg/ml的濃度溶于所述液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽。在一些實(shí)施例中，液體載劑包括至少5％的水?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括至少30％的水。或者或另外，在一些實(shí)施例中，溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽的濃度為至少12.5mg/ml?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，溶于液體中的西地那非檸檬酸鹽的濃度為至少20mg/ml?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，至少一種醇包括乙醇。或者或另外，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括酮。或者或另外，在一些實(shí)施例中，酮包括丙酮?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括多于3％的酮?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，溶于液體中的西地那非檸檬酸鹽的濃度為至少25mg/ml?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，藥物組合物包括調(diào)味劑。或者或另外，在一些實(shí)施例中，藥物組合物包括苦味阻斷劑。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種口服劑型，其包括：外部包衣；以及包括如上文所描述的藥物組合物的液體核。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供口含劑型，其包括：含有如上文所描述的藥物組合物的載劑；以及適用于防止液體載劑在存儲(chǔ)期間蒸發(fā)的包裹料。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供治療試劑盒，其包括：保持多個(gè)劑量的如上文所描述的藥物組合物的容器；以及用于測(cè)量來自容器的單劑量的經(jīng)校準(zhǔn)的測(cè)量裝置。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供治療試劑盒，其包括：一個(gè)或多個(gè)單劑量的如上文所描述的藥物組合物，每個(gè)單劑量包含于單獨(dú)容器中；以及適用于保持單獨(dú)容器的包裝材料。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種方法，其包括：(a)將西地那非檸檬酸鹽放入主要由一種或多種醇和水組成的組合中以產(chǎn)生混合物；以及(b)加熱混合物以產(chǎn)生濃度為至少7mg/ml的西地那非檸檬酸鹽的溶液。

在一些實(shí)施例中，加熱為到至少65℃的溫度?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，加熱為到不超過85℃的溫度?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，加熱在敞開式容器中進(jìn)行?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，加熱在封閉式容器中進(jìn)行?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，西地那非檸檬酸鹽的溶液的濃度為至少12.5mg/ml?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，一種或多種醇包括乙醇?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，一種或多種醇和水的組合包括至少20％的醇?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，一種或多種醇和水的組合包括至少5％的水?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，在加熱后溶液的體積與在加熱前混合物的體積基本上相同。或者或另外，在一些實(shí)施例中，在加熱后溶液的體積顯著小于在加熱前混合物的體積?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，該方法包括冷卻溶液和添加醇和/或水。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種方法，其包括：(a)提供第一體積的酮；以及(b)添加主要由一種或多種醇和水組成的第二體積以產(chǎn)生溶液的總體積；以及(c)以相對(duì)于總體積至少7mg/ml的濃度溶解西地那非檸檬酸鹽。

在一些實(shí)施例中，該方法包括在酮的沸點(diǎn)以下不小于5℃的溫度下加熱溶液。或者或另外，在一些實(shí)施例中，加熱為到酮的沸點(diǎn)以上至少5℃的溫度?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，加熱為到酮的沸點(diǎn)以上至少10℃的溫度?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，該方法包括去除至少25％的酮。或者或另外，在一些實(shí)施例中，西地那非檸檬酸鹽在溶液中具有至少25mg/ml的濃度。或者或另外，在一些實(shí)施例中，一種或多種醇包括乙醇?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，一種或多種醇和水的組合包括至少20％的醇。或者或另外，在一些實(shí)施例中，一種或多種醇和水的組合包括至少5％的水?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，在加熱后溶液的體積為在加熱前溶液的體積的50％或更小?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，該方法包括冷卻溶液并且添加(一種或多種)醇和/或水到至少34％的總醇濃度。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種藥物組合物，其包括：(a)包括水、乙醇和小于20％丙酮的液體載劑；以及(b)以至少10mg/ml的濃度溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種藥物組合物，其包括：(a)主要由水和至少20％的至少一種醇組成的液體載劑；以及(b)以至少7mg/ml的濃度溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽。在一些實(shí)施例中，液體載劑包括至少5％的水?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括至少30％的水?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽的濃度為至少12.5mg/ml?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，溶于液體中的西地那非檸檬酸鹽的濃度為至少20mg/ml。或者或另外，在一些實(shí)施例中，至少一種醇包括乙醇?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括酮。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，酮包括丙酮?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括多于3％的酮?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，溶于液體中的西地那非檸檬酸鹽的濃度為至少25mg/ml?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，藥物組合物包括調(diào)味劑?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，藥物組合物包括苦味阻斷劑。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種口服劑型，其包括：外部包衣；以及包括如上文所描述的藥物組合物的液體核。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供口含劑型，其包括：含有如上文所描述的藥物組合物的載劑；以及適用于防止液體載劑在存儲(chǔ)期間蒸發(fā)的包裹料。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供治療試劑盒，其包括：保持多個(gè)劑量的如上文所描述的藥物組合物的容器，以及用于測(cè)量來自容器的單劑量的經(jīng)校準(zhǔn)的測(cè)量裝置。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供治療試劑盒，其包括：多個(gè)單劑量的如上文所描述的藥物組合物，每個(gè)單劑量包含于單獨(dú)容器中；以及適用于保持單獨(dú)容器的包裝材料。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種藥物組合物，其包括：(a)主要由水、乙醇和小于20％丙酮組成的液體載劑；以及(b)以至少10mg/ml的濃度溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽。

除非另外限定，否則本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解相同的含義。雖然下文描述了合適的方法和材料，但類似或等同于本文所述的那些方法和材料課在本發(fā)明的實(shí)踐中使用。在沖突的情況下，本說明書(包括定義)將為主。所有材料、方法和實(shí)例僅僅是說明性的，而并不希望是限制性的。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“包含”和“包括”或其語(yǔ)法變體應(yīng)被視為指定包含所陳述的特征、整數(shù)、動(dòng)作或組件，而并不排除添加一個(gè)或多個(gè)另外特征、整數(shù)、動(dòng)作、組件或其集合。按照美國(guó)專利商標(biāo)局專利審查指南(Manual of Patent Examination Procedure of the United States Patent and Trademark Office)的定義，這個(gè)術(shù)語(yǔ)比“由......組成”和“主要由......組成”這些術(shù)語(yǔ)更廣并且包括后者。因而，實(shí)施例“包括”或“包含”一個(gè)特征的任何表述，是具體陳述子實(shí)施例“主要由所列舉的特征組成”和/或“由所列舉的特征組成”。

本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的短語(yǔ)“適用于”對(duì)先前所列舉的組件強(qiáng)加另外的結(jié)構(gòu)限制。

