本申請要求2014年8月29日提交的美國臨時申請62/043,590的優(yōu)先權，針對所有目的將其通過引用的方式并入本申請。
分子成像方法諸如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(spect)的到來使得能夠在臨床前和臨床環(huán)境下測量全身的分子和細胞機制。所述測量具有廣泛的診斷用途且它們用于評價治療響應以及輔助藥物開發(fā)的用途得到了快速發(fā)展。許多專家將最近引入的高分辨分子成像技術認定為一項主要突破，其將潛在地在保健方面引起革命性范式轉移(paradigmshift)且革新了臨床實踐。
pet涉及對受試者給予發(fā)射正電子的放射性核素示蹤劑，隨后檢測體內的正電子發(fā)射(湮沒)事件。所述放射性核素示蹤劑通常包括具有摻入其中的一種或多種類型的發(fā)射正電子的放射性核素的靶標分子。
許多新的用發(fā)射正電子的放射性核素標記的分子探針以及相關的pet成像測定正在處于開發(fā)中，以靶向、檢測、可視并定量各種與諸如癌癥、心臟疾病和神經障礙的疾病相關的細胞外和細胞內分子和過程。例如，已經合成了若干種類型的藥物并評價其在患有阿爾茲海默病(ad)的患者中對淀粉樣蛋白β(aβ)斑塊的成像，所述藥物包括芳基苯并噻唑類、茋類、咪唑并吡啶類、吡啶基苯并噻唑類、吡啶基苯并噁唑類和吡啶基苯并呋喃類(swahnetal.,bioorganic&medicinalchemistryletters,20(2010)1976-1980)。此外，已經開發(fā)了苯乙烯基苯并咪唑(sbim)衍生物作為用于在患有ad的患者中對包括高度磷酸化的tau蛋白的神經原纖維纏結(nft)成像的藥物。在使用重組tau和淀粉樣蛋白β1-42(aβ1-42)聚集體的結合實驗中，4-[(e)-2-(6-碘-1h-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-n,n-二甲基苯胺(sbim-3)顯示出相比于aβ1-42聚集體而言對tau聚集體更高的親和性(kd值的比為2.73)。在體外放射自顯影和熒光染色中，[125i]sbim-3(或sbim-3)在ad腦組織的切片中結合nft。在使用正常小鼠的生物分布實驗中，所有[125i]sbim衍生物顯示出在腦中的高初始攝取(在注射后2min為3.20-4.11％id/g)以及由腦的快速清除(在注射后60min為0.12–0.33％id/g)(matsumuraetal.,bioorganic&medicinalchemistry,21(2013)3356–3362)。
亨廷頓病(hd)為一種遺傳的進行性神經變性疾病，其特征在于運動、認知和精神缺陷以及在紋狀體和皮質中開始的并延伸到其它皮質下腦區(qū)的神經變性和腦萎縮。其屬于由突變引起的神經變性疾病家族，在該突變中擴展的cag重復通道導致在編碼蛋白中的聚谷氨酰胺(polyq)的長的伸展。該家族還包括齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(drpla)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(sbma)和脊髓小腦共濟失調(scas)。在它們的polyq重復單位之外，所涉及的蛋白是不相關的，并且盡管它們均廣泛地表達于中樞神經系統和外周組織中，它們產生神經變性的特征模式。在hd中，所述紋狀體的γ-氨基丁酸-釋放的多刺投射神經元的選擇性神經變性是主要存在的，盡管也報道了在許多其它腦區(qū)中的神經元損失。在未受影響的群體中，在編碼hd蛋白亨廷頓蛋白(htt蛋白)的it15基因中的cag重復單元的數目由6變化至35；36個或以上的重復單元定義了hd等位基因。cag延伸的長度與疾病發(fā)作時的年齡呈反相關性，其中幼年發(fā)作的病例的特征為延伸超過60個重復單元。hd的患病率為在世界范圍內每100,000人存在5-10個病例，這使得其成為最常見的遺傳性神經變性疾病。htt蛋白為348-kda的多結構域蛋白，其在其氨基末端含有多形態(tài)的谷氨酰胺/脯氨酸富集的區(qū)域。較長的polyq域似乎引起蛋白內的構象變化，這使其形成細胞內聚集體，后者在大多數情況下表現為核內包涵體。然而，聚集體也可在細胞核外形成。htt蛋白存在于神經元的細胞核、細胞體、樹突和神經末梢中，且也與眾多細胞器包括高爾基體、內質網和線粒體相關。
若干臨床試驗為在臨床診斷的hd中減輕或減少癥狀并減緩進程的研究方法。與其他醫(yī)療狀況相一致的是，治療可理想地在最早發(fā)現疾病跡象時或之前開始進行。在設計針對前hd的臨床試驗中存在至少兩個主要挑戰(zhàn)：選擇在臨床試驗過程中最可能顯示出可測量變化的參與者，以及開發(fā)對干預敏感且可在前hd的自然史中顯示差異的結果測量。為了滿足這些和其他對于預防性臨床試驗的挑戰(zhàn)，需要針對極早期疾病的指示劑。
鑒于htt蛋白的聚集形式在hd發(fā)病中的累積的核心作用，需要用于在存活受試者中使用pet的分子成像的分子探針，其以高敏感性和特異性結合至所述異常(abnormalities)。本申請所述的化合物滿足所述和其他需求。
本申請?zhí)峁┝艘环N成像劑(imagingagent)，其包括式i化合物或其藥用鹽：
其中
l1為-ch＝ch-或l1不存在；
r1選自苯基或雜芳基，其各自任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的基團：
氰基，
鹵素，
雜芳基，
低級烷基，
取代有一個或兩個獨立選自以下的取代基的低級烷基：
取代有雜芳基的低級烷氧基，
-c(o)o-低級烷基，
羥基，
低級炔基氧基，
低級烷氧基，和
取代有一個或兩個獨立選自以下的取代基的低級烷氧基：
鹵素，
雜環(huán)烷基，
雜芳基，
取代有低級烷氧基的雜芳基，
任選取代的氨基，
取代有雜芳基的烷基，和
被取代有低級烷氧基的雜芳基取代的烷基；或
r1為取代有兩個基團的苯基，所述兩個基團與它們所鍵合的碳原子一起形成雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述苯基進一步任選取代有選自以下的取代基：
鹵素，
雜芳基，和
任選取代的氨基；
l2為-n(r4)-或l2不存在；
r2選自：
氫，
低級烷基，和
取代有低級烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基或羥基的低級烷基；
在每次出現時，r3獨立選自：
鹵素，
氰基，
低級烷氧基，
任選取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低級烷基，和
任選取代有三(烷基)甲硅烷基的乙炔基；
r4選自氫和低級烷基；且
m為0、1或2，
其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。
本申請還提供了在個體中產生診斷圖像的方法，包括向個體給予有效量的本申請所述的成像劑，并且產生所述個體的至少部分的圖像。
本說明書使用的以下詞語、短語及符號通常旨在具有下述意義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫和術語具有通篇所指示的含義：
不是在兩個字母或符號之間的破折號(“─”)用于表示取代基的連接點。例如，─conh2通過碳原子來連接。
本申請使用的術語“基團”、“基”或“片段”是指可與鍵或分子的其他片段連接的分子的官能團或片段。
當給出值的范圍(例如c1-6烷基)時，包括了該范圍內的每個值以及所有中間范圍。例如，“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c2-6、c3-6、c4-6、c5-6、c1-5、c2-5、c3-5、c4-5、c1-4、c2-4、c3-4、c1-3、c2-3和c1-2烷基。
當將部分(moiety)定義為任選取代時，其可本身取代或作為另一基團的一部分取代。例如，若rx定義為“c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基任選取代有鹵素”，則單獨的c1-6烷基以及構成oc1-6烷基的一部分的c1-6烷基均可取代有鹵素。
術語“烷基”涵蓋具有所示碳原子數的直鏈和支鏈，通常為1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子。例如，c1-c6烷基涵蓋具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。當提到具有具體碳數的烷基殘基時，旨在涵蓋具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。"低級烷基"是指具有1至6個碳的烷基。
“烷氧基”是指通過氧橋連接的具有所示碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常將具有通過氧橋連接的1至6個碳原子。"低級烷氧基"是指具有1至6個碳的烷氧基?！碍h(huán)烷氧基”是指也經氧橋連接的環(huán)烷基。
"炔基"是指具有所示碳原子數(例如2至8或2至6個碳原子)以及至少一個碳碳三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烷基，所述三鍵通過將相應的烷基的相鄰碳原子的兩分子的氫移去來獲得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。"低級炔基"是指具有2至6個碳的炔基。
“芳基”是指具有所示碳原子數例如6至12個或6至10個碳原子的芳族的碳環(huán)。芳基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。在一些情況下，多環(huán)芳基中的兩個環(huán)都為芳族的(例如萘基)。在其它情況下，多環(huán)芳基可包括與芳族環(huán)稠合的非芳族的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基)，條件是所述多環(huán)芳基通過芳族環(huán)中的原子與母體結構連接。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分通過非芳族氮原子與母體結構連接)不被認為是芳基。然而，術語“芳基”不包括“雜芳基”或不與“雜芳基”重疊而不論連接點在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是雜芳基)。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在一些情況下，芳基為苯基。
由取代的苯衍生物形成并在環(huán)原子處具有自由價的二價基團被命名為取代的亞苯基。由具有自由價的碳原子通過除去一個氫原子而衍生自其名稱以“-基”結尾的單價多環(huán)烴基的二價基團通過向相應單價基團的名稱中加入“-亞基”來命名，例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。
“環(huán)烷基”表示具有所示碳原子數的非芳族的完全飽和的碳環(huán)，例如3至10個或3至8個或3至6個環(huán)碳原子。環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基及橋接環(huán)基團和籠形環(huán)基團(例如降莰烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷)。另外，多環(huán)環(huán)烷基中的一個環(huán)可為芳族的，條件是所述多環(huán)環(huán)烷基通過非芳族碳與母體結構連接。例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結構連接)為環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是環(huán)烷基。
“環(huán)烯基”表示具有所示碳原子數(例如3至10、或3至8、或3至6個環(huán)碳原子)以及至少一個碳碳雙鍵的非芳族的碳環(huán)，所述雙鍵通過將相應的環(huán)烷基的相鄰碳原子的一分子的氫移去來獲得。環(huán)烯基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。環(huán)烯基的實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基，以及橋接環(huán)基團和籠形環(huán)基團(例如二環(huán)[2.2.2]辛烯)。另外，多環(huán)環(huán)烯基中的一個環(huán)可為芳族的，條件是所述多環(huán)環(huán)烯基通過非芳族碳原子與母體結構連接。例如，茚-1-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結構連接)被認為是環(huán)烯基，而茚-4-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是環(huán)烯基。
術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
"鹵代烷基"包括具有所示碳原子數(例如1至6個碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈，其取代有至少一個鹵素原子。在其中所述鹵代烷基含有多于一個鹵素原子的情況下，該鹵素可為相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。鹵代烷基的實例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙基、五氯乙基和五氟乙基。
"雜芳基"是指含有所示原子數的芳族環(huán)(例如5至12元或5至10元雜芳基)，其含有一個或多個選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其余環(huán)原子為碳。雜芳基不含有相鄰的s和o原子。在一些實施方案中，雜芳基中s和o原子的總數不多于2個。在一些實施方案中，雜芳基中s和o原子的總數不多于1個。除非另有說明，在化合價允許的情況下，雜芳基可通過碳或氮原子與母體結構連接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。當氮存在于雜芳基環(huán)中時，在相鄰原子和基團的性質允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n+-o-)存在。另外，當硫存在于雜芳基環(huán)中時，在相鄰原子和基團的性質允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s+-o-或so2)存在。雜芳基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。
在一些情況下，雜芳基為單環(huán)的。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、呋喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在一些情況下，多環(huán)雜芳基中的兩個環(huán)都為芳族的。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、異噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、異噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、異噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、異噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮雜萘(例如1,8-二氮雜萘、1,7-二氮雜萘、1,6-二氮雜萘、1,5-二氮雜萘、2,7-二氮雜萘、2,6-二氮雜萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1h-吡唑并[3,4-d]噻唑、1h-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其它情況下，多環(huán)雜芳基可包括與雜芳基環(huán)稠合的非芳族的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基)，條件是所述多環(huán)雜芳基通過芳族環(huán)中的原子與母體結構連接。例如，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)被認為是雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通過非芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是雜芳基。
“雜環(huán)烷基”是指具有所示原子數的非芳族的完全飽和的環(huán)(例如3至10元或3至7元雜環(huán)烷基)，其包含一個或多個選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其余環(huán)原子為碳。雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。
單環(huán)雜環(huán)烷基的實例包括氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基。
當氮存在于雜環(huán)烷基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n+-o-)存在。實例包括哌啶基n-氧化物和嗎啉基n-氧化物。另外，當硫存在于雜環(huán)烷基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s+-o-或-so2-)存在。實例包括硫嗎啉s-氧化物和硫嗎啉s,s-二氧化物。
