螯合的金屬氧化物凝膠組合物的制作方法
本申請要求2012年12月12日提交的名稱為“metaloxidecompoundsandinfusionintopolymercompounds”的美國臨時申請61/736,089和2014年12月12日提交的相應申請pct/us2013/00273的優(yōu)先權和權益，本申請是其部分繼續(xù)(continuation-in-part)申請。還要求2007年5月17日提交的60/930,535和2008年5月16日提交的相應美國非臨時申請12/157,712和2014年6月30日提交的繼續(xù)申請14/319,292的優(yōu)先權，所述申請的名稱均為“antimicrobialsolutionandmethodsofmakingandusingthesame”且都讓與給williamwingfield。本申請還要求2012年7月22日提交的、名稱為“antimicrobialanti-chafingchelatedsilveroxidecompound”的美國非臨時申請13/188,630和2012年7月23日提交的相同名稱的相應pct申請，pct/us2012/047854的優(yōu)先權。本申請是2014年11月14日提交的、名稱為“chelatedmetaloxidegelcompositions”的美國非臨時申請14/542,193的pct申請。本申請還通過援引包括所有上述參考申請的整體內容。
發(fā)明領域
本發(fā)明涉及微生物、細菌、病毒、真菌和霉菌抗性物質，其包括螯合的金屬氧化物復合物，特別是懸浮在基于多元醇的水性凝膠中的穩(wěn)定的螯合氧化銀溶液。更特別地，本發(fā)明描述了將穩(wěn)定的基于多元醇的螯合氧化銀溶液加入到包含水、聚季銨鹽、甘油和透明質酸的凝膠組合物中，其中所述螯合金屬(銀)氧化物顆粒在含有多元醇的溶液中以穩(wěn)定復合物懸浮液存在，接著，存在于最終凝膠組合物中?；诙嘣嫉乃芤汉湍z都穩(wěn)定達至少6個月或更久，且在大所數(shù)情況下，根據(jù)濃度達無限期，其中所述螯合的金屬氧化物不會從所述多元醇溶液中沉淀出。
本發(fā)明還提供多元醇螯合的金屬氧化物復合物的用途，其以液態(tài)形成與其它液體或凝膠組合使用賦予與相同螯合的金屬氧化物有關的特殊性質用于另外的用途。所述多元醇螯合的金屬氧化物復合物充當與多元醇相容的基本上任何基質(host)的載體。本發(fā)明的多元醇是多用途的，可以并入至少凝膠以及液體和固體中—其在高達多元醇的分解溫度下都是穩(wěn)定的。在某些情況下，所述多元醇也還可在期望組合物的氣相中用作載體。
發(fā)明背景
銀和銀鹽用作抗微生物劑已經很多年。銀的早期醫(yī)學用途是應用硝酸銀水溶液來預防新生嬰兒的眼睛感染。銀鹽、膠體和復合物也已用于預防和控制感染。例如，膠體金屬銀已經局部用于皮炎、結膜炎和包括陰道感染的感染。
還發(fā)現(xiàn)其它金屬比如金、鋅、銅和鈰無論單獨還是與銀組合也都具有抗微生物性質。這些和其它金屬已經顯示出提供抗微生物性質，即使在極其低濃度下，一種稱為“微動(oligodynamic)”的性質。金屬離子，特別是那些重金屬，都顯示出該作用。準確的作用機制仍然是未知的。來自銀的數(shù)據(jù)表明這些離子通過結合反應基團使靶細胞或生物體的酶變性，導致其沉淀和失活。最新證據(jù)是改變細胞dna結構本身。銀也與氨基-、羧基-、磷酸酯(根)-和咪唑-基團反應，減弱了乳酸脫氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性。細菌通常受微動作用的影響，似乎該作用對于細菌菌株是不可知的。病毒通常對該作用不那么敏感。
銀是一種天然存在的元素，其存在于我們的環(huán)境中，包括我們呼吸的空氣、我們飲用的水和我們消耗的食物。然而，銀并非天然存在于人和動物的組織中。銀對于動物和人類是相對低毒性的。然而，其對于更簡單的生命形式比如細菌毒性極大。銀的抗菌性質是已知的，且至少懷疑了數(shù)千年。古代希臘人使用銀鍋和其它器具。近代醫(yī)學之父希波克拉底，記錄了銀具有有益的愈合和抗-病性質。腓尼基人將水、葡萄酒和醋貯存在銀瓶中以防止變質。在20世紀初期，人將銀圓放置在奶瓶中以延長奶的新鮮度并不少見。銀的可鍛性和無毒性使其成為用于鑲牙和補牙的牙用合金的一種有用材料。
銀的廣泛應用隨著現(xiàn)代抗生素的發(fā)展而減少，許多抗生素用于殺死病原體，但是過度使用會導致細菌抗藥性增加。因此，對于銀作為廣譜抗微生物劑再次產生了興趣。當局部施用時，銀表現(xiàn)出對抗有時顯示出抗性特性的微生物的功效。存在許多處理或殺死細菌的市售產品。這些產品以多種形式存在，包括液體、泡沫、凝膠、洗劑和軟膏劑。
另外，已知銀用于牙科和醫(yī)療裝置，比如管口、牙托(mouthguards)、牙用器械以及導管、套管和支架的抗微生物用途。另外，銀化合物已經被用在用于消費的流體中，且被并入衣物和包裝中以預防感染、細菌繁殖和變質。
每年，由于細菌引起的醫(yī)院獲得性感染使約超過100,000人死亡。該數(shù)字大于aids、乳腺癌和車禍總計導致的總死亡人數(shù)。據(jù)估計每年該經濟負擔大于52億美元。這些感染是第四大主要死亡原因。手部清潔不足也導致與食品相關的疾病，包括沙門氏桿菌和大腸桿菌感染。根據(jù)疾病控制和預防中心(thecenterfordiseasecontrolandprevention)(此后，“cdc”)，每年多達7600萬美國人感染食物傳染疾病。其中，幾乎5,000人由于這些疾病而死亡。其他人感受到惡心、嘔吐和腹瀉的令人煩惱的癥狀。