術(shù)語(yǔ)“方法”是指用于實(shí)現(xiàn)給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和程序，包括但不限于化學(xué)和/或藥物學(xué)從業(yè)者已知的或易于由已知方式、手段、技術(shù)和程序開發(fā)的那些方式、手段、技術(shù)和程序。

溶劑(例如，水和/或醇和/或酮)的百分比(％)表示通過測(cè)量第一液體的體積(X)和添加第二液體直到總體積教示T制備總體積(T)。舉例來說，為了制備一升70％乙醇溶液，測(cè)量736.8ml的95％乙醇并且添加水到1升的總體積。此類溶液在本文中也稱為70∶30乙醇水或70％EtOH。

為了測(cè)定在加熱后組分的百分比，采用GC/MS(氣相色譜/質(zhì)譜)，并且根據(jù)相關(guān)波峰的曲線下方的面積確定重量百分比。在整個(gè)本說明書中，如果使用GC/MS，那么它就這樣表示。

除非另外指明，否則西地那非檸檬酸鹽的濃度表示為在室溫下相關(guān)液體的mg/ml。

附圖說明

為了理解本發(fā)明并明白實(shí)踐中可如何進(jìn)行本發(fā)明，現(xiàn)在將僅僅借助于非限制性實(shí)例參考附圖描述實(shí)施例。在圖中，在多于一個(gè)圖中出現(xiàn)的其相同及類似的結(jié)構(gòu)、元件或零件，通常在其出現(xiàn)的圖中被標(biāo)記為相同或類似參考數(shù)字。圖中示出的組件及特征的尺寸主要為方便和明確呈現(xiàn)起見而選取，且未必按比例。附圖是：

圖1是根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例制備方法的簡(jiǎn)化流程圖；

圖2是根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例制備方法的簡(jiǎn)化流程圖；

圖3是根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的西地那非檸檬酸鹽的液體藥物組合物的NMR(核磁共振)曲線與西地那非檸檬酸鹽粉末的曲線比對(duì)；以及

圖4是根據(jù)本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例的方法的簡(jiǎn)化流程圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的實(shí)施例涉及西地那非檸檬酸鹽的溶液并且涉及制備和/或使用此類溶液的方法。

具體來說，本發(fā)明的一些實(shí)施例可用于治療勃起功能障礙。在一些實(shí)施例中，用根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的溶液治療勃起功能障礙促使西地那非檸檬酸鹽劑量的減小和/或在給藥和治療效果起效之間的時(shí)間的減少和/或不期望的副作用的減少。

參考附圖式和所附描述，可更好地理解根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的溶液和/或方法的原理和操作。

在詳細(xì)地解釋本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例前，應(yīng)理解本發(fā)明的應(yīng)用不限制在以下描述中闡述或通過實(shí)例所例示的細(xì)節(jié)。本發(fā)明能夠具有其它實(shí)施例或以各種方式實(shí)踐或進(jìn)行。此外，應(yīng)理解本文所采用的措詞和術(shù)語(yǔ)是出于描述的目的且不應(yīng)被視為限制性的。

示例性組合物

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，提供一種藥物組合物，其包括液體載劑與以至少7mg/ml的濃度溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽，所述液體載劑包括水和至少20％、至少22.5％、至少25％、至少25％或至少30％的至少一種醇。有可能制備此類組合物的事實(shí)是出乎意料，因?yàn)槲鞯啬欠菣幟仕猁}在水和適合用于藥物組合物中的醇(即，對(duì)人攝取認(rèn)為是“安全”的醇)二者中的溶解度遠(yuǎn)低于7mg/ml。適合用于藥物組合物中的醇的一個(gè)實(shí)例是乙醇(EtOH)。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的水。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽的量為至少12.5mg/ml、至少20mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml或至少60mg/ml?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽的量小于125mg/ml、小于100mg/ml、小于70mg/ml、小于60mg/ml、小于50mg/ml或小于45mg/ml。

一般來說，對(duì)于液體藥物組合物，小劑量體積可促使患者接受。在患者中的這種普通偏好促使刺激制造商生產(chǎn)具有高濃度西地那非檸檬酸鹽(例如，18mg/ml或更高)的組合物。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，液體載劑包括酮(例如，丙酮)。在一些實(shí)施例中，酮的量小于液體載劑中水和/或乙醇的量。一些酮在長(zhǎng)期存儲(chǔ)期間與玻璃或塑料容器不相容。出于此原因，雖然酮在藥物組合物中的存在是可接受的，但不存在刺激以增大酮的量。在包括酮(例如，丙酮)的本發(fā)明的那些實(shí)施例中，采用至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7.5％、至少10％或至少15％或中間或更大濃度的濃度。或者或另外，在包括酮(例如，丙酮)的本發(fā)明的那些實(shí)施例中，采用小于50％、小于25％、小于15％、小于10％、小于7.5％、小于5％、小于4％或小于3％或中間或更小濃度的濃度。

示例性口服劑型

本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例將如上所述液體藥物組合物并入到非液體劑型中。舉例來說，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的口服劑型包括外部包衣和包括如上所述藥物組合物的液體核。這種類型的口服劑型以例如凝膠帽或膠囊的形式提供。

在以下實(shí)例5中呈現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(表3)表明1ml到2ml的液體體積足以遞送生理上有效劑量(20mg到30mg)的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽。然而，在實(shí)例5中所采用的溶液是相對(duì)稀的。增大呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽的濃度成比例地降低遞送相同生理上有效劑量所需要的體積。舉例來說，40mg/ml溶液僅需要0.5ml以遞送20mg劑量。一到個(gè)種凝膠蓋可易于含有0.5ml的液體體積。

示例性口含劑型

本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例將如上所述液體藥物組合物并入到口含劑型中。公認(rèn)的是，通過口腔粘膜遞送生理上活性物質(zhì)可比通過胃和/或腸遞送相同物質(zhì)更快和/或更有效。本發(fā)明的一些實(shí)施例涉及口含劑型，其包括提供在適用于防止液體載劑在存儲(chǔ)期間蒸發(fā)的包裹料中的含有如上所述藥物組合物的載劑。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，載劑以紙張、紙板、非編織物或晶片(例如淀粉基質(zhì))的形式提供。

在一些實(shí)施例中，固體襯底以咀嚼材料如可食性蠟或口香糖的形式提供。在一些實(shí)施例中，咀嚼材料用如上所述液體藥物組合物浸漬?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，咀嚼材料包圍包括如上所述液體藥物組合物的核。