另外，多環(huán)雜環(huán)烷基中的一個環(huán)可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環(huán)雜環(huán)烷基通過非芳族碳或氮原子與母體結構連接。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分通過非芳族氮原子與母體結構連接)被認為是雜環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是雜環(huán)烷基。
“雜環(huán)烯基”是指具有所示原子數的非芳族的環(huán)(例如3至10元或3至7元雜環(huán)烯基)，其含有一個或多個選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其余環(huán)原子為碳且具有至少一個雙鍵，所述雙鍵通過由相應的雜環(huán)烷基中相鄰的碳原子、相鄰的氮原子或相鄰的碳和氮原子除去一分子氫而得到。雜環(huán)烯基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。當氮存在于雜環(huán)烯基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n+-o-)存在。另外，當硫存在于雜環(huán)烯基環(huán)中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s+-o-或-so2-)存在。雜環(huán)烯基的實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1h-吡咯基、2,5-二氫-1h-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1h-咪唑基、4,5-二氫-1h-咪唑基)、吡喃基、二氫吡喃基(例如3,4-二氫-2h-吡喃基、3,6-二氫-2h-吡喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)和二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環(huán)雜環(huán)烯基中的一個環(huán)可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環(huán)雜環(huán)烯基通過非芳族碳或氮原子與母體結構連接。例如，1,2-二氫喹啉-1-基(其中所述部分通過非芳族氮原子與母體結構連接)被認為是雜環(huán)烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中所述部分通過芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是雜環(huán)烯基。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的狀態(tài)及所述事件或情況不發(fā)生的狀態(tài)。例如，“任選取代的烷基”包括如本申請定義的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一個或多個取代基的任意基團而言，本領域技術人員應當理解的是，所述基團沒有預期引入在立體上不切實際的、在合成上不可行的和/或內在不穩(wěn)定的任意取代或取代模式。
本申請使用的術語“取代”是指所述原子或基團上的任意一個或多個氫用從指定組中選擇的基團替代，條件是不超過所述原子的正?；蟽r。當取代基為氧代(即＝o)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變量的組合得到穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結構預示化合物足夠穩(wěn)定以經歷(survive)從反應混合物中分離和隨后配制成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應當理解的是，當將(環(huán)烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在烷基部分中。
除非另有明確定義，術語“取代的”烷基(包括但不限于c1-c4烷基)、“取代的”環(huán)烷基、“取代的”環(huán)烯基、“取代的”芳基、“取代的”雜環(huán)烷基、“取代的”雜環(huán)烯基和“取代的”雜芳基分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基替代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基：
-ra、-orb、-o(c1-c2烷基)o-(例如亞甲二氧基-)、-srb、胍基(-nhc(＝nh)nh2)、胍上的一個或多個氫用c1-c4烷基替代的胍基、-nrbrc、鹵素、氰基、氧代(作為雜環(huán)烷基的取代基)、硝基、-corb、-co2rb、-conrbrc、-ocorb、-oco2ra、-oconrbrc、-nrccorb、-nrcco2ra、-nrcconrbrc、-sora、-so2ra、-so2nrbrc和-nrcso2ra，
其中ra選自c1-c6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；
rb選自h、c1-c6烷基、芳基和雜芳基；且
rc選自氫和c1-c4烷基；或
rb和rc與和它們所連接的氮形成雜環(huán)烷基；且
其中每個c1-c6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基任選取代有一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基：c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基-、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基雜芳基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。
術語“取代的氨基”是指基團-nhrd或-nrdrd，其中每個rd獨立選自：任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的?；⑷芜x取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、亞磺?；突酋；?，其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基替代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基：
-ra、-orb、-o(c1-c2烷基)o-(例如亞甲二氧基-)、-srb、胍基、胍上的一個或多個氫用低級烷基替代的胍基、-nrbrc、鹵素、氰基、硝基、-corb、-co2rb、-conrbrc、-ocorb、-oco2ra、-oconrbrc、-nrccorb、-nrcco2ra、-nrcconrbrc、-co2rb、-conrbrc、-nrccorb、-sora、-so2ra、-so2nrbrc和-nrcso2ra，
其中ra選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；
rb選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且
rc選自氫和任選取代的c1-c4烷基；
其中每個任選取代的基團任選取代有一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基：c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基-、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-oc1-c4烷基雜芳基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基雜芳基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。
術語“取代的氨基”也指-nrerf，其中re和rf與它們所連接的氮一起形成任選取代的5-至7-元含氮、非芳族的雜環(huán)，其任選含有1或2個選自氮、氧和硫的額外的雜原子。
“氨基羰基”涵蓋式–(c＝o)(任選取代的氨基)的基團，其中取代的氨基如本申請所述。
本申請所述化合物包括但不限于它們的光學異構體、外消旋體和它們的其它混合物。在這些情況下，單一的對映異構體或非對映異構體即光學活性形式可通過不對稱合成或通過對外消旋體進行拆分來得到。外消旋體可例如通過常規(guī)方法(例如在拆分劑存在下進行結晶)或色譜法(使用例如手性高壓液相色譜(hplc)柱)來拆分。術語“異構體”是指具有相同分子式的不同化合物。術語“立體異構體”是指僅在原子空間排列的方式上不同的異構體。術語“對映異構體”是指彼此是不可重疊的鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1:1混合物是“外消旋”混合物。在適當情況下，符號“(±)”可用于表示外消旋混合物。術語“非對映異構體”是指具有至少兩個不對稱原子，但彼此不是鏡像的立體異構體。絕對立體化學根據cahn-ingold-prelogr-s系統指定。當化合物是純的對映異構體時，每個手性碳的立體化學可以由r或s指定。絕對構型未知的拆分化合物可以命名為(+)或(-)，這取決于它們旋轉在鈉d線波長的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。
當本申請所述的化合物以各種互變異構形式存在時，術語“化合物”包括該化合物的所有互變異構形式。這種化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術語“鹽”包括化合物的所有互變異構形式和晶體形式。術語“互變異構體”是指通過互變異構化相互轉化的結構不同的異構體?；プ儺悩嫽钱悩嫽囊环N形式，并且包括質子轉移(prototropic)或質子移動(proton-shift)互變異構化，其被認為是酸堿化學的亞組。質子轉移互變異構化或質子移動互變異構化涉及伴隨鍵級變化的質子遷移，通常是單鍵與相鄰雙鍵的互換。當互變異構化是可能的(例如在溶液中)時，可達到互變異構體的化學平衡?；プ儺悩嫽膶嵗峭?烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的相互轉化?；プ儺悩嫽牧硪粋€實例是酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構體的相互轉化。
本申請所述化合物的藥學上可接受的形式包括其藥用鹽及其混合物。在一些實施方案中，本申請所述的化合物是藥用鹽的形式。
“藥用鹽”包括但不限于與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹵代烷酸鹽例如三氟乙酸鹽以及烷酸鹽例如乙酸鹽、hooc-(ch2)n-cooh(其中n為0-4)鹽等。類似地，藥用陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。另外，若以酸加成鹽形式得到本申請所述化合物，則游離堿可通過對所述酸加成鹽的溶液進行堿化來得到。相反地，若產物為游離堿，則加成鹽且特別是藥用加成鹽可如下得到：按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)操作將所述游離堿溶解在合適的有機溶劑中并用酸對溶液進行處理。本領域技術人員將認識到可用于制備無毒藥用加成鹽的各種合成方法學。
本申請與診斷劑諸如本申請所述的正電子發(fā)射劑標記的化合物組合使用的術語“給予”是指向靶標組織中或靶標組織上直接給予診斷劑或向患者全身給予診斷劑，由此該診斷劑用于對所述組織或與其靶標的組織相關的病理成像?！敖o予”組合物可通過注射、輸注或與其他已知技術組合的方法來完成。
術語“居里(curie)”(ci)為放射性的測量單位。一ci是指將以3.7×1010次衰變/秒的速率衰變的任何放射性物質的量。術語“毫居里”(mci)是指10-3居里。應當理解的是放射性的國際分類(si)單位，即貝可(becquerel)，等于一次衰變/秒。因此1貝可＝2.7×10-11居里。
本申請使用的術語“診斷性成像”是指針對診斷的目的使用電磁輻射以產生人或動物體的內部結構的圖像。
本申請使用的化合物的術語“有效量”為經計算以實現預期效果的預定量，諸如足以能夠獲取個體的靶標器官的預期圖像的量。在一些情況下，所述靶標器官為腦。
本申請使用的術語“亨廷頓蛋白”或“htt蛋白”是指由位于位置16.3的染色體4的短(p)臂上的人亨廷頓蛋白基因(htt基因)編碼的蛋白。更準確的是，編碼htt蛋白的it15基因位于染色體4上的堿基對3,076,407至堿基對3,245,686。
本申請使用的術語“htt蛋白聚集體”是指包含錯折疊的htt蛋白分子的不可溶纖維淀粉樣蛋白。
本申請使用的術語“β-淀粉樣蛋白聚集體”是指包含錯折疊的β-淀粉樣蛋白分子的不可溶纖維淀粉樣蛋白。
本申請使用的術語“成像劑”是指用一種或多種發(fā)射正電子的同位素或放射性核素標記的本申請所述的化合物。正電子發(fā)射劑標記的化合物僅需要以允許使用適于特定應用的技術檢測的程度而富集有可檢測的同位素。
本申請使用的術語“病理過程”是指改變的內源性生物學過程，其可與蛋白、肽、rna和其他與所述生物學過程相關的物質的異常產生和/或功能化相關。
本申請使用的術語“pet成像”是指使用正電子發(fā)射劑標記的化合物以產生人或動物體的內部結構的圖像。
術語“藥物組合物”是指包含至少一種本申請所述的成像劑的組合物，由此該組合物適于針對哺乳動物(例如但不限于人)中特定的有效結果進行研究。本領域技術人員將根據其需求理解并認識到適于確定組合物是否具有預期有效結果的技術。
本申請使用的術語“發(fā)射正電子的放射性核素”是指顯示出特定類型的放射性衰變，即稱為β+衰變的放射性同位素，其中在放射性核素核內的質子轉化為中子并同時釋放正電子和電子中微子(νe)。發(fā)射正電子的放射性核素的一些實例包括15o、13n、11c、18f、76br和124i。這些放射性核素分別具有約2、10、20、110分鐘、16小時和4.2天的半衰期。
本申請使用的術語“斷層掃描成像”是指通過分段(section)成像的過程。該圖像可單個觀察，作為一系列二維切片或一起觀察，作為計算機產生的三維圖像觀察。
本申請?zhí)峁┝艘环N成像劑，其包括式i化合物或其藥用鹽
其中
l1為-ch＝ch-或l1不存在；
r1選自苯基或雜芳基，其各自任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的基團：
氰基，
鹵素，
雜芳基，
低級烷基，
取代有一個或兩個獨立選自以下的取代基的低級烷基：
取代有雜芳基的低級烷氧基，
-c(o)o-低級烷基，
羥基，
低級炔基氧基，
低級烷氧基，和
取代有一個或兩個獨立選自以下的取代基的低級烷氧基：
鹵素，
雜環(huán)烷基，
雜芳基，
取代有低級烷氧基的雜芳基，
任選取代的氨基，
取代有雜芳基的烷基，和
被取代有低級烷氧基的雜芳基取代的烷基；或
r1為取代有兩個基團的苯基，所述兩個基團與它們所鍵合的碳原子一起形成雜環(huán)烯基環(huán)，其中所述苯基進一步任選取代有選自以下的取代基：
鹵素，
雜芳基，和
任選取代的氨基；
l2為-n(r4)-或l2不存在；
r2選自：
氫，
低級烷基，和
取代有低級烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基或羥基的低級烷基；或
在每次出現時，r3獨立選自：
鹵素，
氰基，
低級烷氧基，
任選取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低級烷基，和
任選取代有三(烷基)甲硅烷基的乙炔基；
r4選自氫和低級烷基；且
m為0、1或2，
其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。
在一些實施方案中，l1不存在。
在一些實施方案中，l1為-ch＝ch-。
在一些實施方案中，r1為
其中
y選自o、nr7和s；
r7選自氫和低級烷基；
z選自ch和n；
在每次出現時，r6選自鹵素、羥基、低級烷氧基以及取代有鹵素、雜芳基或任選取代的氨基的低級烷氧基；且
p選自0、1和2。
在一些實施方案中，y為nr7且z為n。在一些實施方案中，y為nr7且r7選自氫和甲基。
在一些實施方案中，y為o且z為ch。
在一些實施方案中，y為s且z為n。
在一些實施方案中，y為o且z為n。
在一些實施方案中，p為0。
在一些實施方案中，p為1。在一些實施方案中，r6選自溴、氟、甲氧基、羥基、2-氟乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、氨基甲氧基、(甲基氨基)乙氧基和(二甲基氨基)乙氧基。
在一些實施方案中，r1為取代有以下基團的雜芳基：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、叔丁氧基羰基或(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基。在一些實施方案中，r1為取代有以下基團的雜芳基：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基或5-(叔丁氧基羰基)。