已公布的cdc指南增加了洗手液在美國的銷量，根據(jù)a.c.nielsen提供的銷售信息，其在2004-2010期間經歷了兩位數(shù)的增長。估計，每年總的美國感染預防工業(yè)達94億美元。
對于許多裝置，優(yōu)選地在裝置上具有潤滑涂層。潤滑涂層有助于裝置插入、減少對組織的損傷和減少細菌的粘附。將銀和其他金屬直接應用在也期望具有潤滑涂層的裝置表面上的常規(guī)方法的另一個缺點是，在裝置的抗微生物涂層上必須應用第二次潤滑涂層，增加了生產成本和時間。
這些涂層的一些將銀離子以不同程度釋放到基質周圍的溶液或組織中。
微動金屬可以以多種方式物理結合到凝膠中。例如，銀鹽的液體溶液可以浸漬、噴霧或刷涂在哺乳動物皮膚上和皮膚中。
微動試劑的顆粒沉降是由于顆粒的尺寸和密度引起的。從這種溶液的顆粒沉降會導致組合物中微動試劑濃度的不可預見的改變。對于生產市售產品，離子濃度的這些變化產生一些缺點。首先，微動試劑濃度的不可預見的變化使其難以生產具有特定、均質、精確濃度的抗微生物離子的組合物，且從而難以產生特定和特異性的效力。另外，這些變化使其難以生產多批具有相同抗菌濃度的組合物。而且，抗微生物離子濃度會影響組合物的其它性質，比如其粘合性質和潤滑性質?？刮⑸锘钚缘囊恢滦栽谏a抗微生物裝置方面很重要。
與顆粒懸浮液有關的另一個問題是顆粒團聚。顆粒團聚產生更大粒徑，增加了從溶液的顆粒沉降。
許多研究人員嘗試克服這些問題。
yamamoto的名稱為“methodofformingchelatedcollagenhavingbactericidalproperties”的usp4,847,049描述了一種用于保護復原的膠原蛋白抗細菌和霉菌侵襲的方法。該方法包括使膠原蛋白接觸ph范圍4.0至9.0的含有銀離子的溶液，并將銀螯合的膠原蛋白暴露于紫外線照射。
holladay等人的名稱為“treatmentofhumanswithcolloidalsilvercomposition”的usp7,135,195描述了水和銀顆粒，其中所述銀顆粒包含內部的元素銀和外部的離子氧化銀。描述了銀顆粒以約百萬分之5-40份(此后，“ppm”)的水平存在于水中。
kemp的名稱為“highlyacidicmetalatedorganicacid”的usp6,881,424教導了，如何在強含氧酸的存在下，混合一價或多價陽離子和有機酸。描述了得到的組合物對于鐵金屬比具有相同酸性ph值的無機酸溶液的腐蝕性更小，且具有比有機酸和有機酸的金屬鹽的混合物更強的殺生物效力,所述混合物具有相同的酸當量濃度值。
overton等人的名稱為“acidreplacementsolutionforcleaningofnonferrousmetals”的usp5,895,782描述了非鐵合金比如銅、黃銅和高強度鋁合金用于清潔目的的用途。描述了該溶液是通過于水中混合ca(oh)2和koh與等量的硫酸，然后使該溶液通過10微孔過濾器制備的。
newman等人的名稱為“ionicsilvercomplex”的usp6,383,095描述了如何混合包括水、游離銀離子源和基本上無毒性的、基本上無硫醇、基本上水溶性的復合劑的成分。該專利要求堿金屬和/或堿土金屬用作抗衡離子的用途。
arata的usp6,583,176的名稱為“aqueousdisinfectant”，描述了通過在水與枸櫞酸的組合中電解產生銀離子而配制的水溶液。
日本專利申請jp2007230996a2(僅摘要)的名稱為“anti-chafingcompositioncomprisingboronnitride”，屬于通用電氣公司(generalelectricco.)，描述了一種包含氮化硼的局部施用抗擦傷組合物。
student等人且轉讓給通用電氣公司的名稱為“anti-chafingcompositionscomprisingboronnitride”的美國專利申請no.20080311206a1描述了一種包含氮化硼的局部施用的抗擦傷組合物。
antelman且轉讓給antelmantechnologiesltd.的名稱為“methodofcuringaidswithtetrasilvertetroxidemolecularcrystaldevices”的usp5,676,977描述了一種使用靜脈內注射四氧化四銀醫(yī)愈aids病毒的方法。
student等人且轉讓給通用電氣公司的名稱為“anti-chafingcompositionscomprisingboronnitride”的韓國專利申請kr7090732a–描述了一種局部施用的抗擦傷組合物。
antelman且轉讓給marantechholdingllc的名稱為“tetrasilvertetroxidetreatmentforskinconditions”的usp6,258,385描述了一種發(fā)明，其涉及使用包含四氧化四銀(ag4o4)的電子活性分子晶體治療和醫(yī)愈皮膚病學皮膚病癥的用途。