此外，在以下實(shí)例5中呈現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(表3)表明1ml到2ml的液體體積足以遞送生理上有效劑量(20mg到30mg)的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽。如果采用40mg/ml溶液，那么僅0.5ml的液體體積提供20mg劑量。0.5ml液體體積可易于在1到2片常規(guī)的口香糖、液體中心口香糖或蠟“糖果”中提供。

含有西地那非檸檬酸鹽的口香糖至少在美國(guó)專利6，531，114和6，592，850中描述，其中每個(gè)以引用方式全部并入。

液體中心口香糖至少在美國(guó)專利申請(qǐng)案公開案20100203191和20100209553以及在美國(guó)專利7，556，487中描述，其中每個(gè)以引用方式全部并入本文中。

示例性治療試劑盒

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，液體藥物組合物提供在治療試劑盒中。在一些實(shí)施例中，治療試劑盒包括包裝材料和/或使用說明書。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，使用說明書提供關(guān)于從西地那一種劑量的非檸檬酸鹽固體轉(zhuǎn)變到呈溶液形式的較低劑量的西地那非的指導(dǎo)。

在一些實(shí)施例中，治療試劑盒包括保持一個(gè)或多個(gè)劑量的如上所述液體藥物組合物的容器和用于測(cè)量來自容器的單劑量的經(jīng)校準(zhǔn)的測(cè)量裝置。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，測(cè)量裝置被配置為杯、匙或?yàn)槿萜魃w。在一些實(shí)施例中，提供校準(zhǔn)標(biāo)記(例如，以茶匙或ml)。任選地，測(cè)量裝置將被完全填充(例如匙)一次或多次。在使用期間將被完全填充的測(cè)量裝置可防止意外超過建議劑量。然而，在以下實(shí)例5中呈現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(表3)表明許多患者將服用比它們食用常規(guī)的片劑形式少2到3次的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽。這意味著即使它們超出建議液體劑量多達(dá)50％，風(fēng)險(xiǎn)仍預(yù)期是低的。

在一些實(shí)施例中，治療試劑盒包括多個(gè)單劑量的如上所述液體藥物組合物。根據(jù)這些實(shí)施例，每個(gè)單劑量包含于單獨(dú)容器中，并且試劑盒包括適用于保持所述單獨(dú)容器的包裝材料。

舉例來說，在這種類型的一些實(shí)施例中，試劑盒被配置為含有單劑量安瓿(例如，玻璃或蠟)的盒子。這種類型的試劑盒還可經(jīng)配置成以有序陣列(例如，以直線)保持安瓿。在安瓿之間紙板或紙張分隔物的提供可促使在運(yùn)輸和/或存儲(chǔ)期間破裂的減少。

在一些實(shí)施例中，治療試劑盒被配置為口香糖封裝體，其中每片口香糖提供單劑量的西地那非檸檬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，口香糖以常規(guī)的口香糖棒的形式，以襯墊形式或以方塊形式提供。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，口香糖的襯墊或方塊是包覆的?；蛘呋蛄硗?，口香糖的襯墊或方塊填充有包括如上所述根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的藥物組合物的液體中心。

在一些實(shí)施例中，治療試劑盒包括噴霧器和多個(gè)劑量的如上所述液體藥物組合物以及用于測(cè)量經(jīng)由噴霧器給藥的來自容器的單劑量的經(jīng)校準(zhǔn)的測(cè)量裝置。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，測(cè)量裝置如上所述配置。在某些實(shí)施例中，噴霧器并不提供在試劑盒中。

在一些實(shí)施例中，治療試劑盒包括計(jì)量劑量吸入器，其含有多個(gè)劑量的如上所述液體藥物組合物。

預(yù)期經(jīng)由噴霧器或計(jì)量劑量吸入器遞送如上所述液體藥物組合物將促使產(chǎn)生治療效果的劑量的另外減小。

示例性適口性考量

西地那非檸檬酸鹽是苦的。常規(guī)的固體劑型(如片劑)通常被快速吞咽，從而使得它們不被治療的患者品嘗?？诜o藥如上所述液體組合物和/或口含給藥包括此類液體組合物的劑型，使得使用者將對(duì)西地那非檸檬酸鹽的苦味敏感是更可能的。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，將非活性成分添加到組合物來解決這個(gè)問題。

本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，如上所述液體藥物組合物包括調(diào)味劑。調(diào)味劑包括但不限于精油(例如檸檬油)、甜味劑(例如糖或糖替代物)、谷氨酸酯、酯和醛。或者或另外，在一些實(shí)施例中，如上所述液體藥物組合物包括苦味阻斷劑。龍蒿(例如，Artemesia dracunculus)和/或羅勒(例如，Ocium basilicum)的精油已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用于阻斷西地那非檸檬酸鹽的苦味。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，1滴/ml龍蒿油、羅勒油或其組合足以阻斷如上文以及下文(實(shí)例5)所描述的液體組合物的苦味。在一些實(shí)施例中，西地那非檸檬酸鹽在組合物中濃度的增大促使需要增大龍蒿和/或羅勒油的量，以便為了實(shí)現(xiàn)期望的苦味阻斷效果。

如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，術(shù)語(yǔ)“龍蒿精油”表示CAS(化學(xué)文摘社)登記號(hào)8016-88-4。

如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，術(shù)語(yǔ)“羅勒精油”表示CAS(化學(xué)文摘社)登記號(hào)8015-73-4。

或者或另外，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，添加一種或多種非活性成分以提供合意的香味和/或味道(即調(diào)味劑)。舉例來說，在本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例中，采用檸檬油、香草提取物、胡椒薄荷油、冬青油、肉桂、巧克力提取物和朗姆酒提取物。

如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，術(shù)語(yǔ)“苦味阻斷劑”表示遮蔽西地那非檸檬酸鹽的苦味的成分。在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，苦味阻斷劑還充當(dāng)調(diào)味劑。在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，苦味阻斷劑并不賦予可察覺味道。

體現(xiàn)上文所述的本發(fā)明的示例性液體藥物組合物包括醇和水。這使得其可易于與相關(guān)量的精油和/或醇提取物混溶。

第一示例性制備方法

圖1是總體上表示為100的用于制備如上所述液體藥物組合物的示例性方法的簡(jiǎn)化流程圖。所描繪的示例性方法100包括將西地那非檸檬酸鹽放入110主要由一種或多種醇和水組成的組合中以產(chǎn)生混合物，以及加熱120混合物以產(chǎn)生濃度為至少7mg/ml的西地那非檸檬酸鹽的溶液。