在一些實施方案中，r1選自5-氟-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-羥基-1-苯并呋喃-2-基、5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基、6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-溴-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基、5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基、6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基、5-(吡啶-3-基)甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基、5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基、5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基和5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]吡嗪-2-基。在一些實施方案中，r1選自5-氟-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-羥基-1-苯并呋喃-2-基、5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基、6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-溴-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基、5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基、6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基、5-(吡啶-3-基)甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基、5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基和5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基。
在一些實施方案中，r1選自任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的基團的苯基：
氰基，
鹵素，
雜環(huán)烷基，
雜芳基，
低級烷基，
取代有一個或兩個獨立選自以下的取代基的低級烷基：
取代有雜芳基的低級烷氧基，
-c(o)o-低級烷基，
羥基，
低級炔基氧基，
低級烷氧基，和
取代有一個或兩個獨立選自以下的取代基的低級烷氧基：
鹵素，
雜芳基，
取代有低級烷氧基的雜芳基，
任選取代的氨基，
取代有雜芳基的烷基，和
被取代有低級烷氧基的雜芳基取代的烷基。
在一些實施方案中，r1為任選取代有一個、兩個或三個獨立選自以下的基團的苯基：甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡嗪-2-基、氰基、(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、(丙-2-炔-1-基氧基)、5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基和[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基。
在一些實施方案中，r1為4-甲氧基苯基、3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基、4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、4-(吡嗪-2-基)苯基、4-氰基苯基、4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基和4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基。
在一些實施方案中，r1選自5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、2,3-二氫-1,4,-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基、5-溴呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基,11-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基和10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基。
在一些實施方案中，l2不存在。
在一些實施方案中，l2不存在且r2為氫。
在一些實施方案中，l2不存在且r2為低級烷基或取代有低級烷氧基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低級烷基。
在一些實施方案中，l2為-n(r4)-。在一些實施方案中，l2為-n(r4)-且r4為氫或甲基。在一些實施方案中，l2為-n(r4)-且r2選自：氫、低級烷基和取代有羥基、低級烷氧基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低級烷基。在一些實施方案中，l2為-n(r4)-且r2選自：氫、甲基、2-甲氧基乙基、2-羥基乙基和2-(二甲基氨基)乙基。
在一些實施方案中，m為0。
在一些實施方案中，m為1。在一些實施方案中，r3選自溴、氯、氟、氨基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、乙炔基、甲氧基和氰基。在一些實施方案中，r3選自溴、氯、氟、甲氧基和氰基。在一些實施方案中，r3為氰基。
本申請還提供了成像劑或其藥用鹽，其中所述化合物選自
2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
6-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
7-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[6-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-[7-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇；
2-{3-[(2-羥基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-1-苯并呋喃-5-醇；
2-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
7-甲氧基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
3-(甲基氨基)-2-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
7-氯-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
7-溴-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[3-(吡嗪-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[4-(吡嗪-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[(e)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(4-氰基苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{3-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(二甲基氨基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-氨基-2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-氨基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
2-[7-氰基-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；
7-(氨基甲基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
3-(甲基氨基)-2-{3-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基-7-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
7-乙炔基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(4-{5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{11-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；和
2-{5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]吡嗪-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，
其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。
本申請還提供了成像劑或其藥用鹽，其中所述化合物選自
2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
6-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
7-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[6-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-[7-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇；
2-{3-[(2-羥基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-1-苯并呋喃-5-醇；
2-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
7-甲氧基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
3-(甲基氨基)-2-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
7-氯-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
7-溴-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[3-(吡嗪-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[4-(吡嗪-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-[(e)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(4-氰基苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{3-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{5-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(二甲基氨基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-氨基-2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-氨基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-(甲基氨基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
2-[7-氰基-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯；
7-(氨基甲基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
3-(甲基氨基)-2-{3-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基-7-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
7-乙炔基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；
2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-(4-{5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
2-{10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；和
2-{11-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，
其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記。
式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標記?？蓳饺氡旧暾埶龅幕衔锏暮线m的發(fā)射正電子的放射性核素包括但不限于11c、13n、15o、18f、52fe、62cu、64cu、68ga、74as、82rb、89zr、122i和124i。在一些實施方案中，所述一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素選自11c、13n、15o、18f、76br和124i。在一些實施方案中，所述一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素選自11c、13n、15o和18f。
非金屬放射性核素可通過本領域公知的反應共價連接至本申請所述的化合物。當所述放射性核素為金屬正電子發(fā)射劑時，應當理解的是標記可能需要使用螯合劑。所述螯合劑是本領域公知的。
pet成像劑可用正電子發(fā)射劑11c或18f標記。用于引入11c的方法包括但不限于使用[11c]碘甲烷或[11c]三氟甲磺酸甲酯的烷基化。碳-11具有約20分鐘的半衰期，因此11c需要在現場回旋加速器中產生，且通常作為[11c]二氧化碳產生。所述[11c]二氧化碳轉化為適于放射合成的化學物種(通常為[11c]碘甲烷等)，且在已經確定適當的放射化學純度和比放射性之后，放射藥物的合成在pet成像研究中現場完成并使用。引入18f的典型方法可包括但不限于用[18f]四丁基氟化銨或[18f]氟化鉀kryptofix-222置換鹵素、甲苯磺酸酯或其他離去基團。氟-18具有約110分鐘的半衰期，因此[18f]放射藥物的合成不必需要在回旋加速器位點或接近pet成像研究中心來發(fā)生。用于引入這些正電子發(fā)射劑的一般方法描述于文獻(milleretal.,angewandtechemieinternationaledition,47(2008),8998-9033)中。
本申請?zhí)峁┝嗽趥€體中產生診斷圖像的方法，包括向個體給予有效量的本申請所述的成像劑，且產生所述個體的至少部分的圖像。
本申請還提供了在生物樣品中產生診斷圖像的方法，包括使所述生物樣品與有效量的本申請所述的成像劑接觸，并產生與所述生物樣品相關的用正電子發(fā)射劑標記的化合物的圖像。在該方法中，所述接觸和產生均可在體外進行，或者所述接觸在體內進行且所述產生在體外進行。
本申請還提供了用于在個體中檢測存在或不存在與亨廷頓蛋白(htt蛋白)相關的神經變性病理過程的方法，包括：給予有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物；產生圖像以在所述個體的腦中檢測存在或不存在htt蛋白聚集體；且檢測存在或不存在病理過程。在一些實施方案中，所述htt蛋白聚集體存在于所述個體的腦的基底神經節(jié)。在一些實施方案中，所述病理過程為亨廷頓病(hd)。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實施方案中，產生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實施方案中，產生圖像包括pet成像。
本申請還提供了使用成像劑以在患者中監(jiān)測疾病進程的診斷方法，其通過定量靶標聚集體在所述患者中的水平的變化。
本申請還提供了用于在個體中檢測存在或不存在與亨廷頓蛋白(htt蛋白)相關的神經變性病理過程的方法，包括：給予有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物；產生圖像以在所述個體中檢測存在或不存在htt蛋白聚集體；且檢測存在或不存在病理過程。在一些實施方案中，所述htt蛋白單體或聚集體存在于所述個體的腦、肝、心臟或肌肉中。在一些實施方案中，所述htt蛋白聚集體存在于所述個體的腦的基底神經節(jié)、皮質、海馬或腦干中。在一些實施方案中，所述病理過程為亨廷頓病(hd)。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實施方案中，產生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實施方案中，產生圖像包括pet成像。