antelman且轉讓給marantechholdingllc.的名稱為“compositionsusingtetrasilvertetroxideandmethodsformanagementofskinconditionsusingsame”的美國申請?zhí)杣s20060105057描述了包括比如結晶形式的四氧化四銀(ag4o4)的藥物組合物，以及使用這種組合物預防、治療和控制各種皮膚病學皮膚病癥和疾病，包括但不限于皮膚擦傷的方法。
antelman且轉讓給marantechholdingllc.的名稱為“compositionsusingtetrasilvertetroxideandmethodsformanagementofskinconditionsusingsame”的美國申請?zhí)杣s20040022868描述了包括比如結晶形式的四氧化四銀(ag4o4)的藥物組合物，以及使用這種組合物預防、治療和控制各種皮膚病學皮膚病癥和疾病，包括但不限于皮膚擦傷的方法。
beierle且未轉讓的名稱為“antimicrobialsandrelatedmethods”的美國申請?zhí)?0100120915a1描述了抗微生物藥膏，但沒有提及任何類型的銀或銀離子的用途。
miner等人且轉讓給edwinodellminer的名稱為“antisepticsolutionscontainingsilverchelatedwithpolypectateandedta”的usp7,311,927描述了一種具有改善的長期穩(wěn)定性且成分列表中包括銀離子的液體抗菌劑和清潔劑。
miner等人的名稱為“antisepticsolutionsscontainingsilverchelatedwithpolypectateandedta”的pct公開號wo2004/028461描述了一種具有改善的長期穩(wěn)定性且成分列表中包括銀離子的液體抗菌劑和清潔劑。
karandiakar的pct申請wo2006/015317，名稱為“antimicrobialdevicesandcompositions”描述了用于包括含金屬組合物的用于抗微生物裝置的方法和組合物，所述含金屬組合物抵抗光和熱變色。所述含金屬組合物可以包含銀、銅或鋅的鹽或復合物。在一個方面，所述組合物包含銀鹽。在另一個方面，所述組合物包含銀復合物。在一個方面，金屬鹽可以包含糖精、乙酰舒泛、長鏈脂肪酸和烷基二羧酸的金屬鹽。所述組合物進一步包含與銀、銅或鋅形成鹽或復合物的聚合物。本發(fā)明的方法包括用含金屬組合物處理裝置，包括但不限于這樣的裝置如紡織傷口護理材料、導管、病人醫(yī)療護理裝置和膠原蛋白基質。newman的美國專利usp6,830,895，名稱為“ionicsilveroxidecomplex”描述了一種發(fā)明，其涉及通過混合包含(a)水；(b)游離銀離子源；和(c)基本上無毒的、基本上無硫醇、基本上水溶性的復合劑的成分制備的基本上非膠體溶液。
因此，已經確定需要提供一種使凝膠抵抗感染的方法，通過減少或消除主要在皮膚表面上或對皮膚中傷口或瘡的不期望的細菌生長。重要的是金屬氧化物復合物是均質分散的，在凝膠的整個使用壽命期間是耐受的，并且該復合物保持穩(wěn)定，以使其可以在貯存期限期間顯示延長的活性。本領域還需要可以并入凝膠中以提供抗微生物活性的金屬氧化物組合物。還需要克服常規(guī)微動組合物的溶解性、沉降和團聚問題，并且當這些試劑(對于本發(fā)明主要是氧化銀，但是銅及其它金屬氧化物也是有用的)分散在凝膠、液體和某些固體內時顯示出增加的、緩釋釋放的微動試劑的組合物。以成本有效和可再現(xiàn)的方式將金屬氧化物引入對于哺乳動物皮膚應用并且甚至攝入可接受的產品中是用于提供容易獲得的制備物品所需要的，并且是本發(fā)明的一個主題。
發(fā)明簡述
一般而言，本發(fā)明包含抗微生物凝膠組合物，其通過提供在液體均質分散的懸浮液中的螯合金屬氧化物顆粒，使在最終凝膠組合物中產生微動金屬氧化物的最小粒徑，提供減少或消除沉降和/或團聚和/或沉淀的優(yōu)點。在膠凝之前，這些顆粒在液體分散液中無限期地保持懸浮，因為它們通常不會從溶液沉淀出。該溶液的液體部分主要包括多元醇，更特別地包括甘油，且最特別地包括水和/或甘油和/或丙二醇(植物或石油基的)混合物。在這些組合物中采用金屬氧化物螯合作用也允許結合更高更穩(wěn)定濃度的這些金屬氧化物顆粒，而沒有與相關技術中描述的懸浮液有關的困難。已經確定對于在溶液中穩(wěn)定(非沉淀)形式的復合物允許的氧化銀的濃度不超過4000ppm。這些更高的濃度很重要，所以當制備本發(fā)明的凝膠組合物時，可以加入最終相對更低(降低(letdown))濃度的螯合的金屬氧化物分散懸浮液。使用在溶液中較低濃度的金屬氧化物復合物制備最終凝膠組合物也是可能的。
更特別地，描述抗微生物、抗菌和/或抗-病毒均質凝膠組合物，其包含：基于穩(wěn)定的均質水溶液的螯合金屬氧化物液體復合物和不含螯合金屬氧化物的凝膠組合物的組合，所述凝膠包含：水、聚季銨鹽甘油和透明質酸，其中所述均質凝膠組合物含有均勻懸浮在所述均質凝膠組合物中的螯合的金屬氧化物顆粒，使得所述均質凝膠組合物內含有的螯合的金屬氧化物顆粒的濃度為至少0.001重量％的濃度。
所述凝膠組合物不形成沉淀。在該情況下，金屬氧化物顆粒通常是氧化銀顆粒。凝膠組合物包括最初包含堿性氧化銀水性分散液的螯合的金屬氧化物顆粒，其中將氧化銀顆粒最初加入到去離子水和/或蒸餾水中使所述水的ph從5.5至7.0之間上升至7.7至8.5之間。所述初始水分散液與殼聚糖和羧酸的組合進行復合，從而得到所述螯合的金屬氧化物顆粒。螯合的金屬氧化物顆粒的金屬氧化物是螯合的氧化銀顆粒，并且氧化銀顆粒的粒徑分布在4至40微米之間。金屬氧化物顆粒的金屬也可以是選自銅、鋅、鈦、金、鎳和錫氧化物的一種或多種。螯合的金屬氧化物組合物包括l-精氨酸和二糖聚合物。二糖可以包括與透明質酸的聚合物。