如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，短語(yǔ)“主要由水和一種或多種醇組成”表示其它成分可存在但這些其它成分中無(wú)一者預(yù)期解釋溶于載劑中的西地那非檸檬酸鹽的量超過根據(jù)水和(一種或多種)醇的量所計(jì)算的預(yù)期的溶解度。舉例來說，“主要由水和至少一種醇組成”允許包括顯著濃度的丙酮，因?yàn)槲鞯啬欠菣幟仕猁}被認(rèn)視為不可溶于丙酮。相反，“主要由水和至少一種醇組成”排除顯著濃度的二甲基甲酰胺或DMSO，因?yàn)槲鞯啬欠菣幟仕猁}被認(rèn)為可溶于這些溶劑。

如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，短語(yǔ)“藥物組合物”排除使用認(rèn)識(shí)到以調(diào)配單劑型的西地那非檸檬酸鹽需要的量對(duì)人攝取有毒或不安全的成分。

在一些實(shí)施例中，至少一種醇包括乙醇。在一些實(shí)施例中，醇為伯醇。在一些實(shí)施例中，乙醇基本上為僅有的醇。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，(一種或多種)醇和水的組合包括至少20％、至少30％、至少32.5％、至少35％、至少37.5％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％的(一種或多種)醇或中間或更大百分比的一種或多種醇。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，(一種或多種)醇和水的組合包括至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％的水或中間或更大百分比。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，加熱120為到至少55℃、至少60℃、至少65℃、至少70℃、至少75℃或中間或更高溫度的溫度。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，加熱120為到不超過100℃、95℃、不超過90℃、不超過85℃、不超過80℃、不超過75℃或中間或更低溫度的溫度。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，加熱120在敞開式容器中進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，敞開式容器準(zhǔn)許蒸發(fā)混合物的一種或多種組分。在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，加熱120在封閉式容器中或在冷凝器下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，封閉式容器/冷凝器促使蒸發(fā)(相對(duì)于在敞開式容器中類似的加熱)的減少。

在一些實(shí)施例中，由加熱120產(chǎn)生的溶液具有至少10.0mg/ml、至少12.5mg/ml、至少15.0mg/ml、至少17.5mg/ml、至少20.0mg/ml、至少22.5mg/ml、至少25.0mg/ml或中間或更高濃度的西地那非檸檬酸鹽濃度。

在一些實(shí)施例中，在加熱120后溶液的體積與在加熱前(110)混合物的體積基本上相同(未描繪)。實(shí)現(xiàn)這個(gè)的一種方式為在封閉式容器中或在冷凝器下進(jìn)行加熱120。

在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，在加熱120后溶液的體積相對(duì)于在加熱前(110)的混合物顯著減小123。實(shí)現(xiàn)這個(gè)的一種方式為在敞開式容器中在混合物的一種或多種組分具有顯著蒸氣壓的溫度下進(jìn)行加熱120。

在所描繪的示例性實(shí)施例中，方法100包括添加140醇和/或水和/或冷卻溶液130(例如到室溫)。在一些實(shí)施例中，冷卻僅通過使溶液冷卻進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，添加140包括添加期望比率的醇和水的混合物。在一些實(shí)施例中，添加140用于調(diào)節(jié)總醇濃度到期望的水平。在一些實(shí)施例中，所添加140的醇和水的混合物是原先放入110西地那非檸檬酸鹽的相同比率。舉例來說，在一些實(shí)施例中，將西地那非檸檬酸鹽放入11070％EtOH中，并且添加140也采用70％EtOH。在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，所添加140的醇和水的混合物并不是原先放入110西地那非檸檬酸鹽的相同比率。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，方法100包括添加150非活性成分(例如如上所述的調(diào)味劑和/或苦味阻斷劑)。雖然為清楚起見獨(dú)立描繪添加140和添加150，但在許多實(shí)施例中它們作為單個(gè)步驟進(jìn)行。精油可易于混溶在醇/水組合中，從而使得非活性成分可并入到在140處采用的醇/水組合中。

第二示例性制備方法

圖2是總體上表示為200的用于制備如上所述液體藥物組合物的示例性方法的簡(jiǎn)化流程圖。所描繪的示例性方法200包括提供210第一體積的酮和添加220主要由一種或多種醇和水組成的第二體積(例如，以組合或混合物的形式)以產(chǎn)生溶液的總體積，以及以相對(duì)于總體積至少7mg/ml、至少10mg/ml或至少12.5mg/ml的濃度溶解225西地那非檸檬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，在所述第一體積中溶解225在210處和/或在所述總體積中溶解225在220處。重要的是應(yīng)注意在方法200的許多實(shí)施例中，所有西地那非檸檬酸鹽在不加熱的情況下進(jìn)入溶液中。NMR測(cè)定(參見圖3和實(shí)例4)確認(rèn)西地那非檸檬酸鹽通過溶解是不變的。

方法200的一些實(shí)施例包括在沸點(diǎn)以下不低于10℃、沸點(diǎn)以下不低于5℃、沸點(diǎn)以下不低于2.5℃、不低于酮的沸點(diǎn)或中間或更高溫度的溫度下加熱230溶液?；蛘呋蛄硗?，在一些實(shí)施例中，方法200包括加熱到沸點(diǎn)以上至少5℃、沸點(diǎn)以上至少7.5℃、沸點(diǎn)以上至少10℃、所述酮的沸點(diǎn)以上至少15℃或中間或更高溫度的溫度。

在一些實(shí)施例中，方法200包括繼續(xù)240加熱230直到至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97.5％、至少99％、至少99.5％、至少99.75％或中間或更大百分比的酮蒸發(fā)。

在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97.5％、至少99％、至少99.5％、至少99.75％或中間或更大百分比的酮通過在不加熱的情況下蒸發(fā)(例如，通過真空的應(yīng)用)來去除。

在本發(fā)明的其它示例性實(shí)施例中，至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97.5％、至少99％、至少99.5％、至少99.75％或中間或更大百分比的酮通過溶劑萃取來去除。

在一些實(shí)施例中，在220處呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽具有至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少35mg/ml、40mg/ml、至少50mg/ml、至少55mg/ml或中間或更高濃度的濃度。

在一些實(shí)施例中，在第二體積(220)中的醇包括乙醇，主要是乙醇或基本上全是乙醇。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，在第二體積(220)中一種或多種醇和水的組合包括至少20％醇、至少30％醇、至少32.5％醇、至少35％醇、至少37.5％醇、至少40％醇或中間或更大百分比。或者或另外，在一些實(shí)施例中，在第二體積(220)中醇和水的組合包括至少60％、至少62.5％、至少65％、至少67.5％、至少70％、至少72.5％、至少75％水或中間或更大百分比。