本申請還提供了用于在個體中檢測存在或不存在與β-淀粉樣蛋白相關的神經變性病理過程的方法，包括：給予有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物；產生圖像以在所述個體中檢測存在或不存在β-淀粉樣蛋白聚集體；且檢測存在或不存在病理過程。在一些實施方案中，所述β-淀粉樣蛋白單體或聚集體存在于所述個體的腦、肝、心臟或肌肉中。在一些實施方案中，所述β-淀粉樣蛋白聚集體存在于所述個體的腦的基底神經節(jié)、皮質、海馬或腦干中。在一些實施方案中，所述病理過程為阿爾茲海默病(ad)。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實施方案中，產生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實施方案中，產生圖像包括pet成像。
本申請?zhí)峁┝司哂泻线m的htt蛋白聚集體或β-淀粉樣蛋白聚集體結合動力學的化合物，其作為用于htt蛋白聚集體或β-淀粉樣蛋白聚集體的有效成像劑起作用。對于本發(fā)明化合物作為用于htt蛋白聚集體的有效成像劑起作用的要求為：1)對于htt蛋白聚集體的高親和性；2)對于附近結構的低親和性；3)與htt蛋白聚集體的緩慢解離動力學，其可方便地表示為如在以下等式中定義的解離速率常數kdiss，其中a和b是指htt蛋白聚集體和成像劑，且kassn為締合速率常數。
d[ab]/dt＝kassn[a][b]-kdiss[ab]
腦中最受hd影響且因此最可能含有htt蛋白異常的部分為位于腦基底的一組神經細胞，其統稱為基底神經節(jié)。所述基底神經節(jié)組織身體的肌肉驅動的移動或“運動性移動”。所述基底神經節(jié)的主要成分為尾狀核和殼核(一起稱為紋狀體)和蒼白球(外部和內部區(qū)域)。黑質和丘腦下核也通常被包括作為所述基底神經節(jié)的一部分。
術語基底神經節(jié)是指主要負責運動控制以及發(fā)揮其他作用諸如運動學習、執(zhí)行功能和行為以及情感的一組皮質下核。對基底神經節(jié)網狀結構的破壞構成了若干移動障礙的基礎。基底神經節(jié)的正常功能需要對神經元興奮性在每個核內的微調以確定在任何給定的瞬間對移動的促進或抑制的精確程度。這通過所述紋狀體的復雜組織來介導，其中中等多刺神經元的興奮性通過若干突觸前和突觸后機制以及神經元間活性來控制，且通過若干反復或內部基底神經節(jié)回路來固定?；咨窠浌?jié)的運動回路具有兩個進入點，即紋狀體和丘腦底核，以及一個出口，即蒼白球內側(globuspallidusparsinterna)，其經運動丘腦與皮質連接。
本申請?zhí)峁┝擞糜趯€體的腦的一部分成像的方法，包括向所述個體給予本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物，例如給予至所述個體的血管系統，其由此處通過血腦屏障，然后產生其中分布有所述化合物的所述個體的腦的至少部分的圖像。
本申請還提供了藥物組合物，其包含有效量的本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物或其鹽，以及一種或多種藥用輔料、賦形劑或稀釋劑。
成像劑或其藥物組合物可通過任何合適途徑對需要治療的患者給予。給予途徑可包括例如腸胃外給予(包括皮下、肌內、靜脈內，通過例如滴片(drippatch)給予)。其他合適的給予途徑包括(但不限于)口服、經直腸、經鼻、局部(包括口腔和舌下)、輸注、經陰道、皮內、腹膜內、顱內、鞘內和硬膜外給予，或經口或鼻部吸入給予，其借助于例如噴霧器或吸入器，或通過植入給予。
成像劑或其藥物組合物也可經置于某些組織包括血液中的微球、脂質體、其他微粒遞送系統或持續(xù)釋放制劑給予。持續(xù)釋放載體的合適實例包括半滲透的聚合物基質，其為共享物品(sharedarticle)的形式，例如栓劑或微囊。如上提及的技術和規(guī)程以及可根據本發(fā)明使用的其他技術和規(guī)程的實例可在remington'spharmaceuticalsciences,18thedition,gennaro,a.r.,lippincottwilliams&wilkins；20thedition(dec.15,2000)isbn0-912734-04-3和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems；ansel,n.c.etal.7theditionisbn0-683305-72-7中找到，將其全部公開內容通過引用的方式并入本申請。
本申請還提供了本申請所述的用正電子發(fā)射劑標記的化合物在制備成像劑中的用途，所述成像劑用于診斷個體的方法。
本申請?zhí)峁┝水a生診斷圖像的方法，包括質子發(fā)射斷層掃描(pet)。pet涉及向個體給予發(fā)射正電子的放射性核素示蹤劑。一旦所述示蹤劑已經有足夠時間來與感興趣的靶標締合，將所述個體置于包括閃爍探測器環(huán)路的掃描裝置內。所發(fā)射的正電子通過所述個體的組織達一段短的(同位素依賴性的)距離，直到其與電子相互作用。該相互作用湮沒了所述電子和正電子兩者，由此產生了以大致相反的方向移動的光子對。當它們到達所述掃描裝置中的閃爍探測器時檢測到以上現象。忽略未成對的光子。
本申請還提供了產生診斷圖像的方法，包括pet連同計算機斷層掃描成像(pet/ct)或pet連同磁共振成像(pet/mri)。計算機斷層掃描使用x射線來顯示腦結構，而磁共振成像使用磁場和無線電波。
基于(特別是)對本公開的瀏覽，所披露的成像劑和方法的其他用途將對于本領域技術人員變得顯而易見。
如將所認識到的，本申請所述的方法的步驟不需要以任何特定的次數或任何特定的順序來進行?；趯σ韵聦嵤├M行研究后，本公開的其他目標、優(yōu)勢和新穎特征將對于本領域技術人員變得顯而易見，所述實施例意在示例說明而不意在限制。
實施例
一般實驗詳細內容
未經進一步純化即使用可商購得到的試劑和溶劑(hplc級別)。1hnmr譜記錄于brukerdrx500mhz光譜儀或brukerdpx250mhz光譜儀(在氘代溶劑中)上?；瘜W位移(δ)以百萬分率計。scx色譜使用biotageisoluteflashscx-2(在甲醇中加載樣品，并用甲醇、然后5％氨水/甲醇洗脫)進行。
分析性hplc-ms(metcr1278)在shimadzulcms-2010ev系統上進行，其使用反相atlantisdc18柱(3μm,2.1x50mm)，梯度為歷時3分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸,b＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積為3μl，流速＝1.0ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用spd-m20a光電二極管陣列檢測器。質譜在m/z150至850的范圍以2次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用lcms2010ev。使用shimadzulcms-solutions和psiport軟件整合并報道數據。
可替換地，(metcr1416)分析性hplc-ms在shimadzulcms-2010ev系統上進行，其使用反相wateratlantisdc18柱(3μm,2.1x100mm)，梯度為歷時7分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸,b＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積為3μl，流速＝0.6ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用spd-m20a光電二極管陣列檢測器。質譜在m/z150至850的范圍以2次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用lcms2010ev。使用shimadzulcms-solutions和psiport軟件整合并報道數據。
可替換地，(met-uhplc-ab-101)分析性hplc-ms在具有waterspda和els檢測器的watersacquityuplc系統上進行，其使用phenomenexkinetex-xbc-18柱(1.7μm,2.1mmx100mm)，柱溫為40℃，梯度為歷時5.3分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸；b＝乙腈/0.1％甲酸)，然后歷時0.5分鐘的100％b，流速＝0.6ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用watersacquity光電二極管陣列檢測器。質譜在m/z150至850的范圍以5次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用waterssqd。使用watersmasslynx和openlynx軟件整合并報道數據。
所有實施例化合物均展現出lc純度>95％，除非另外說明。
方法1
方法1的方案
步驟1,方法1：2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
向吡啶-2-胺(0.20g,2mmol)和5-氟苯并呋喃-2-甲醛(0.35g,2mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入異氰甲烷(0.09ml,1.9mmol)，隨后加入乙酸(0.5ml)。將反應混合物在室溫攪拌4天。加入1m氫氧化鈉(5ml)并蒸發(fā)甲醇。加入水(10ml)，將混合物用乙酸乙酯洗滌并用1m鹽酸酸化。將析出物濾出，然后用水和乙酸乙酯洗滌得到標題化合物0.26g(46％收率)，其為黃色固體。
實施例1,方法1：2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
δhnmr(500mhz,dmso)8.28(d,j＝6.85hz,1h),7.64(dd,j＝4.26,8.98hz,1h),7.43-7.53(m,2h),7.18-7.27(m,2h),7.12(dt,j＝2.66,9.25hz,1h),6.88-6.97(m,1h),5.06(q,j＝5.48hz,1h),2.83(d,j＝5.48hz,3h)。tr(metcr1416)＝3.08min(es+)(m+h)+282。
以下實施例使用如上所述的方法1制備：
表1
方法2
方法2的方案
步驟1,方法2：2-[6-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇
將6-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(根據方法1制備,0.25g,0.8mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入1m三溴化硼/二氯甲烷(2.4ml,2.4mmol)并將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用甲醇淬滅并蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘留物溶于水中并用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。將所得的析出物濾過并由1:1乙醇:水重結晶得到標題化合物0.08g(33％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法2：2-[6-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇
δhnmr(500mhz,dmso)8.85(br.s.,1h),7.81(d,j＝5.83hz,2h),7.48(d,j＝8.83hz,1h),7.36(s,1h),7.05(d,j＝2.36hz,1h),6.84(dd,j＝2.21,8.83hz,1h),2.86(s,3h)。tr(metcr1416)＝2.91min,(es+)(m+h)+298。
以下實施例使用如上所述的方法2制備。
表2
方法3
方法3的方案
步驟1,方法3：5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃
向1-苯并呋喃-5-醇(275mg,2.05mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的攪拌溶液中加入1-溴-2-氟乙烷(306μl,4.10mmol)和碳酸鉀(567mg,4.10mmol)，并將混合物加熱至60℃且保持18小時。加入另一部分的1-溴-2-氟乙烷(150μl,2.00mmol)并將反應混合物在60℃攪拌4小時。加入另外的碳酸鉀(273mg,2.00mmol)并將混合物在室溫攪拌72小時。加入另外的碳酸鉀(273mg,2.00mmol)并將混合物加熱至80℃且保持5小時。將混合物冷卻至室溫并加入水(10ml)。然后將混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取且合并有機萃取物，干燥，濃縮并經fcc純化(硅膠,10-90％二氯甲烷/庚烷)得到標題化合物343mg(93％收率)，其為無色油狀物。δh(500mhz,dmso)7.94(d,j＝2.1hz,1h),7.49(d,j＝8.9hz,1h),7.20(d,j＝2.5hz,1h),6.93(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),6.88(s,1h),4.86–4.67(m,2h),4.34–4.15(m,2h)。tr(metcr1278)＝1.87min,(es+)(m+h)+181。
步驟2,方法3：5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-甲醛
向冷卻至-78℃的5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃(250mg,1.39mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液中逐滴加入1.6m正丁基鋰/己烷(1.3ml,2.08mmol)。將所得的混合物攪拌另外的10分鐘，之后逐滴加入無水n,n-二甲基甲酰胺(0.16ml,1.67mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，之后加入水(5ml)并將混合物用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，干燥并濃縮。經fcc純化(硅膠,0-50％二氯甲烷/庚烷)得到標題化合物0.216g(74％收率)，其為橙黃色固體。δhnmr(500mhz,dmso)9.83(s,1h),7.91(s,1h),7.67(d,j＝9.1hz,1h),7.40(d,j＝2.6hz,1h),7.23(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),4.89–4.60(m,2h),4.44–4.07(m,2h)。tr(metcr1278)＝1.73min,(es+)(m+h)+209。
步驟3,方法3：2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
向5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-甲醛(150mg,0.72mmol)和4-氰基-2-氨基吡啶(86mg,0.72mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入異氰甲烷(0.03ml,0.68mmol)，隨后加入乙酸(0.5ml)。將混合物攪拌5天，加入1m鹽酸(5ml)并將甲醇小心地經旋轉蒸發(fā)除去。將所得的混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，然后用二氯甲烷(3x10ml)萃取，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,2％甲醇/二氯甲烷)并由含有最少量的dmso的乙腈重結晶，得到標題化合物30mg(10％收率)，其為亮橙色晶體。
實施例1,方法3：2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(250mhz,dmso)8.41(dd,j＝0.88,7.20hz,1h),8.23(dd,j＝0.93,1.50hz,1h),7.56(d,j＝8.93hz,1h),7.42-7.11(m,3h),6.95(dd,j＝2.61,8.91hz,1h),5.46(q,j＝5.40hz,1h),5.06-4.54(m,2h),4.50-4.08(m,2h),2.88(d,j＝5.44hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.11min,(es+)(m+h)+351。
以下實施例使用如上所述的方法3制備：
表3
方法4
方法4的方案
步驟1,方法4：2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(300mg,1.70mmol)和2-氨基異煙腈(203mg,1.70mmol)溶于甲醇(10ml)。加入乙酸(1ml)和異氰甲烷(76μl,1.70mmol)并將混合物在室溫攪拌。3天后，將反應混合物濾過并將黃色析出物用甲醇(3x10ml)洗滌并經抽吸干燥得到標題化合物256mg(46％收率)，其為橙色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.41(d,j＝7.15hz,1h),8.22(br.s,1h),7.54(d,j＝8.89hz,1h),7.25(s,1h),7.20(d,j＝2.56hz,1h),7.18(dd,j＝1.56,7.15hz,1h),6.91(dd,j＝2.61,8.89hz,1h),5.43(q,j＝5.44hz,1h),3.81(s,3h),2.89(d,j＝5.46hz,3h)。tr(metcr1278)＝1.94min,(es+)(m+h)+319。