另外，螯合的氧化銀顆粒在凝膠中的濃度為在10至4000ppm之間。含有螯合的氧化銀顆粒的凝膠組合物在凝膠中的濃度更優(yōu)選地在100至250ppm之間，最優(yōu)選地在250ppm。
凝膠組合物可以混合到膠凝的基質(host)中，其中該膠凝的基質也可以是聚合物基質，其中所述聚合物可以為生物聚合物。
另一個實施方案包括凝膠組合物與下述物質混合和/或注入到其中或以其它方式直接用作下述物質：調理劑、發(fā)用摩絲、噴發(fā)膠、染發(fā)劑、隱形眼鏡溶液、除臭劑、個人和工業(yè)潤滑劑、食品級可食用物質、冰形式的水、皮膚洗劑、局部制劑、牙膏、口服凝膠劑、和食用油脂的替代物。凝膠組合物的凝膠是用任何陽離子體系形成的，所述陽離子體系可以為陽離子聚合物體系。而且，陽離子聚合物體系可以選自藻酸鹽、殼聚糖、葡聚糖、角叉菜膠、果膠和黃原膠。
凝膠必須是與基于多元醇/甘油的螯合的金屬氧化物懸浮液可溶混的和/或相容的，所以凝膠與所述懸浮液混合得到獲得抗菌和抗微生物且在一些情況下抗病毒性質的最終化合物。在制備這些化合物或最終的制品中，可以包括加入其它添加劑比如著色劑(主要是偶氮化合物)、無機元素、無機和有機化合物(包括粘土、顏料)，同樣地所有的填充劑不干擾或顯著地改變最后凝膠的最終抗菌或物理化學性質。
一個特別有用的實施方案特別地提供抗微生物、抗菌和/或抗病毒的(以及半導體的、易燃的和滲透性降低的)分散在凝膠中的下述液體組合物，所述液體包含懸浮在多元醇中的螯合的金屬氧化物顆粒，其中所述金屬氧化物顆粒均勻分散在液體中，且其中螯合的金屬氧化物顆粒形成穩(wěn)定的復合物懸浮液，其通常初始為與羧酸復合的基于堿性的氧化銀水性分散液，其中得到的金屬氧化物復合物懸浮液在所述液體組合物中以至少0.001重量％的濃度提供。所述液體組合物為不形成沉淀的穩(wěn)定懸浮液。所述液體組合物金屬氧化物復合物通常最優(yōu)選地為氧化銀。多元醇的液體組合物通常優(yōu)選地為甘油。進一步，液體組合物可以是與殼聚糖和羧酸的組合進一步復合的初始水分散液。
在進一步有用的實施方案中，抗微生物、抗菌和/或抗病毒凝膠組合物包含：均勻懸浮在多元醇中的螯合的金屬氧化物顆粒，從而產生多元醇螯合的金屬氧化物復合物懸浮液，其中所述多元醇復合物為與膠凝的基質混合的載體。所述膠凝的基質是水(去離子水或蒸餾水是優(yōu)選的，但是不含離子的大多數(shù)任何純凈水都是有用的)與聚季銨鹽(比如celquath-100)的混合物，含或不含甘油和透明質酸和生物聚合物比如lipochemicals,inc.制造的bha-10(通常稱為β透明質酸)，加上堿性物質，包括但不限于naoh、naco3和/或精氨酸，以便最終凝膠達到ph至少7.4。在提供最終凝膠產品中，將金屬氧化物(通常是氧化銀)復合物懸浮液加入到凝膠中，在攪拌器(行星式攪拌器是一種優(yōu)選的攪拌器類型)中混合產生均質凝膠。獲得凝膠的方法保證不出現(xiàn)任何金屬氧化物沉淀。制備凝膠的方法保證凝膠保持陽離子的-即全部加入物都是帶正電的-再次保證沒有ago(或其它金屬氧化物，如果使用不同的金屬氧化物)沉淀形成。
在另一個方面，由于組合物中不同螯合的金屬氧化物的不同溶解度，本發(fā)明的組合物提供改變活性微動離子的釋放動力學的優(yōu)點。這些改變釋放動力學允許初始釋放微動離子，當使用時其立即提供抗微生物活性，接著從凝膠連續(xù)地、持續(xù)地釋放微動離子，產生隨時間推移的持續(xù)抗微生物活性。
在仍然另一個實施方案中，抗菌、抗微生物和/或抗病毒制品包括凝膠組合物和均勻懸浮在多元醇中的螯合的金屬氧化物顆粒，所述多元醇與聚合組合物的聚合物混合且注入其中，所述凝膠組合物包括注入多元醇內濃度為至少0.001重量％的金屬氧化物的多元醇金屬氧化物復合物，使得多元醇金屬氧化物復合物的濃度不超過聚合組合物的25重量％。
本發(fā)明的進一步實施方案得到包含在凝膠中的氧化銀和水和/或甘油螯合的氧化銀溶液與共復合的生物膜形成劑一起的組合物，其中所述膠凝的組合物靜電結合帶負電荷的表面。
因此，本發(fā)明的實施方案是通過制備如其中公開的金屬氧化物組合物的方法實現(xiàn)的，其步驟包括提供具有濃度至少百萬分之1000的氧化銀的螯合氧化物復合物和多元醇，其導致在聚季銨鹽凝膠內形成螯合的氧化銀多元醇復合物，使得凝膠內螯合的氧化銀濃度為至少250ppm。
詳細說明
如本文使用的近似術語可以用于修飾任何定量表述，該表述可以在不會改變與其相關的基本功能下變化。因此，在某些情況下，術語比如“約”和“基本上”修飾的值可不限于所指明的精確值。
如本文使用的術語“安全和有效量”指施用的化合物、組分、組合物或復合物的量對使用者顯著地引起積極的抗菌/微生物/病毒益處，在合理的醫(yī)學判斷范圍內提供合理的益處風險比。
螯合的氧化銀溶液組合物
在第一個方面，本發(fā)明提供抗微生物、抗菌和在某些情況下抗-病毒金屬氧化物復合物，其主要在基于水和/或多元醇的溶液中形成穩(wěn)定均質的螯合的金屬氧化物復合物凝膠，沒有顯示出沉淀。