在一些實(shí)施例中，在加熱230后溶液的體積為在加熱前溶液的體積的50％或更小。

在所描繪的示例性實(shí)施例中，方法200包括冷卻250(例如，到室溫)溶液和/或添加260醇和/或水到至少20％、至少30％、至少34％、至少40％、至少50％、至少60％、至少62.5％、至少65％、至少67.5％、至少70.0％、至少72.5％、至少75％或中間濃度的總醇濃度。添加260類似于如上文所描述添加140(圖1)，并且應(yīng)用類似考量。在一些實(shí)施例中，冷卻通過僅使溶液冷卻來進(jìn)行。

在一些實(shí)施例中，添加270非活性成分。添加270類似于如上文所描述添加150(圖1)，并且應(yīng)用類似考量。

另外示例性組合物

本發(fā)明的一些實(shí)施例涉及一種藥物組合物，其包括具有水、乙醇和小于30％丙酮的液體載劑和以至少10mg/ml、至少20mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少35mg/ml、至少40mg/ml、至少45mg/ml、至少50mg/ml、至少55mg/ml或中間或更大濃度的濃度溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽。在一些實(shí)施例中，丙酮的濃度小于25％或小于20％。

在一些實(shí)施例中，乙醇濃度小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％或小于25％?；蛘呋蛄硗猓谝恍?shí)施例中，組合物含有至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少52.5％、至少55％、至少60％、至少70％或中間或更大百分比的水。

在一些實(shí)施例中，丙酮濃度遠(yuǎn)低于20％。舉例來說，實(shí)現(xiàn)在5％到7％范圍內(nèi)的丙酮水平(參見實(shí)例3中的表2)。

本發(fā)明的一些實(shí)施例涉及一種藥物組合物，其包括主要由水和至少一種醇組成的液體載劑和以至少7mg/ml的濃度溶于液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，至少一種醇包括乙醇，主要是乙醇或基本上僅是乙醇。或者或另外，在一些實(shí)施例中，載劑包括來自采用酮的制備方法的殘留酮(例如，丙酮)。采用酮的示例性方法200在上文在圖2的上下文中描述。

本發(fā)明的一些實(shí)施例涉及一種藥物組合物，其包括在液體載劑中的西地那非檸檬酸鹽和包含一種或多種來源于選自由龍蒿和羅勒組成的群組的植物的精油的苦味阻斷劑。在一些實(shí)施例中，西地那非檸檬酸鹽呈溶液形式。在其它實(shí)施例中，西地那非呈混懸液形式。

在本發(fā)明的另外示例性實(shí)施例中，這些另外的示例性組合物類型還以如上所述口含劑型和/或治療試劑盒的形式提供。

示例性治療方法

圖4是總體上由表示為400的對(duì)于勃起功能障礙的示例性治療方法的簡(jiǎn)化流程圖。

所描繪的示例性方法400包括鑒定410針對(duì)勃起功能障礙服用慣用劑量的呈固體形式的西地那非檸檬酸鹽的患者，以及用呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽使用小于慣用劑量的50％的減小劑量治療420所述患者的勃起功能障礙。

在本發(fā)明的一些示例性實(shí)施例中，在包括一種或多種醇和水的液體載劑中，西地那非檸檬酸鹽呈溶液形式。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，一種或多種醇包括乙醇，主要包括乙醇或基本上全是乙醇。

或者或另外，在一些實(shí)施例中，液體載劑包括酮(例如，丙酮)。

根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，減小劑量以小于15ml、小于10ml、小于5ml、小于3ml、小于2ml或中間或更小體積的體積遞送。根據(jù)本發(fā)明的各種示例性實(shí)施例，減小劑量的給藥經(jīng)由口服或口含途徑。如上文所描述的口含劑型和/或治療試劑盒是提供減小劑量的方便方式。

預(yù)期在這個(gè)專利的有效期期間將開發(fā)許多呈液體形式的用于藥學(xué)上活性成分的劑型，并且本發(fā)明的范圍希望包括推理的所有此類新型劑型。

或者或另外，預(yù)期在這個(gè)專利的有效期期間將開發(fā)許多用于藥學(xué)上活性成分的口含給藥的載劑，并且本發(fā)明的范圍希望包括推理的所有此類載劑。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“約”是指±10％。

雖然已結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施例描述本發(fā)明，但明顯的是，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言許多替代方案、修改以及變化將顯而易見。因此，希望涵蓋落入所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有此類替代方案、修改以及變化。

具體來說，利用了各種數(shù)字指標(biāo)。應(yīng)理解，這些數(shù)字指標(biāo)可根據(jù)并入本發(fā)明的各種實(shí)施例中的各種工程原理、材料、預(yù)定用途和設(shè)計(jì)而進(jìn)一步改變。另外，歸于本發(fā)明的示例性實(shí)施例并且描繪為單個(gè)單元的組件和/或動(dòng)作可劃分成子單元。相反，歸于本發(fā)明的示例性實(shí)施例并且描繪為子單元/單個(gè)動(dòng)作的組件和/或動(dòng)作可組合成具有所描述/描繪的功能的單個(gè)單元/動(dòng)作。

或者或另外，用于描述方法的特征可用于表征設(shè)備，而用于描述設(shè)備的特征可用于表征方法。

應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，上文描述的各個(gè)特征可用所有可能的組合和子組合來組合以得到本發(fā)明的另外實(shí)施例。上文給出的實(shí)例在本質(zhì)上是示例性的并且并不希望限制本發(fā)明的范圍。

每當(dāng)敘述本發(fā)明的實(shí)施例包括特定的特征、零件、組件、模塊或過程時(shí)，是明確地陳述存在不包括所列舉的特征、零件、組件、模塊或過程的另外的實(shí)施例。

具體來說，本發(fā)明已經(jīng)在乙醇和水，或乙醇、水和丙酮的上下文中描述，但也可以其它醇和/或其它酮的方式使用。

本說明書中所提及的所有公開案、參考文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖艘砸玫姆绞饺牟⑷氡菊f明書中，達(dá)到如同各個(gè)公開案、專利或?qū)＠暾?qǐng)被專門并且單獨(dú)地指示以引用的方式并入本文中的相同的程度。此外，本申請(qǐng)中對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引用或鑒別不應(yīng)理解為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)獲得。