步驟2,方法4：3-(二甲基氨基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(98％,30mg,0.09mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)并用氫化鈉(60％在礦物油中,6mg,0.14mmol)處理。將混合物在室溫攪拌10分鐘，然后用碘甲烷(50μl包含60μl碘甲烷在500μln,n-二甲基甲酰胺中的溶液,0.09mmol)處理。將混合物在室溫攪拌16小時，然后通過加入水(2ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x3ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(1ml)和鹽水(1ml)洗滌，然后干燥，濾過并濃縮。經制備性hplc純化(乙腈-水-0.1％甲酸)得到標題化合物8mg(25％收率)，其為橙色粉末。
實施例1,方法4：3-(二甲基氨基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.44(dd,j＝0.73,7.10hz,1h),8.29(s,1h),7.59(d,j＝8.90hz,1h),7.29(d,j＝0.59hz,1h),7.26–7.22(m,2h),6.94(dd,j＝2.62,8.91hz,1h),3.81(s,3h),2.94(s,6h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.63min,(es+)(m+h)+333。
以下實施例使用如上所述的方法4制備：
表4
方法5
方法5的方案
步驟1,方法5：1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮
將2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(8.26ml,65.7mmol)逐滴加入至碳酸鉀(10.9g,78.9mmol)在丙酮(200ml)中的混懸液。歷時5分鐘逐滴加入1-氯丙-2-酮(6.03ml,75.6mmol)并將混合物加熱至回流且保持3小時。將反應混合物冷卻至室溫并濾過。將濾餅用額外的丙酮(2x30ml)洗滌并將濾液濃縮。經fcc純化(硅膠,25-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物11.6g(90％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)7.78(d,j＝0.71hz,1h),7.61(d,j＝9.07hz,1h),7.28(d,j＝2.61hz,1h),7.13(dd,j＝2.66,9.06hz,1h),3.81(s,3h),2.54(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.75min,(es+)(m+h)+191。
步驟2,方法5：2-溴-1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮
將1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(50mg,0.25mmol)溶于四氫呋喃(2ml)并冷卻至0℃。歷時2分鐘分批加入n,n,n-三甲基苯銨三溴化物(95mg,0.25mmol)，并將混合物攪拌1小時，緩慢溫熱至室溫。將反應混合物通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅。將混合物用甲基叔丁基醚(10ml)萃取。分離有機層并用鹽水(10ml)洗滌，然后干燥，濾過并濃縮得到標題化合物52mg(62％收率)，其為黃色膠狀物。δhnmr(500mhz,dmso)8.03–7.93(m,1h),7.65(d,j＝9.09hz,1h),7.33(d,j＝2.60hz,1h),7.18(dd,j＝2.66,9.08hz,1h),4.80(s,2h),3.82(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.92min,(es+)(m+h)+269/271,81％。
步驟3,方法5：2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將2-溴-1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(48mg,0.18mmol)和2-氨基異煙腈(21mg,0.18mmol)溶于丙酮(5ml)并在室溫攪拌16小時。將反應混合物濃縮并將殘留物懸浮于飽和碳酸氫鈉水溶液。將析出物經濾過收集并經抽吸干燥。將粗產物在2:1乙腈:dmso(1ml)中研磨并經濾過收集。將固體用水(1ml)洗滌并經抽吸干燥得到標題化合物6mg(12％收率)，其為灰白色粉末。
實施例1,方法5：2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.74(d,j＝6.96hz,1h),8.61(s,1h),8.38(s,1h),7.55(d,j＝8.88hz,1h),7.34(s,1h),7.27(d,j＝7.00hz,1h),7.22(d,j＝2.38hz,1h),6.94(dd,j＝2.48,8.92hz,1h),3.81(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.06min,(es+)(m+h)+290。
以下實施例使用如上所述的方法5制備：
表5
方法6
方法6的方案
步驟1,方法6：5-甲氧基-1,2-二甲基-1h-1,3-苯并二唑和6-甲氧基-1,2-二甲基-1h-1,3-苯并二唑
將5-甲氧基-2-甲基-1h-1,3-苯并二唑(500mg,3.08mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)并冷卻至0℃。將溶液用氫化鈉(60％在礦物油中,185mg,4.62mmol)處理并在0℃攪拌20分鐘。加入碘甲烷(191μl,3.08mmol)，并將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物通過加入水(10ml)淬滅并用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/庚烷，然后10％甲醇/二氯甲烷)得到標題化合物的1:1混合物212mg(40％收率)，其為棕色粉末。δhnmr(500mhz,氯仿)7.55(d,j＝8.72hz,1h),7.19(d,j＝2.33hz,1h),7.15(d,j＝8.73hz,1h),6.89(dd,j＝2.37,8.73hz,1h),6.86(dd,j＝2.39,8.72hz,1h),6.75(d,j＝2.33hz,1h),3.87(s,3h),3.85(s,3h),3.69(s,3h),3.67(s,3h),2.58(s,3h),2.57(s,3h)。tr(metcr1278)＝0.77min,(es+)(m+h)+177。
步驟2,方法6：5-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛和6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛
將5-甲氧基-1,2-二甲基-1h-1,3-苯并二唑和6-甲氧基-1,2-二甲基-1h-1,3-苯并二唑的1:1混合物(212mg,1.20mmol)和二氧化硒(167mg,1.50mmol)在密封管中懸浮于二噁烷(10ml)并加熱至110℃且保持3小時。將反應混合物經硅藻土濾過(用二噁烷洗脫)直到濾液變?yōu)闊o色。將濾液濃縮得到標題化合物的1:1混合物(186mg,81％收率)，其為棕色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)9.98(s,1h),9.92(s,1h),7.74(d,j＝8.97hz,1h),7.67(d,j＝9.02hz,1h),7.32(d,j＝2.34hz,1h),7.24(d,j＝2.35hz,1h),7.15(dd,j＝2.40,9.02hz,1h),7.01(dd,j＝2.41,8.97hz,1h),4.08(s,6h),3.88(s,3h),3.83(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.00min,(es+)(m+h3o)+209。
步驟3,方法6：2-(6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將5-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛和6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛的1:1混合物(186mg,0.98mmol)、2-氨基異煙腈(116mg,0.98mmol)和三氟甲磺酸鈧(24mg,0.05mmol)溶于三氟乙醇(3ml)。加入異氰甲烷(44μl,0.98mmol)并將混合物在微波輻射下加熱至160℃且保持10分鐘。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并濃縮。將殘留的含水混懸液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到發(fā)泡停止)并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/環(huán)己烷)得到兩種區(qū)域異構體的混合物。經制備性hplc純化(乙腈-水-0.1％甲酸)得到標題化合物16mg(25％收率)，其為橙色粉末。
實施例1,方法6：2-(6-甲氧基-1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.47(d,j＝7.23hz,1h),8.28(s,1h),7.58(d,j＝8.74hz,1h),7.18(d,j＝2.29hz,1h),7.15(dd,j＝1.57,7.21hz,1h),6.88(dd,j＝2.37,8.74hz,1h),6.74(d,j＝5.77hz,1h),4.26(s,3h),3.86(s,3h),2.98(d,j＝5.79hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.05min,(es+)(m+h)+333。
以下實施例使用如上所述的方法6制備：
表6
方法7
方法7的方案
步驟1,方法7：3-[(1-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]吡啶
在0℃歷時5分鐘將1-苯并呋喃-5-醇在無水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液逐滴加入至氫化鈉(60％在礦物油中,168mg,4.21mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混懸液。將混合物在0℃攪拌15分鐘，之后加入3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(469mg,1.85mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。將混合物在室溫攪拌18小時，然后通過加入水(5ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(3x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮得到標題化合物376mg(99％收率)，其為棕色固體。δhnmr(500mhz,氯仿)8.71(d,j＝1.76hz,1h),8.59(dd,j＝1.47,4.83hz,1h),7.81(d,j＝7.83hz,1h),7.61(d,j＝2.14hz,1h),7.41(d,j＝8.91hz,1h),7.34(dd,j＝4.85,7.79hz,1h),7.13(d,j＝2.56hz,1h),6.98(dd,j＝2.58,8.91hz,1h),6.71(dd,j＝0.69,2.06hz,1h),5.12(s,2h)。tr(metcr1278)＝1.39min,(es+)(m+h)+226。
步驟2,方法7：5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-甲醛
在氮氣下將3-[(1-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]吡啶(370mg,1.64mmol)溶于無水四氫呋喃(8ml)并冷卻至-78℃。歷時5分鐘逐滴加入1.6m正丁基鋰/己烷(1.54ml,2.46mmol)并將溶液攪拌30分鐘。然后加入無水n,n-二甲基甲酰胺(318μl,4.11mmol)并將混合物攪拌18小時。將反應混合物通過加入水(10ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(3x10ml)洗滌，然后干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物52mg(13％收率)，其為白色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)9.83(s,1h),8.71(d,j＝1.74hz,1h),8.56(dd,j＝1.54,4.79hz,1h),7.96–7.85(m,2h),7.68(d,j＝9.09hz,1h),7.50(d,j＝2.58hz,1h),7.44(dd,j＝4.80,7.47hz,1h),7.29(dd,j＝2.65,9.08hz,1h),5.22(s,2h)。tr(metcr1278)＝1.29min,(es+)(m+h)+254。
步驟3,方法7：3-(甲基氨基)-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-甲醛(50mg,0.20mmol)和2-氨基異煙腈(24mg,0.20mmol)溶于甲醇(2ml)。加入乙酸(0.2ml)和異氰甲烷(9μl,0.20mmol)并將混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并濃縮。形成析出物，將其經濾過收集。將固體用甲基叔丁基醚(5ml)洗滌并經抽吸干燥。然后將該粉末在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(2x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮得到標題化合物8mg(10％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法7：3-(甲基氨基)-2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.71(d,j＝1.71hz,1h),8.55(dd,j＝1.53,4.79hz,1h),8.45-8.36(m,1h),8.22(s,1h),7.91(d,j＝7.89hz,1h),7.56(d,j＝8.89hz,1h),7.44(dd,j＝4.80,7.63hz,1h),7.32(d,j＝2.55hz,1h),7.28-7.24(m,1h),7.18(dd,j＝1.57,7.15hz,1h),7.02(dd,j＝2.60,8.89hz,1h),5.44(q,j＝5.44hz,1h),5.21(s,2h),2.89(d,j＝5.46hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.23min,(es+)(m+h)+396。
以下實施例使用如上所述的方法7制備：
表7
方法8
方法8的方案
步驟1,方法8：2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-[(2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
根據方法3制備，使用2,4,4-三甲基戊-2-基異氰化物。δhnmr(500mhz,dmso)8.55(d,j＝7.2hz,1h),8.26(s,1h),7.52(d,j＝8.9hz,1h),7.37(s,1h),7.25(d,j＝2.4hz,1h),7.20(d,j＝7.2hz,1h),6.98(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),4.77(dt,j＝48.0,3.7hz,2h),4.65(s,1h),4.35–4.18(m,2h),1.72(s,2h),1.06(s,9h),1.05(s,6h)。tr(metcr1278)＝2.58min,(es+)(m+h)+449,86％。
步驟2,方法8：3-氨基-2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-[(2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(86％,1.50g,2.88mmol)溶于4m鹽酸/二噁烷(10ml)，立即形成黃色析出物。加入水(1ml)并將反應混合物在室溫攪拌。30分鐘后，將固體在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液(1:1,ca.100ml)之間分配并用另外的乙酸乙酯(3x50ml)、然后二氯甲烷(3x50ml)萃取。將水層濾過(gf/f紙)，用甲基叔丁基醚(10ml)洗滌并經抽吸干燥得到標題化合物264mg(28％收率)，其為黃橙色粉末。