在第二個方面，將復合微動試劑懸浮液直接注入、混合、摻合凝膠或與其復合。如本發(fā)明中使用的術語“微動試劑”在該情況下指任何螯合的金屬氧化物化合物，其提供相關的抗微生物(或其它期望的)特征或活性，即使當以相對少量和低濃度存在時。
一個優(yōu)選的實施方案是懸浮在多元醇中螯合的氧化銀。在水或多元醇(例如peg–聚乙二醇或甘油)中或多元醇和水組合中，將均質螯合的金屬(在一個實例中是銀)氧化物懸浮液濃縮至4000ppm。較高初始濃度的例如peg是可能的，但是主要焦點是提供不允許形成沉淀的螯合的金屬氧化物(特別是氧化銀)溶液。該高濃度的螯合的金屬氧化物溶液是一種復合懸浮液，接著將其稀釋，結果其被并入基本上任何凝膠或其它可接受的(與多元醇載體可溶混的)液體。該并入賦予進入基質底物中的螯合的金屬氧化物期望的性質，而沒有任何預期或已知不期望的物理化學性質變化。
本發(fā)明中可以應用任何凝膠，包括親水性凝膠、疏水性凝膠和這兩種類型的混合物。使用親水性凝膠可能是優(yōu)選的，因為這樣的凝膠可以具有另外的益處。這些益處包括為了患者舒適的增加的潤滑性，增加從身體吸收水性流體，其有助于從組合物釋放微動離子，抑制細菌附著，和對于某些金屬氧化物螯合物改善的溶解性。最適合于本發(fā)明的親水性凝膠是溶于水或含水有機溶劑的那些。向凝膠中加入水而沒有金屬氧化物沉淀的能力是本發(fā)明的附加益處，而不是必要條件。水促進鹽膠體的形成，其可以在加入凝膠之前或之后沉淀，得到最終組合物。為此，優(yōu)選地以重量計凝膠基本上不含水，一定不超過5至30％的水。
然而，使用水不受限制，因為金屬氧化物螯合物也可以形成或懸浮在乙醇、有機溶劑或含有很少或沒有水的上述兩者中。當本發(fā)明中使用疏水性凝膠時，使用含有0至1％水的乙醇和有機溶劑是優(yōu)選的。螯合的金屬氧化物的活性隨它們應用在其中的載體變化?；趶秃衔飸腋∫簝瘸跏紳舛鹊慕饘傺趸锏男再|，沉淀也將變化。
親水性食品級可食用凝膠的實例包括使用甘油和乳化劑制備的那些，比如grune等人的美國專利號8557264b2中描述的，將其內容通過援引全部并入本文。礦脂基凝膠一般是疏水性的。在本發(fā)明中，混合疏水性和親水性凝膠是可能的。最終凝膠組合物可以包括不會干擾螯合的銀(和其它金屬)氧化物的抗菌和抗微生物性質的基本上任何無機或有機填料，并且可以包括某些或所有下述有機聚合物；聚氨酯，包括聚醚聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚氨酯脲、及其共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙二醇及其共聚物；聚丙二醇及其共聚物；聚氧乙烯及其共聚物；聚丙烯酸；聚丙烯酰胺；羧甲基纖維素；纖維素及其衍生物；葡聚糖及其它多糖；淀粉；瓜爾膠；黃原膠及其它樹膠和增稠劑；膠原蛋白；明膠；及其它生物聚合物。親水性凝膠中使用的優(yōu)選的親水性聚合物包括聚氨酯和聚氨酯共聚物，比如聚醚聚氨酯脲。
最適合用于疏水性凝膠(通常在礦脂基質中提供)的疏水性聚合物的實例包括，但不限于：聚四氟乙烯、聚氯乙烯(pvc)、聚乙酸乙烯酯、聚(對苯二甲酸乙二酯)、聚硅酮、聚酯、聚酰胺、聚脲、苯乙烯-嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、天然和合成橡膠、丁腈橡膠、及任何上述的混合物和共聚物。
本發(fā)明的螯合物包含一種或多種微動金屬氧化物。在如下方法的討論中，金屬氧化物為氧化銀，但是銅、錫、鋁、鋅和鈦都形成可以螯合的金屬氧化物。用于本發(fā)明的微動金屬氧化物包括，但不限于銀、鉑、金、鋅、銅、鈰、鎵、鋨等。對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的微動金屬為銀。
可以使用其它金屬的螯合作用形成螯合物。鹽可以充當部分螯合劑，且含有陽離子，包括但不限于鈣、鈉、鋰、鋁、鎂、鉀、錳等，并且也可以包括微動金屬陽離子比如銅、鋅等。這些鹽含有陰離子，其包括但不限于乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、碳酸鹽、氯化物、枸櫞酸鹽、葉酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、月桂酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、過硼酸鹽、苯磺酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺胺嘧啶、硫酸鹽、硫化物、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、巰基乙酸鹽、硫代硫酸鹽等。本發(fā)明也可以采用用于形成螯合物的氧化物實施，所述氧化物包括但不限于鈣、鈉、鋰、鋁、鎂、鉀、錳等的氧化物，并且也可以包括微動金屬比如銀、銅、鋅、鈦等的氧化物。本發(fā)明的組合物也可含有另外的醫(yī)用化合物的任何組合。這種醫(yī)用化合物包括，但不限于抗微生物劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗血栓形成劑、麻醉劑、抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗癌劑、血管舒張物質、傷口愈合劑、血管生成劑、血管抑制劑、免疫促進劑、生長因子和其他生物試劑。合適的抗微生物劑包括，但不限于雙胍化合物，比如氯己定及其鹽；三氯生；青霉素；四環(huán)素；氨基糖苷類，比如慶大霉素和妥布霉素(一種源自暗黑鏈霉菌(streptomycestenebrarius)的氨基糖苷抗生素)、多粘菌素；利福平；桿菌肽；紅霉素；萬古霉素；新霉素；氯霉素；咪康唑；喹諾酮，比如奧索利酸(oxolinicacid)、諾氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星；磺酰胺；壬苯醇醚9；夫西地酸；頭孢菌素；和這種化合物和類似化合物的組合。另外的抗微生物化合物提供增強的抗微生物活性。