如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“包括”和“具有”及其同根詞意指“包括但是未必限于”。

在參閱以下實(shí)例后，本發(fā)明的各種實(shí)施例的另外的目標(biāo)、優(yōu)勢(shì)和新穎特征對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將變得顯而易見，所述實(shí)例并不希望為限制性的。另外，如上文所描繪并且如以下權(quán)利要求書部分中所要求的本發(fā)明的各種實(shí)施例和方面中的每一者在以下實(shí)例中找到實(shí)驗(yàn)支持。

實(shí)例

現(xiàn)在參考以下實(shí)例連同以上描述；以非限制方式示出本發(fā)明。

實(shí)例1：

高濃度的西地那非檸檬酸鹽溶液的制備。

為了證明將高濃度的西地那非檸檬酸鹽溶于單獨(dú)地被認(rèn)為對(duì)于化合物的較差溶劑的溶劑的組合中的可能性，進(jìn)行使用以各種比例的乙醇(EtOH)、水和丙酮的一系列十個(gè)實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)6中的每個(gè)中，將250mg西地那非檸檬酸鹽(以色列的梯瓦制藥(Teva Pharmaceuticals；Israel))溶于如表1所示的丙酮和EtOH/水的混合物中，并且在敞開式容器中在70℃到77℃下加熱10分鐘。

在實(shí)驗(yàn)7-實(shí)驗(yàn)10中，將150-250mg西地那非檸檬酸鹽(以色列的梯瓦制藥)溶于70％EtOH/水中，并且在封閉式容器中在70℃到77℃下加熱10分鐘。在表1中呈現(xiàn)的結(jié)果表明有可能在不加熱的情況下(實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)2和實(shí)驗(yàn)6)實(shí)現(xiàn)12.5mg/ml的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽的初始濃度，并且在加熱的情況下(實(shí)驗(yàn)7)實(shí)現(xiàn)至多25mg/ml的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽的初始濃度。

此外，隨著加熱持續(xù)并且溶劑混合物的體積減小，西地那非檸檬酸鹽以高達(dá)35.7mg/ml的濃度保持溶液形式。由于液體混合物的組分的相對(duì)蒸氣壓，在混合物中的水的相對(duì)比例隨著體積減小而增大。

使用濾紙和/或0.22微米濾膜過濾一些溶液，無(wú)可見殘留物。本實(shí)例說明西地那非檸檬酸鹽在EtOH/水或具有少量殘留丙酮的EtOH/水中的溶解度遠(yuǎn)大于其單獨(dú)在水或EtOH或丙酮中的溶解度。

表1：西地那非檸檬酸鹽在具有丙酮的EtOH/水混合物和不具有丙酮的EtOH/水混合物中的溶解度

＊在封閉式容器中溶解和加熱以防止蒸發(fā)

實(shí)例2：

西地那非檸檬酸鹽溶液的穩(wěn)定性。

用60％EtOH(實(shí)驗(yàn)1)或70％EtOH(實(shí)驗(yàn)2-實(shí)驗(yàn)7)將來自實(shí)例1中的實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)7的每個(gè)溶液的體積調(diào)節(jié)到10ml以產(chǎn)生濃度為25mg/ml的澄清溶液。在24小時(shí)后，所有溶液保持澄清。這些溶液的一些已經(jīng)保持澄清兩年。使用濾紙和/或0.22微米濾膜過濾一些溶液，無(wú)可見殘留物。

為了分析其穩(wěn)定性，進(jìn)一步使它們?cè)诹阆?8℃下經(jīng)受冷凍和解凍。來自實(shí)驗(yàn)7的溶液在解凍后顯現(xiàn)輕度沉降。來自實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)6的溶液在解凍后保持澄清。來自實(shí)驗(yàn)3、實(shí)驗(yàn)6和實(shí)驗(yàn)9和實(shí)驗(yàn)10的溶液在3次冷凍和解凍循環(huán)后保持澄清。溶液9和溶液10在6個(gè)月后保持澄清。本實(shí)例說明西地那非檸檬酸鹽的溶解度并不會(huì)因冷凍和解凍而減弱，并且表明溶液將具有相當(dāng)大的儲(chǔ)存期限(例如2年或更大)。

實(shí)例3：

在加熱后的溶劑濃度。

為了分析在加熱后在西地那非檸檬酸鹽溶液中的溶劑濃度，將樣品送到獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行GC/MS(氣相色譜/質(zhì)譜)分析。如下制備三個(gè)樣品：

樣品A：將250mg西地那非檸檬酸鹽+10ml丙酮+10ml 70％EtOH水溶液加熱到77℃維持7min，直到體積減小到5ml(50mg/ml)。添加70％EtOH水溶液使得體積到10ml(25mg/ml)。

樣品B：將500mg西地那非檸檬酸鹽+10ml丙酮+10ml 70％EtOH水溶液加熱到77℃維持7min，直到體積減小到5.1ml(98mg/ml)。添加70％EtOH水溶液使得體積到10ml(50mg/ml)。

樣品C：將10ml丙酮+10ml 70％EtOH水溶液加熱到77℃維持7min，直到體積減小到5.3ml。添加70％EtOH水溶液使得體積到10ml。

樣品C作為對(duì)照來看西地那非檸檬酸鹽是否影響不同溶劑的相對(duì)蒸發(fā)率。

在表2中呈現(xiàn)的結(jié)果表明在加熱后仍剩余少但可測(cè)量量的丙酮直到在遠(yuǎn)高于丙酮的沸點(diǎn)的溫度下體積減小75％。在樣品中剩余的實(shí)際丙酮濃度為在表2中百分比的約兩倍，因?yàn)樵诩訜岷笥脽o(wú)丙酮溶液稀釋樣品。類似地，在表2中呈現(xiàn)的結(jié)果表明在加熱后仍剩余可測(cè)量量的EtOH直到在遠(yuǎn)高于EtOH的沸點(diǎn)的溫度下體積減小75％。在樣品中剩余的實(shí)際EtOH濃度實(shí)際上比GC/MS所指示的百分比小得多，因?yàn)樵诩訜岷笥?0％EtOH稀釋樣品。在圓括號(hào)中的數(shù)字表示由這種稀釋造成的EtOH％。

表2：如通過GC/MS分析的在加熱后溶劑百分比

樣品A和樣品B的制備表明有可能實(shí)現(xiàn)50mg/ml到100mg/ml的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽的濃度。溶液A、溶液B和溶液C的pH在4.4到4.55的范圍內(nèi)。