實施例1,方法8：3-氨基-2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.34(d,j＝7.2hz,1h),8.10(s,1h),7.54(d,j＝8.9hz,1h),7.19(d,j＝2.5hz,1h),7.16(s,1h),7.10(dd,j＝7.2,1.5hz,1h),6.92(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),6.41(s,2h),4.85-4.70(m,2h),4.34-4.22(m,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.78min,(es+)(m+h)+337。
以下實施例使用如上所述的方法8制備。
表8
方法9
方法9的方案
步驟1,方法9：3-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(根據方法5制備,50mg,0.17mmol)懸浮于乙酸(2ml)并用37％甲醛水溶液(13μl,0.17mmol)處理。加入n-甲基-芐基胺(22μl,0.17mmol)并將混合物加熱至70℃且保持18小時。將反應混合物冷卻至室溫并用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。將溶液用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，干燥，濾過并濃縮。將物質溶于2:1乙腈:dmso(2ml)；靜置形成析出物。將固體經濾過收集，用甲基叔丁基醚(2x5ml)洗滌并真空干燥得到標題化合物20mg(27％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.64(d,j＝7.1hz,1h),8.37(s,1h),7.57(d,j＝8.9hz,1h),7.37(s,1h),7.34(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),7.30–7.17(m,6h),6.96(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),4.36(s,2h),3.82(s,3h),3.61(s,2h),2.12(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.60min,(es+)(m+h)+423。
步驟2,方法9：2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將3-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(20mg,0.05mmol)懸浮于1,2-二氯乙烷(2ml)并用氯甲酸1-氯乙酯(20μl,0.19mmol)處理。將混合物加熱至55℃且保持18小時。將反應混合物濃縮至干，然后將殘留物溶于甲醇(5ml)。將溶液加熱至50℃且保持90分鐘。將反應混合物濃縮至干得到黃色粉末。將粉末溶于甲醇(1ml)并將產物用一滴水沉淀。將固體經濾過收集并用甲基叔丁基醚(5ml)洗滌，然后抽吸干燥得到標題化合物7mg(44％收率)，其為灰白色粉末。
實施例1,方法9：2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.70-8.57(m,1h),8.50-8.35(m,1h),7.60(d,j＝8.9hz,1h),7.39(s,1h),7.34(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),7.24(d,j＝2.6hz,1h),6.96(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),5.20(s,2h),3.81(s,3h),3.36(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.26min,(es+)(m+h)+334。
以下實施例使用如上所述的方法9制備。
表9
方法10
方法10的方案
步驟1,方法10：[2-(1-苯并呋喃-5-基氧基)乙基]二甲基胺
將1-苯并呋喃-5-醇(100mg,0.75mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)并用碳酸鉀(309mg,2.24mmol)和2-氯-n,n-二甲基乙胺鹽酸鹽(107mg,0.75mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌16小時，然后加熱至60℃且保持5小時。然后將反應混合物濃縮并將殘留物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之間分配。分離各層并將水層用乙酸乙酯(10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。將殘留物使用scx柱純化得到標題化合物67mg(44％收率)，其為橙色油狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)7.59(d,j＝2.1hz,1h),7.38(d,j＝8.9hz,1h),7.07(d,j＝2.5hz,1h),6.93(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),6.70(dd,j＝2.1,0.8hz,1h),4.10(t,j＝5.8hz,2h),2.76(t,j＝5.8hz,2h),2.36(s,6h)。tr(metcr1278)＝0.91min,(es+)(m+h)+206。
步驟2,方法10：5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-甲醛
在氮氣下將[2-(1-苯并呋喃-5-基氧基)乙基]二甲基胺(65mg,0.32mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)并冷卻至-78℃。歷時2分鐘逐滴加入1.6m正丁基鋰/己烷(300μl,0.48mmol)并將混合物在-78℃攪拌10分鐘。形成淺黃色析出物。加入n,n-二甲基甲酰胺(50μl,0.63mmol)并將混合物溫熱至室溫并攪拌45分鐘。然后將反應混合物用水(10ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮得到標題化合物67mg(46％收率)，其為黃色油狀物。tr(metcr1278)＝0.98min,(es+)(m+h)+234。
步驟3,方法10：2-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-甲醛(65mg,0.14mmol)和2-氨基異煙腈(17mg,0.14mmol)溶于甲醇(2ml)。加入乙酸(0.2ml)和異氰甲烷(7μl,0.14mmol)并將混合物在室溫攪拌22小時。將反應混合物用1m鹽酸(1ml)淬滅并在室溫攪拌10分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經制備性hplc純化(乙腈-水-0.1％甲酸)，然后經scx柱純化，得到標題化合物5mg(9％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法10：2-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.41(d,j＝7.2hz,1h),8.22(s,1h),7.53(d,j＝8.9hz,1h),7.25(s,1h),7.21(d,j＝2.5hz,1h),7.18(dd,j＝7.2,1.6hz,1h),6.91(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),5.44(q,j＝5.5hz,1h),4.09(t,j＝5.9hz,2h),2.88(d,j＝5.5hz,3h),2.69-2.61(m,2h),2.24(s,6h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.69min,(es+)(m+h)+376。
以下實施例使用如上所述的方法10制備：
表10
方法11
方法11的方案
步驟1,方法11：4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯甲醛
將4-(羥基甲基)苯甲醛(100mg,0.72mmol)和3-(溴甲基)吡啶鹽酸鹽(182mg,0.72mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入氫氧化鉀(404mg,7.2mmol)在水(2ml)中的溶液，隨后加入三丁基氯化銨(20mg,0.07mmol)，并將混合物加熱至回流且保持16小時。將反應混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，然后用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將二氯甲烷層干燥，濾過并濃縮。將殘留物經fcc純化(硅膠,20％-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物52mg(31％收率)，其為無色油狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)10.02(s,1h),8.70–8.59(m,1h),8.59–8.53(m,1h),7.88(d,j＝8.1hz,2h),7.73(d,j＝7.8hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.32(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),4.66(s,2h),4.62(s,2h)。tr(metcr1278)＝1.09min,(es+)(m+h)+228。
步驟2,方法11：3-(甲基氨基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯甲醛(50mg,0.22mmol)和2-氨基異煙腈(26mg,0.22mmol)溶于甲醇(2ml)。加入乙酸(0.2ml)和異氰甲烷(12μl,0.22mmol)并將混合物在室溫攪拌。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并在室溫攪拌10分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(2x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標題化合物28mg(34％收率)，其為黃色玻璃狀物。
實施例1,方法11：3-(甲基氨基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.59(d,j＝1.5hz,1h),8.52(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.42(d,j＝7.1hz,1h),8.22(s,1h),8.08(d,j＝8.2hz,2h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),7.41(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),7.18(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),5.13(q,j＝5.4hz,1h),4.61(s,4h),2.72(d,j＝5.4hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.65min,(es+)(m+h)+370。
以下實施例使用如上所述的方法11制備：
表11
方法12
方法12的方案
步驟1,方法12：n-[7-氰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮氣下將3-氨基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈鹽酸鹽(根據方法8制備,800mg,2.21mmol)懸浮于無水四氫呋喃(10ml)。加入三乙胺(308μl,2.21mmol)、一縮二碳酸二叔丁酯(963mg,4.41mmol)和n,n-二甲基氨基吡啶(27mg,0.22mmol)并將混合物在60℃攪拌18小時。將反應混合物用額外的三乙胺(308μl,2.21mmol)和一縮二碳酸二叔丁酯(963mg,4.41mmol)處理并加熱22小時。加入額外的一縮二碳酸二叔丁酯(963mg,4.41mmol)并將混合物加熱68小時。加入額外的一縮二碳酸二叔丁酯(963mg,4.41mmol)和n,n-二甲基氨基吡啶(50mg)并將混合物加熱2小時。加入額外的一縮二碳酸二叔丁酯(963mg,4.41mmol)并將混合物加熱2小時。將反應混合物濃縮，然后溶于乙腈(20ml)并用碘化鋰(590mg,4.41mmol)處理，加熱至70℃并在該溫度攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并濃縮。經fcc純化(硅膠,12％-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物399mg(33％收率)，其為橙色粉末。δhnmr(250mhz,dmso)9.15(s,1h),8.27(dd,j＝8.3,1.3hz,2h),7.47(d,j＝8.9hz,1h),7.31–7.20(m,3h),6.96(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),3.84(s,3h),1.45(s,9h)。tr(metcr1278)＝2.00min,(es+)(m+h)+405,78％。
步驟2,方法12：n-[7-氰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
將n-[7-氰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(207mg,0.51mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。加入氫化鈉(60％在礦物油中,51mg,1.3mmol)并將混合物在室溫攪拌10分鐘。加入2-氯-n,n-二甲基乙胺鹽酸鹽(73mg,0.51mmol)并將混合物在室溫攪拌18小時。加入額外的氫化鈉(60％在礦物油中,51mg,1.3mmol)和2-氯-n,n-二甲基乙胺鹽酸鹽(73mg,0.51mmol)并將混合物在室溫攪拌24小時。加入額外的氫化鈉(60％在礦物油中,51mg,1.3mmol)和2-氯-n,n-二甲基乙胺鹽酸鹽(73mg,0.51mmol)并將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物通過加入水(10ml)淬滅，然后用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(5x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,乙酸乙酯然后5-10％甲醇/乙酸乙酯)得到標題化合物25mg(9％收率)，其為橙色油狀物。tr(metcr1278)＝1.59min,(es+)(m+h)+476,83％。
步驟3,方法12：3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將n-[7-氰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.04mmol)溶于4m鹽酸/二噁烷(1ml)并在室溫攪拌1小時。加入額外的4m鹽酸/二噁烷(1ml)并將混合物攪拌4小時。然后將反應混合物濃縮并用4m鹽酸/二噁烷(1ml)和水(0.3ml)再處理。將反應混合物濃縮并經制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標題化合物6mg(37％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法12：3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.53-8.41(m,1h),8.22(s,1h),7.51(d,j＝8.9hz,1h),7.32-7.25(m,1h),7.23-7.13(m,2h),6.92(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),5.38(t,j＝6.2hz,1h),3.81(s,3h),3.22(q,j＝6.1hz,2h),2.42(t,j＝6.1hz,2h),2.15(s,6h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.71min,(es+)(m+h)+376。
以下實施例使用如上所述的方法12制備：
表12
方法13
方法13的方案
步驟1,方法13：4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
將4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶(425mg,3.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并冷卻至0℃。加入一縮二碳酸二叔丁酯(753mg,3.45mmol)并將混合物攪拌，歷時16小時溫熱至室溫。將反應混合物濃縮得到標題化合物801mg(定量收率)，其為橙色漿液。δhnmr(500mhz,氯仿)7.29(s,1h),6.23(d,j＝1.6hz,1h),4.34(s,2h),3.72(s,2h),2.69(s,2h),1.48(s,9h)。tr(metcr1278)＝1.99min,(es+)(m-boc+h)+124。