凝膠組合物也可以含有輔助組分。這種輔助組分的實例包括，但不限于粘度和流量控制劑、抗氧劑、常規(guī)著色顏料、脫氣劑或消泡劑、及脫色劑。凝膠組合物也可含有常規(guī)染料和顏料，以賦予顏色或射線不透性，從而增強凝膠的美學外觀。特別地，偶氮染料已經與凝膠基質一起被加入到多元醇螯合的金屬氧化物復合物載體中，以提供增強的顏色外觀。
凝膠也可以含有增加患者舒適性和組織健康的另外的潤滑劑和其他添加劑。如之前提及的，在加入螯合的金屬氧化物復合物之前、期間或之后，向多元醇載體中加入任何調味料或調味劑也是可能的。這些調味劑可以是人工(合成的)或天然存在的調味料。
雖然不希望受到下述機制的束縛，但是據(jù)信本發(fā)明組合物的許多有利的性質是由于多元醇懸浮液中存在的不同螯合的金屬氧化物的溶解性差異導致的。在多元醇中金屬氧化物的這些不同的溶解性，是確定濃度水平和導致沉淀以及提供活性微動金屬的可變釋放動力學的關鍵。例如，使用由本發(fā)明的組合物組成的或涂布其的醫(yī)療裝置，當將該裝置插入患者中時，那些具有高水溶性的螯合物將相當快地釋放，提供高初始劑量的抗微生物活性以殺死細菌。該初始劑量有時被稱為“快速殺死”，并且通過將裝置或組合物置于細菌培養(yǎng)物中時在裝置或組合物周圍產生無細菌繁殖區(qū)的能力鑒定該抗微生物活性。該測試被稱為“抑制區(qū)”測定。那些具有較低多元醇溶解性的螯合物將從親水性組合物中更快地釋放出，產生隨時間推移持續(xù)或連續(xù)的抗微生物活性。
在組合物中具有不同溶解程度的螯合金屬氧化物的選擇允許該組合物適合凝膠組合物的特定應用。特別地，在局部或內部應用于哺乳動物且更優(yōu)選人類期間，本發(fā)明的組合物可以通過使用快速釋放抗微生物金屬氧化物包圍液體和組織，適于殺死引入的細菌，接著長期抑制細菌遷移和生長。調節(jié)微動試劑釋放的能力有利地高于常規(guī)抗微生物凝膠組合物，因為它提供立即和持續(xù)抗微生物活性。
本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)點是在凝膠組合物內形成懸浮在多元醇中的螯合物，其產生具有用于金屬氧化物的最小粒徑的超細顆粒。按照粒徑分布，本發(fā)明的氧化銀顆粒的初始粒度約為4至40微米。該最小粒徑分布阻止了沉降和團聚，但是足夠大，因此顆粒不被認為是納米尺寸的。在組合物中使用懸浮的螯合物也允許結合較高量的抗微生物金屬氧化物，而沒有與其他相關技術有關的困難。
通過減少或消除與常規(guī)抗微生物凝膠組合物有關的問題，本發(fā)明提供了具有特定抗微生物螯合的金屬氧化物濃度與特定抗微生物離子釋放曲線的可再生組合物，其可以通過所選擇的特定組合處理以在延長的時間段提供最佳抗菌活性。例如，本發(fā)明的組合物可以調節(jié)在1小時或至多5天之內釋放大部分其微動試劑。通過改變螯合的金屬氧化物在多元醇中相對高的初始濃度，物質的最終聚合組合物可適合于特定濃度的金屬氧化物。微動試劑從組合物中的初始釋放和釋放持續(xù)時間取決于幾個因素。這些因素包括在懸浮液中形成的具體螯合物的相對溶解度、在懸浮液(載體)中金屬氧化物的濃度、和凝膠基質材料的至少相位(液體樣或固體樣)、密度和化學性質。該釋放可以根據(jù)所制備凝膠的預期目的，通過在組合物中形成的金屬氧化物螯合物的選擇和數(shù)量調節(jié)。
為了更完整地定義多元醇的含義，在整個說明書和權利要求書中應用下述說明。即，糖醇，一類多元醇，因為其比糖的熱值含量更低而通常被加入到食品中；然而，它們也通常更不甜，且通常與高強度甜味劑混合。因為它們不會被口中的細菌分解或代謝成酸，且因而不會導致蛀牙，它們也被加入到口香糖中。麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇和異麥芽糖醇是一些更常見的類型。糖醇可以在溫和的還原條件下由它們的類似物糖形成。這些多元醇可用于提供本發(fā)明的螯合金屬鹽的分散的懸浮液。
在高分子化學中，多元醇也是已知的，且對于具有多羥基官能團的化合物(其通?？捎糜谟袡C反應)有特異性。具有兩個羥基的分子為二醇，具有三個羥基的分子為三醇，具有四個羥基的分子為四醇，依次類推。
單體多元醇比如甘油、季戊四醇、乙二醇和蔗糖通常充當聚合多元醇的起始點。這些物質通常被稱為"引發(fā)劑"，可以與環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷反應，生成聚合多元醇，包括聚乙二醇。然而，不應當將它們與常用于促進其它聚合反應的自由基“引發(fā)劑”相混淆。用作聚合多元醇的起始點的官能團不必是羥基；存在大量適于提供胺官能性的重要的多元醇。伯氨基(-nh2)通常起兩個聚合鏈的起始點的作用，特別是在聚醚多醇的情況下。