本實(shí)例說明實(shí)現(xiàn)的西地那非檸檬酸鹽的溶液濃度無(wú)法通過該化合物在溶劑混合物的三種組分中的任一者中的標(biāo)稱溶解度來解釋。

樣品B并不長(zhǎng)期穩(wěn)定。在運(yùn)送到進(jìn)行GC/MS的外部實(shí)驗(yàn)室期間，已經(jīng)出現(xiàn)一些沉降(明顯由于在運(yùn)送中凍結(jié)(在至多-55攝氏度下))。在測(cè)試前加熱，再溶解沉降物。

實(shí)例4：

在加熱期間西地那非檸檬酸鹽的穩(wěn)定性。

為了確認(rèn)在如在實(shí)例1和實(shí)例3描述的溶劑混合物中西地那非通過加熱保持不變，使用溶于DMSO中的可商購(gòu)的西地那非檸檬酸鹽(以色列的梯瓦制藥)作為對(duì)照使如上所述溶解的樣品經(jīng)受NMR分析。

代表性NMR結(jié)果在圖3中示出。在該圖中，一條跡線為根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽，且另一條跡線為對(duì)照材料。兩條跡線基本上相同。

本實(shí)例說明上述方案不造成西地那非檸檬酸鹽的化學(xué)變化。

實(shí)例5：

示例性案例研究。

為了評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的西地那非檸檬酸鹽溶液在受試人中的療效，制備以下溶液：

溶液1-將西地那非檸檬酸鹽溶于相同體積的70％EtOH和丙酮中并且在敞開式容器中加熱以允許初始體積的約65％的蒸發(fā)。用70％EtOH稀釋所得濃縮溶液，以產(chǎn)生最終濃度為20mg/ml的西地那非檸檬酸鹽。

溶液2-在封閉式容器中加熱在70％EtOH中的西地那非檸檬酸鹽，得到最終濃度為15mg/ml的西地那非檸檬酸鹽。

表3：受試人

受試者A是丸劑約一年的規(guī)律使用者。1ml劑量的根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的溶液1產(chǎn)生與2.5X的劑量減小相同的治療效果。此外，根據(jù)示例性實(shí)施例的溶液1據(jù)報(bào)導(dǎo)產(chǎn)生10分鐘內(nèi)的起效作用時(shí)間，相較于使用丸劑約30到40分鐘。

受試者B是用于勃起功能障礙的丸劑的規(guī)律使用者。1.5ml劑量的根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的溶液1產(chǎn)生與多于3.0X的劑量減小相同的治療效果。受試者B還報(bào)導(dǎo)，使用根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的溶液1無(wú)頭痛，但丸劑引起頭痛。受試者B還報(bào)導(dǎo)10-15分鐘內(nèi)的起效作用時(shí)間，為使用丸劑所需的起效作用時(shí)間的約一半。

受試者C已經(jīng)有規(guī)律地使用丸劑5年的時(shí)間。使用2ml(30mg活性成份)的根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的溶液2，他實(shí)現(xiàn)等效治療效果。與受試者B相同，他報(bào)導(dǎo)無(wú)頭痛而丸劑引起頭痛。與其它兩個(gè)受試者相同，他報(bào)導(dǎo)10分鐘到15分鐘內(nèi)的起效作用時(shí)間，為使用丸劑所需起效作用時(shí)間的約一半到三分之一。

這些結(jié)果表明相對(duì)于常規(guī)的片劑劑型，根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例的口服給藥的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽的提高的療效/單元。這表明提高的生物可用性。此外，口服給藥的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽似乎產(chǎn)生較少副作用。這是否歸因于較低劑量或其它因素是不明確的?；蛘呋蛄硗?，盡管較低劑量，但使用口服給藥的呈溶液形式的西地那非檸檬酸鹽的起效作用時(shí)間產(chǎn)生比常規(guī)的固體劑型更快速的治療效果起效。

溶液1和溶液2含有如上所述精油來阻斷苦味。受試者A、B和C發(fā)現(xiàn)溶液的味道可接受。

實(shí)例6：

高濃度的另外的西地那非檸檬酸鹽溶液的制備

為了研究醇和水對(duì)于溶解高濃度的西地那非檸檬酸鹽的作用，用50％丙酮在初始組合物中進(jìn)行使用以各種比例的乙醇(EtOH)和水和的另外一系列十個(gè)實(shí)驗(yàn)。在這一系列實(shí)驗(yàn)中，將西地那非檸檬酸鹽溶于初始體積的液體載劑中，并且在70℃到77℃下加熱以減小體積。如在實(shí)例1中，隨著體積減小，在混合物中水的相對(duì)比例增大。

在表4中呈現(xiàn)的結(jié)果表明有可能通過添加西地那非檸檬酸鹽到一半丙酮和一半30％到60％EtOH的混合物來實(shí)現(xiàn)12.5mg/ml到37.5mg/ml的濃度。在任一實(shí)驗(yàn)中，不需要熱量來產(chǎn)生具有這些初始濃度的溶液。加熱這些混合物直到體積減小到7ml，產(chǎn)生濃度為35mg/ml到107mg/ml的溶液。

表4：西地那非檸檬酸鹽在具有丙酮的以各種比率的EtOH/水混合物中的溶解度

本實(shí)例說明有可能減少相對(duì)于實(shí)例1所使用的醇的量。

實(shí)例7：

另外的西地那非檸檬酸鹽溶液的穩(wěn)定性。

借助用于制備初始組合物的相同的EtOH/水混合物將來自實(shí)例6中的實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)10的每個(gè)溶液的體積調(diào)節(jié)到10ml。在所有十個(gè)實(shí)驗(yàn)中，所得溶液均是澄清的。經(jīng)調(diào)節(jié)的濃度為25mg/ml到75mg/ml。在室溫下24小時(shí)后，這些溶液顯現(xiàn)不同程度的渾濁度和/或沉降。

本實(shí)例說明根據(jù)在先前實(shí)例中的實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)10的商業(yè)地相關(guān)示例性實(shí)施例的研究可采用穩(wěn)定劑來保持西地那非檸檬酸鹽呈溶液形式。

已知的穩(wěn)定劑包括但不限于：二乙酰單甘油酯、二乙二醇單棕櫚酰硬脂酸酯、二十二烷酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、自乳化單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚、聚西托醇1000、9聚乙二醇20鯨蠟硬脂醚、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂基醚、月桂醇醚4、聚桂醇400、聚乙二醇單甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、孟苯醇醚、單及二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇?xì)浠吐橛汀⒕凵嚼娲减?、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單棕櫚酰硬脂酸酯、皂樹皮、脫水山梨糖醇酯、酯蔗糖、泰洛沙泊、卡拉膠、纖維素、角豆、葡萄糖結(jié)合劑、乙基纖維素、胃粘蛋白、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉、黃蓍膠、黃原膠。