步驟2,方法13：2-甲?；?4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
在氮氣下將4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(50mg,0.22mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)并冷卻至-78℃。歷時2分鐘逐滴加入1.5m叔丁基鋰/戊烷(0.30ml,0.45mmol)并將混合物在-78℃攪拌15分鐘。加入無水n,n-二甲基甲酰胺(52ul,0.67mmol)并將混合物在-78℃攪拌。將反應混合物用水(5ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,25％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物26mg(37％收率)，其為無色油狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)9.53(s,1h),7.07(s,1h),4.40(br.s,2h),3.76(br.s,2h),2.80(br.s,2h),1.47(s,9h)。
步驟3,方法13：2-[7-氰基-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
將2-甲?；?4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(26mg,0.1mmol)和2-氨基異煙腈(10mg,0.08mmol)溶于甲醇(1ml)。加入乙酸(0.1ml)和異氰甲烷(10μl,0.19mmol)并將混合物在室溫攪拌72小時。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并在室溫攪拌30分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(2x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。將殘留物經制備性hplc純化(乙腈-水-0.1％甲酸)得到標題化合物6mg(18％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法13：2-[7-氰基-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4h,5h,6h,7h-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
δhnmr(500mhz,dmso)8.38-8.29(m,1h),8.14(s,1h),7.15(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),6.82(s,1h),5.13(q,j＝5.4hz,1h),4.34(s,2h),3.70(t,j＝5.7hz,2h),2.78(d,j＝5.5hz,3h),2.75(t,j＝5.6hz,2h),1.43(s,9h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.29min,(es+)(m+h)+394。
以下實施例使用如上所述的方法13制備：
表13
方法14
方法14的方案
步驟1,方法14：n-{[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
將5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛(200mg,1.13mmol)和n-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(253mg,1.14mmol)懸浮于甲醇(5ml)。加入乙酸(0.5ml)和異氰甲烷(59μl,1.13mmol)并將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并在室溫攪拌10分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(2x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,25-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物153mg(31％收率)，其為黃色粉末。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.38min,(es+)(m+h)+423,92％。
步驟2,方法14：7-(氨基甲基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
將n-{[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(159mg,0.35mmol)溶于4m鹽酸/二噁烷(2ml)并用水(0.2ml)處理。將混合物在室溫攪拌1.5小時。然后將反應混合物濃縮并將殘留物再在甲基叔丁基醚(10ml)中懸浮兩次并濃縮。經制備性hplc純化(乙腈-水)，隨后經scx純化得到標題化合物9.9mg(11％收率)，其為橙色固體。
實施例1,方法14：7-(氨基甲基)-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
δhnmr(500mhz,dmso)8.19(d,j＝7.0hz,1h),7.50(d,j＝8.9hz,1h),7.38(s,1h),7.16(d,j＝2.6hz,1h),7.15(s,1h),6.91(dd,j＝7.1,1.4hz,1h),6.87(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),4.93(q,j＝5.5hz,1h),3.80(s,3h),3.76(s,2h),2.81(d,j＝5.5hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.32min,(es+)(m+h)+323。
以下實施例使用如上所述的方法14制備：
表14
方法15
方法15的方案
步驟1,方法15：5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯
在氮氣下將5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(2g,11.6mmol)溶于0.5m氫氧化鈉/甲醇(27.8ml,13.9mmol)。將混合物回流15分鐘。然后將混合物溶于水(80ml)并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥，濾過并濃縮得到標題化合物1.68g(79％收率)，其為白色粉末。δhnmr(500mhz,氯仿)8.88(d,j＝1.2hz,1h),8.28(d,j＝1.2hz,1h),4.05(s,3h),4.00(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.23min,(es+)(m+h)+169。
步驟2,方法15：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇
在氮氣下將硼氫化鈉(12.2g,323mmol)加入至5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(18.1g,108mmol)在四氫呋喃(400ml)中的攪拌溶液中。將混合物回流15分鐘，之后緩慢加入甲醇(40ml)。將反應混合物回流1.5小時，然后冷卻至室溫。然后將混合物使用水(200ml)淬滅，然后用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥，濾過并濃縮得到標題化合物9.33g(62％收率)，其為淺黃色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.28–8.16(m,2h),5.41(t,j＝5.8hz,1h),4.54(d,j＝5.6hz,2h),3.90(s,3h)。tr(metcr1278)＝0.74min,(es+)(m+h)+141。
步驟3,方法15：甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯
在氮氣下將(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(73mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。加入三乙胺(0.08ml,0.73mmol)，隨后加入甲磺酰氯(42μl,0.55mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之間分配。將有機相干燥，濾過并濃縮得到標題化合物59mg(52％收率)，其為黃色油狀物。tr(metcr1278)＝1.25min,(es+)(m+h)+219。
步驟4,方法15：4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯甲醛
將4-羥基苯甲醛(104mg,0.85mmol)、碳酸鉀(236mg,1.71mmol)和甲磺酸(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲酯(73％,255mg,0.85mmol)在丙酮(10ml)中的混懸液加熱至回流且保持16小時。將反應混合物濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,6-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物101mg(48％收率)，其為白色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)9.90(s,1h),8.27(s,1h),8.24(s,1h),7.95–7.72(m,2h),7.11(d,j＝8.7hz,2h),5.23(s,2h),3.99(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.71min,(es+)(m+h)+245。
步驟5,方法15：2-{4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯甲醛(101mg,0.41mmol)和2-氨基異煙腈(49mg,0.41mmol)溶于甲醇(2ml)。加入乙酸(0.2ml)和異氰甲烷(22μl,0.41mmol)并將混合物在室溫攪拌。18小時后，將反應混合物濾過，并將收集的固體用甲基叔丁基醚(2x5ml)洗滌。抽吸干燥得到標題化合物55mg(33％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法15：2-{4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.42-8.38(m,2h),8.35(d,j＝1.3hz,1h),8.18(s,1h),8.04(d,j＝8.8hz,2h),7.20-7.13(m,3h),5.21(s,2h),5.05(q,j＝5.4hz,1h),3.93(s,3h),2.71(d,j＝5.4hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.67min,(es+)(m+h)+387。
以下實施例使用如上所述的方法15制備：
表15
方法16
方法16的方案
步驟1,方法16：6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-3-甲醛
在氮氣下將(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(根據方法15制備,200mg,1.43mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。加入叔丁醇鉀(88mg,0.78mmol)并將混合物攪拌15分鐘。加入6-氯吡啶-3-甲醛(202mg,1.43mmol)并將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物在乙酸乙酯(10ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)之間分配。將混懸液用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，然后干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物42mg(10％收率)，其為白色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)9.97(s,1h),8.78(d,j＝2.3hz,1h),8.39(s,1h),8.33(s,1h),8.15(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),5.51(s,2h),3.92(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.65min,(es+)(m+h)+246,81％。
步驟2,方法16：2-{6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-3-甲醛(42mg,0.17mmol)和2-氨基異煙腈(20mg,0.17mmol)溶于甲醇(2ml)。加入乙酸(0.2ml)和異氰甲烷(13μl,0.26mmol)并將混合物在室溫攪拌64小時。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并在室溫靜置20分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標題化合物15mg(21％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法16：2-{6-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]吡啶-3-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.84(d,j＝2.2hz,1h),8.42(d,j＝7.1hz,1h),8.39(s,1h),8.36(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),8.33(d,j＝1.2hz,1h),8.22(s,1h),7.19(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),7.02(d,j＝8.7hz,1h),5.46(s,2h),5.13(q,j＝5.4hz,1h),3.92(s,3h),2.72(d,j＝5.4hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.78min,(es+)(m+h)+388。
以下實施例使用如上所述的方法16制備：
表16
方法17
方法17的方案
步驟1,方法17：2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基-7-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
在壓力管中將7-溴-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(150mg,0.4mmol,經方法1制備)、三甲基甲硅烷基乙炔(69μl,0.48mmol)、碘化亞銅(i)(8mg,0.04mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(14mg,0.02mmol)溶于無水二噁烷(5ml)。將容器密封并將混合物加熱至100℃且保持16小時。將反應混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。分離各層并將有機相用鹽水(15ml)洗滌，然后干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,6-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物87mg(55％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.24(d,j＝7.1hz,1h),7.59(s,1h),7.52(d,j＝8.9hz,1h),7.19(s,1h),7.18(d,j＝2.6hz,1h),6.94-6.86(m,2h),5.18(q,j＝5.4hz,1h),3.80(s,3h),2.84(d,j＝5.5hz,3h),0.26(s,9h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.98min,(es+)(m+h)+390。
步驟2,方法17：7-乙炔基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