聚合多元醇通常用于生產其它聚合物。它們可以與異氰酸酯反應以制備常用于制備床墊、用于儀器(冰箱和冷凍機)的泡沫絕緣材料、家用和汽車座椅、橡膠鞋底、纖維(例如spandex)和粘合劑的聚氨酯。
聚合多元醇通常是聚醚或聚酯。聚醚多醇是通過在催化劑，通常是強堿比如氫氧化鉀或雙金屬氰化物催化劑比如六氰基鈷酸鋅-叔丁醇復合物的存在下，使環(huán)氧化物如環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷與多官能引發(fā)劑反應制備的。常見的聚醚二醇為聚乙二醇、聚丙二醇和聚(四亞甲基醚)二醇。如下顯示的實例為基于甘油(三醇)的相當?shù)头肿恿康娜?。聚醚多醇占工業(yè)使用的聚合多元醇的約90％；余量是聚酯多元醇。
另一類聚合多元醇為聚酯。聚酯是由二醇和二羧酸(或它們的衍生物)的縮合或階梯式生長(step-growth)聚合化形成的，例如二甘醇與鄰苯二甲酸反應?？蛇x地，羥基和羧酸(或其衍生物)可以在同一分子內，如在己內酯的情況下。下述實例為可以通過季戊四醇(四醇)與γ-丁酸內酯反應獲得的理想化的結構。
羥基-末端接的聚丁二烯為用于生產聚氨酯的多元醇。來自植物油的聚酯多元醇，稱為天然油多元醇或nop，可代替一些基于環(huán)氧化物的多元醇，也可以用于制備本發(fā)明的分散的金屬氧化物懸浮液“載體”。
上列所有各種形式和類型的多元醇都可以用于分散螯合的金屬氧化物和/或有助于在最終膠凝的基質中形成含有均勻分散的螯合金屬氧化物物質(載體)的凝膠組合物。在將氧化銀引入多元醇的情況下，為了提供更高濃度的氧化銀，可能必須首先將螯合的氧化銀懸浮在水或甘油或聚乙二醇(peg)中，然后將注入的甘油并入到凝膠中。
在一個公開的實施方案中，本發(fā)明包括作為微動試劑的一種或多種螯合的氧化銀形式，其與液相多元醇或甘油混合，得到螯合的氧化銀在凝膠中的均質分散的懸浮液。在另一個實施方案中，所述組合物任選地含有其他微動金屬比如鋅、金、銅、鈰等的另外螯合的金屬鹽。在仍然另一個實施方案中，所述組合物任選地包含鉑族金屬比如鉑、鈀、銠、銥、釕、鋨等的另外螯合的鹽。所述組合物任選地含有任何其它組分，其提供給組合物有益的性質或改善組合物的抗微生物功效。
在第二個方面，本發(fā)明涉及制備這些抗微生物凝膠組合物的方法。所述方法包括在溶液、分散液或凝膠和分散液的組合中形成微動試劑的螯合物。首先，形成螯合的金屬氧化物懸浮液(在某些情況下，其為載體)，然后可以將其加入到膠凝的基質中形成另一種(新)組合物，或者可以如同形成凝膠那樣原位形成螯合的金屬氧化物復合物。
一個優(yōu)選的實施方案是用于螯合的金屬氧化物氧化銀，在將其加入到凝膠之前或期間，將其任選地與著色劑一起分散在甘油和/或水中，已知該著色劑提供顏色而不會干擾最終化合物的加工性、期望的顏色或物理化學性質。
因此，最終凝膠組合物可以為一個、兩個或至少三個組分體系；螯合的金屬氧化物懸浮液，加入到凝膠中的金屬氧化物懸浮液，以及金屬氧化物，凝膠組合物，和任選地加入的著色劑。四個或更多組分體系應當包括另外加入的有機和無機填料，比如抗氧劑、其它的抗菌組合物、調味劑、阻燃劑等，其會賦予最終凝膠組合物特定的附加性能和益處。
還發(fā)現(xiàn)在聚合體系中加入金屬氧化物導致凝膠組合物具有變成導電的或至少半導電的能力，特別地用于膜和電線和電纜應用。另外，加入到基質凝膠中的螯合的金屬氧化物將提供增強的物理化學性質。螯合的金屬氧化物具有極大益處的應用是uv抗性。盡管通常與氧化鋅有關，但是螯合的氧化銀也顯示出uv抗性。對于可以由這些化合物形成的一些產品，使用螯合的氧化銅、氧化鎳、氧化錫和氧化鋁可以提供更好的經濟益處。對于兩組分或更多組分凝膠系統(tǒng)的這些相關的性質也是本發(fā)明的一部分。
在大多數(shù)情況下，即使不是所有情況，與沒有把螯合的金屬氧化物復合入來自金屬氧化物復合物的系統(tǒng)(載體系統(tǒng))中的相同凝膠組合物相比，沒有螯合的金屬氧化物的聚合物的物理化學、物理和/或機械性質沒有受到損害或者基本上沒有受到損害。這也是本發(fā)明的非常重要的且可區(qū)別的特征。在商業(yè)價值方面，基于非常低濃度(通常小于1000ppm)的金屬氧化物，獨特的性質可以以相對較小增加的成本并入凝膠組合物中的事實，提供了相對于任何已知的凝膠添加劑技術(geladditivetechnology)非常顯著的優(yōu)點，特別是引入氧化銀。
本發(fā)明凝膠(在聚合物內形成的螯合的金屬氧化物)的用途包括幾乎難以列舉量的用途。如下列出的不旨在包括全部，但是已經基于期望的參數(shù)特征進行區(qū)分。
對于抗菌、抗微生物、抗病毒、抗-真菌和抗-霉菌凝膠，期望的制品包括至少下述的：
凝膠的醫(yī)學和醫(yī)院用途，其與下述的聯(lián)合或與其分離：管、口罩、墊子、塑料杯、手術器械等，其還包括但不限于導管、套管、支架、導線、植入裝置、隱形眼鏡、iud、蠕動泵室、氣管導管、胃腸飼管、動靜脈分流、避孕套、氧合器和腎膜、手套、起搏器導線、傷口敷料以及呼吸面罩和接觸到皮膚或提供過濾人類吸入或攝取的液體的氣體的機制的基本上任何產品。在醫(yī)學界，需要減少或消除“葡萄球菌感染”是熟知的，本發(fā)明的凝膠已經證實提供了這些性質，而沒有犧牲其它物理化學特性。這部分是由于加入相對低(ppm)濃度的螯合金屬氧化物的性質引起的。