實(shí)例8：

具有不同量的丙酮的西地那非檸檬酸鹽溶液。為了研究丙酮對(duì)于溶解高濃度的西地那非檸檬酸鹽的作用，用相對(duì)較少量的丙酮進(jìn)行使用以各種比例的乙醇(EtOH)和水和的另外一系列十三個(gè)實(shí)驗(yàn)。

在這一系列實(shí)驗(yàn)中，將西地那非檸檬酸鹽溶于初始體積的液體載劑中，并且在70℃到77℃下加熱以溶解西地那非檸檬酸鹽(實(shí)驗(yàn)6和實(shí)驗(yàn)13)或減小體積(實(shí)驗(yàn)1-5和實(shí)驗(yàn)7-12)。在這一系列實(shí)驗(yàn)中，初始體積是10ml并且繼續(xù)加熱直到體積減小到9ml(實(shí)驗(yàn)1-5)或7ml(實(shí)驗(yàn)7-12)。如在實(shí)例1中，隨著體積減小，在混合物中水的相對(duì)比例增大。

在這一系列實(shí)驗(yàn)中，需要加熱用于以16.7mg/ml到50mg/ml的初始濃度進(jìn)行西地那非檸檬酸鹽的初始溶解。在表5中匯總的結(jié)果表明可能使用10％丙酮實(shí)現(xiàn)40mg/ml的初始濃度(實(shí)驗(yàn)6)；使用在50％到70％EtOH中的2％到8％丙酮實(shí)現(xiàn)50mg/ml的初始濃度(實(shí)驗(yàn)3到實(shí)驗(yàn)5)以及使用在35％EtOH中的6.3％丙酮實(shí)現(xiàn)25mg/ml的初始濃度(實(shí)驗(yàn)13)。

在此實(shí)例中十三個(gè)實(shí)驗(yàn)中的每個(gè)中，在加熱結(jié)束時(shí)西地那非檸檬酸鹽呈溶液形式。

表5：西地那非檸檬酸鹽在具有丙酮的以各種比率的EtOH/水混合物中的溶解度

＊在70℃-77℃下加熱僅到溶點(diǎn)

實(shí)例9：

低丙酮的西地那非檸檬酸鹽溶液的穩(wěn)定性。用50％EtOH/水(實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)4)；70％EtOH/水(實(shí)驗(yàn)5、實(shí)驗(yàn)7、實(shí)驗(yàn)8和實(shí)驗(yàn)9-實(shí)驗(yàn)13)以及95％EtOH/水(實(shí)驗(yàn)6)將來自實(shí)例8中的實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)13的每個(gè)溶液的體積調(diào)節(jié)到10ml。在所有十三個(gè)實(shí)驗(yàn)中，所得溶液均是澄清的。濃度為25mg/ml到50mg/ml。

在室溫下24小時(shí)后，一些溶液顯現(xiàn)沉降但來自實(shí)驗(yàn)10到實(shí)驗(yàn)13的稀溶液保持澄清。本實(shí)例說明有可能減少相對(duì)于實(shí)例1所使用的丙酮的量。

實(shí)例10：

不具有酮的西地那非檸檬酸鹽溶液。為了研究將高濃度的溶解西地那非檸檬酸鹽溶于不具有酮的醇/水混合物中的可能性，進(jìn)行使用不具有丙酮的以各種比例的乙醇(EtOH)和水的一系列八個(gè)實(shí)驗(yàn)。

在這一系列實(shí)驗(yàn)中，將西地那非檸檬酸鹽放入10ml EtOH/水中并且在70℃到77℃下加熱以溶解西地那非檸檬酸鹽(實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)8)和/或減小體積(實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)5)或在封閉式容器中在70℃到77℃下加熱以溶解西地那非檸檬酸鹽同時(shí)防止防止蒸發(fā)(實(shí)驗(yàn)6到實(shí)驗(yàn)8)。如在實(shí)例1中，如果在敞開式容器中進(jìn)行加熱，那么隨著體積減小，在混合物中水的相對(duì)比例增大。

在這一系列實(shí)驗(yàn)中，需要加熱用于以25mg/ml到50mg/ml的初始濃度進(jìn)行西地那非檸檬酸鹽的初始溶解。在表6中匯總的結(jié)果表明可能在沒有丙酮的情況下通過進(jìn)行在50％到70％EtOH中的初始溶解實(shí)現(xiàn)55.6mg/ml的最終濃度(實(shí)驗(yàn)2和實(shí)驗(yàn)3)以及在沒有丙酮的情況下通過進(jìn)行在35％EtOH中的初始溶解實(shí)現(xiàn)50mg/ml的最終濃度(實(shí)驗(yàn)7)。在此實(shí)例中八個(gè)實(shí)驗(yàn)中的每個(gè)中，在加熱結(jié)束時(shí)西地那非檸檬酸鹽呈溶液形式。

表6：西地那非檸檬酸鹽在不具有丙酮的以各種比率的EtOH/水混合物中的溶解度

實(shí)例11：

不含丙酮的西地那非檸檬酸鹽溶液的穩(wěn)定性。

用50％EtOH/水(實(shí)驗(yàn)1和實(shí)驗(yàn)2)和70％EtOH/水(實(shí)驗(yàn)3到實(shí)驗(yàn)5)將來自實(shí)例10中的實(shí)驗(yàn)1到實(shí)驗(yàn)8的每個(gè)溶液的體積調(diào)節(jié)到10ml。在實(shí)驗(yàn)6到實(shí)驗(yàn)8不需要調(diào)節(jié)體積。在所有8個(gè)實(shí)驗(yàn)中，所得溶液均是澄清的。濃度為25mg/ml到50mg/ml。在室溫下24小時(shí)-48小時(shí)后，一些溶液顯現(xiàn)沉降和/或渾濁但來自實(shí)驗(yàn)4的稀溶液保持澄清。

本實(shí)例說明可使用水和乙醇的以及加熱實(shí)現(xiàn)對(duì)于水或乙醇濃度遠(yuǎn)大于在文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的那些濃度的西地那非檸檬酸鹽的溶液。

使用上述相同方法具有類似化合物如他達(dá)拉非或伐地那非的實(shí)驗(yàn)在產(chǎn)生穩(wěn)定的溶液的方面是不成功的。