將2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基-7-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(77mg,0.2mmol)溶于乙醇(3ml)并冷卻至0℃。加入碳酸鉀(44mg,0.32mmol)并將混合物在0℃攪拌1.5小時。將反應混合物在乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)之間分配。分離各層并將有機相用鹽水(10ml)洗滌，然后干燥，濾過并濃縮得到橙色粉末(47mg)。將粉末在煮沸的2:1乙腈:dmso中研磨并濾過。將收集的固體經fcc純化(硅膠,25％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物7mg(12％收率)，其為橙色粉末。
實施例1,方法17：7-乙炔基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-n-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
δhnmr(500mhz,dmso)8.26(d,j＝7.1hz,1h),7.65(s,1h),7.52(d,j＝8.9hz,1h),7.19(s,1h),7.18(d,j＝2.6hz,1h),6.90(m,2h),5.15(q,j＝5.5hz,1h),4.43(s,1h),3.80(s,3h),2.84(d,j＝5.5hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.7min,(es+)(m+h)+318。
以下實施例使用如上所述的方法17制備：
表17
方法18
方法18的方案
步驟1,方法18：n-(4-甲?；交?-n-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
將n-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,1.8mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶鹽酸鹽(175mg,0.90mmol)溶于無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)并冷卻至0℃。加入碘化鉀(15mg,0.09mmol)和氫化鈉(60％在礦物油中,108mg,2.71mmol)并將混合物在室溫攪拌64小時。將反應混合物通過加入水(10ml)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(3x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,6-65％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物74mg(24％收率)，其為無色油狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)9.93(s,1h),8.24(d,j＝2.8hz,1h),7.90–7.71(m,2h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),7.23(d,j＝8.6hz,1h),7.18(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),4.97(s,2h),3.85(s,3h),1.42(s,9h)。tr(metcr1278)＝1.87min,(es+)(m+h)+343。
步驟2,方法18：n-{4-[7-氰基-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基}-n-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
將n-(4-甲?；交?-n-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(74mg,0.22mmol)和2-氨基異煙腈(26mg,0.21mmol)溶于甲醇(3ml)。加入乙酸(0.3ml)和異氰甲烷(17μl,0.32mmol)并將混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并在室溫攪拌40分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。經fcc純化(硅膠,50-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物35mg(33％收率)，其為黃色粉末。tr(metcr1278)＝1.27min,(es+)(m+h)+485。
步驟3,方法18：(2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將n-{4-[7-氰基-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基}-n-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.07mmol)溶于4m鹽酸/二噁烷(1ml)和水(0.1ml)。將混合物在室溫攪拌3小時，然后濃縮。使用scx柱純化得到標題化合物22mg(75％收率)，其為橙色粉末。
實施例1,方法18：(2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.32(d,j＝7.1hz,1h),8.25(d,j＝2.7hz,1h),8.09(s,1h),7.81(d,j＝8.7hz,2h),7.36(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),7.33(d,j＝8.6hz,1h),7.12(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),6.67(d,j＝8.7hz,2h),6.54(t,j＝6.0hz,1h),4.89(q,j＝5.4hz,1h),4.34(d,j＝6.1hz,2h),3.80(s,3h),2.67(d,j＝5.4hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.59min,(es+)(m+h)+385。
以下實施例使用如上所述的方法18制備：
表18
方法19
方法19的方案
步驟1,方法19：4-{5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}苯甲醛
將在氮氣下冷卻至0℃的4-羥基苯甲醛(100mg,0.82mmol)、碘化鉀(136mg,0.82mmol)和3-(氯甲基)-5,6-二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑鹽酸鹽(173mg,0.82mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混懸液用氫化鈉(60％在礦物油中,82mg,2.05mmol)處理。將混合物攪拌，溫熱至室溫。20小時后，將反應混合物用水(10ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(3x10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮得到灰白色粉末。將粗產物懸浮于甲基叔丁基醚(10ml)并超聲，形成精細混懸液。將混合物濾過，并將收集的固體用另外的甲基叔丁基醚(3x10ml)洗滌。抽吸干燥得到標題化合物97mg(44％收率)，其為灰白色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)9.89(s,1h),7.89(d,j＝8.7hz,2h),7.23(d,j＝8.7hz,2h),6.10(s,1h),4.96(s,2h),4.06(t,j＝9.4hz,2h),3.80(t,j＝9.4hz,2h)。tr(metcr1278)＝0.98min,(es+)(m+h)+261。
步驟2,方法19：2-(4-{5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將4-{5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}苯甲醛(97mg,0.37mmol)和2-氨基異煙腈(44mg,0.37mmol)溶于甲醇(3ml)。加入乙酸(0.3ml)和異氰甲烷(29μl,0.29mmol)并將混合物在室溫攪拌。將反應混合物用1m鹽酸(2ml)淬滅并在室溫攪拌30分鐘。將有機溶劑真空除去并將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將溶液用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮。將粗物質溶于2:1乙腈:dmso(1.5ml)并經制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標題化合物3.2mg(2％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法19：2-(4-{5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基}苯基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.40(d,j＝7.1hz,1h),8.18(s,1h),8.04(d,j＝8.8hz,2h),7.28-7.02(m,3h),6.08(s,1h),5.05(q,j＝5.2hz,1h),4.88(s,2h),4.08(t,j＝9.4hz,2h),3.83(t,j＝9.4hz,2h),2.71(d,j＝5.4hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.45min,(es+)(m+h)+403。
以下實施例使用如上所述的方法19制備：
表19
方法20
方法20的方案
步驟1,方法20：10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯
將6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(5g,27.7mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(60ml)。加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.48ml,27.7mmol)并將所得的混合物加熱至回流且保持18小時。將混合物然后冷卻至室溫并靜置48小時。將混合物濾過，并將收集的固體用甲基叔丁基醚(2x10ml)洗滌，然后抽吸干燥。將固體懸浮于水中并將混合物用氫氧化銨溶液調節(jié)至ph9。將混合物濾過，并將收集的固體用甲基叔丁基醚(100ml)洗滌，然后抽吸干燥(4.8g)。1.45g經fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標題化合物122mg(2％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.96(s,1h),8.08(d,j＝8.9hz,1h),7.69(d,j＝2.5hz,1h),7.15(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.8min,(es+)(m+h)+277。
步驟2,方法20：{10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}甲醇
在氮氣下將10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(500mg,1.81mmol)溶于無水四氫呋喃(10ml)并冷卻至0℃。歷時2分鐘逐滴加入2.4m氫化鋁鋰/四氫呋喃(904μl,2.17mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然后通過加入水(60μl)和2m氫氧化鈉(100μl)淬滅。然后將淬滅的混合物經硅藻土濾過，用乙酸乙酯(20ml)洗滌并將濾液濃縮得到標題化合物90mg(19％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.04(s,1h),7.91(d,j＝8.8hz,1h),7.63(d,j＝2.5hz,1h),7.10(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),5.10(s,1h),4.47(s,2h),3.82(s,3h)。tr(metcr1673)＝0.84min,(es+)(m+h)+235,89％。
步驟3,方法20：10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲醛
將{10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}甲醇(90％,80mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(5ml)并用dess-martin高碘烷(156mg,0.37mmol)處理。將混合物在室溫攪拌64小時。然后將反應混合物通過加入飽和亞硫酸鈉水溶液(2ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)淬滅。將混合物攪拌5分鐘。將混合物用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀釋。分離各層并將水層進一步用二氯甲烷(2x10ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，干燥，濾過并濃縮得到標題化合物65mg(77％收率)，其為淺橙色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)9.83(s,1h),9.06(s,1h),8.08(d,j＝8.9hz,1h),7.72(d,j＝2.5hz,1h),7.18(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),3.85(s,3h)。tr(metcr1673)＝1.10min,(es+)(m+h)+233,85％。
步驟4,方法20：2-{10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
將10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲醛(65mg,0.28mmol)和2-氨基異煙腈(33mg,0.28mmol)懸浮于甲醇(5ml)。加入乙酸(0.5ml)和異氰甲烷(22μl,0.42mmol)并將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物濾過，并將收集的固體抽吸干燥得到標題化合物28mg(26％收率)，其為黃色粉末。
實施例1,方法20：2-{10-甲氧基-7-硫雜-2,5-二氮雜三環(huán)[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
δhnmr(500mhz,dmso)8.71(s,1h),8.35(d,j＝7.1hz,1h),8.15(s,1h),8.05(d,j＝8.9hz,1h),7.70(d,j＝2.5hz,1h),7.16(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.11(dd,j＝7.1,1.6hz,1h),5.63(q,j＝5.8hz,1h),3.84(s,3h),2.90(d,j＝5.9hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.12min,(es+)(m+h)+375。
以下實施例使用如上所述的方法20制備：
表20
生物學實施例
q46放射性配體結合測定
針對放射性配體結合測定(rba)，根據先前公開(scherzingeretal.cell,vol.90,549–558,august8,1997)產生gst-q46蛋白。針對實驗，將33μmgst-q46與150μg/ml凝血酶在測定緩沖液(150mmnacl,50mmtrisph8.0)和2mmcacl2中在37℃溫育16小時。通過在臺式離心機中以13,000rpm離心5分鐘使得聚集的q46沉淀，并重新溶于相同體積的測定緩沖液中。測試化合物通過以33μm至1nm的11個濃度在dmso中研磨來制備。針對rba，將q46蛋白聚集體和測試化合物預先在96孔板(pp,圓底)中以140μl/孔在測定緩沖液中在室溫溫育20分鐘。然后，在37℃以10μl/孔加入配體并溫育60分鐘。最終測定濃度為1μm至30pm測試化合物，5μmq46蛋白(相同的單體濃度)和10nm配體[3h3]mk-3328(harrisionetal.,acsmed.chem.lett.,2(2011),pp498–502)。將樣品轉移至gf/b濾板上并使用filtermateharvester用200μlpbs洗滌2x。在37℃干燥濾板1小時后，將板的背面用鋁箔密封并加入30μl/孔的閃爍液(packardmicroscint40)，在暗處溫育15分鐘并在topcount讀取器上計數。針對分析，使用媒介物(0％抑制)和3μm未標記的mk-3328(100％抑制)的對照孔將來自獨立的測定板的重復數據(replicatedata)標準化至0％和100％抑制。ic50值使用具有四個變量(最大值、最小值、斜率、ic50)的s形抑制模型以使用標準化的重復數據的整體擬合來確定。
rbaic50活性概述：<100nm+++,100-500nm++,>500nm+
本申請闡述的對于示例性實例的各種修正、添加、替代和改變將通過前述說明對于本領域技術人員而言顯而易見。上述修正也意在落入隨附權利要求的范圍內。