凝膠用于兒童物品的用途，所述兒童物品包括玩具、瓶子、安撫奶嘴和對于嬰兒或兒童而言也極大得益于使用本發(fā)明的凝膠而制備的基本上任何制品。
還包括那些引入食品可食用的甘油凝膠的凝膠，所述食品可食用的甘油凝膠含有可以注入到任何液體或固體食品物質的螯合的氧化銀。螯合的氧化銀不僅是gras(公認為是安全的)，而且也是無毒的，且滿足任何fda要求，所以其可以與甘油用于構建用于動物和人類攝入的許多新的和獨特的物品(固體食物、流體食物和包括水和冰的飲料)。
其中凝膠可存在有用性的其它家用產品包括浴室配件，比如浴室裝置、地板、清潔產品、空氣過濾物品、食品儲藏物品hvac、皮箱和辦公室和學校產品。馬桶座圈和移動廁所(包括用于飛機和汽車用途的那些)是與高水平的細菌有關的區(qū)域，其也得益于本文所述的技術。
多元醇中螯合的金屬氧化物用于涂料、個人護理產品、水池(pool)和水療(spa)產品、漿液和密封劑以及粘合劑是合適的(與所述凝膠復合和沒有復合)，并且通常用于其中霉菌和/或霉是關注源的家庭或工業(yè)/商業(yè)建筑的內部或外部。
運動裝置也可以通過加入這些凝膠而得益，比如牙托、管口和通常牙科器械。螯合的氧化銀作為可以攝入的物質(與不適合用于注射的載體中的其它形式—比如粘土納米顆粒和氧化銀的其它固體形式不同)的用途提供了應用產品的機會，所述產品設計成在被攝取或采用fda已經批準的人體暴露制品使用。在基于植物的甘油基質中螯合的金屬氧化物凝膠組合物用于基本上任何食品，甚至可以與任何形式的水—包括冰-混合，使得該食品和水(或任何基于水的物質)應當顯示出抗微生物/抗菌和抗病毒性質。當然，對于可以加入到基本上所有食品和飲料物品(包括全部已知的烤焙物)中的僅基于甘油的凝膠復合物，存在涉及關于許多食品、食品制品和液體消耗應用(包括飲料)的普遍性，因為其是無毒的、“綠色的”和耐受性的及食品級可攝取的?！熬G色”，在這種意義上指很多現(xiàn)在被標榜為有機和/或無毒和/或土生土長或泥土來源的物質的大量產品，當制備、使用和/或處置時不會產生毒性廢物。對于使用生命周期評價工具確定術語“綠色”的有效性的產品而言，從“搖籃到搖籃(cradletocradle)”或“從搖籃到墳墓(cradletograve)”的概念在某種程度上是一種本發(fā)明人已感受到且用于進一步定義“綠色”產品的方法。
另外，可以將相同的基于甘油或水的螯合的氧化銀凝膠復合物直接地加入到調味劑和矯味物品中。在某些情況下，這可以包括用螯合的氧化銀載體處理的矯味凝膠物質。
育嬰室、清潔用品、市售兒童高腳椅、給料器、門用五金(包括旋鈕)、電子儀器、升降機、存儲器、表面涂層和所有類型的運輸產品也都得益于本文所述的技術。瑜珈墊和摔跤墊也是本發(fā)明涵蓋的制品。
對于汽車內部，存在大量凝膠的應用，其包括用于方向盤和蓋子、窗口把手和按鈕、儀表板、無線電和導航控制等。
包括手機的所有形式的通訊裝置和對于如個人計算機、移動裝置、平板裝置(ipad等)的所有外部設備，全部都是將得益于通過使用如本文所述的螯合的氧化銀強化凝膠體系確保抗菌性質用途的制品。
在另一個方面，本發(fā)明涉及其包括凝膠的底物和抗微生物組合物的制品。在一個公開的實施方案中，凝膠組合物用于制備制品本身。因此，最終制品由單獨或混合或應用在其它制品上或其中的一種或多種本發(fā)明的凝膠組合物組成。
任選地，可以向本發(fā)明的抗微生物凝膠組合物中加入另外的組分。這些組分包括，但不限于另外的微動試劑、另外的可溶性鹽和提供給凝膠組合物有益的性質或增強凝膠組合物的抗微生物活性而沒有干擾基本凝膠性質的任何其它組分。這樣的組分包括，但不限于抗微生物劑、抗生素和其它醫(yī)學試劑。
除非另有說明，否則本文使用的所有百分比和比例都是基于總組合物的重量計，并且所有測量都是在25攝氏度下進行。除非另有說明，否則本文提及的成分的所有百分比、比例和含量都是基于所述成分的實際量，而不包括溶劑、填充劑、或可以與市售可獲得的產品中的成分混合物的其它物質。
描述一種具有至少抗微生物、抗菌、和/或抗-病毒性質的初始液體組合物，其包含懸浮在多元醇中的螯合的金屬氧化物顆粒，使得金屬氧化物顆粒均勻分散在主要基于液體的多元醇載體中，并且使得所述螯合的金屬氧化物顆粒形成穩(wěn)定的復合物懸浮液，其可以最終變成堿性基水性氧化銀分散液。所述懸浮液可以任選地進一步與殼聚糖的組合復合，其中得到的金屬氧化物復合物以在0.1至25重量％之間的濃度提供。接著，液體組合物可以被加入到基本上任何凝膠或凝膠組合物/體系中。金屬氧化物復合物也可以賦予膠凝的基質有益的半導電性或導電性以及滲透性和可燃性的性質變化。
在多元醇(“載體”)中形成的且最終俘獲在形成本發(fā)明的抗菌制劑(基質)的凝膠內的螯合的氧化銀復合物懸浮液的總量可以在寬參數(shù)內變化，但是對于組合物而言應當是起病菌-樣(germ-like)屏障作用和提供有效地抑制、減少和基本上消除細菌繁殖的凝膠足量的。這也適用于賦予其它性質，包括降低滲透性(特別是對于氧)、可燃性和增加uv抗性。
通常，在一個實施方案中，多元醇中螯合的金屬氧化物的抗菌、抗微生物、病菌屏障有效量通常在基于多元醇制劑總重量的0.001至10重量％范圍內，因此人們可以將更少量和濃度的多元醇載體加入到分開或同時配制的凝膠中，以形成具有抗微生物有效量的氧化銀復合物的最終凝膠組合物。
在另一個實施方案中，抗微生物組合物包括至少一種水相或甘油相配制的螯合的金屬氧化物溶液，例如以選自油包水型乳劑、水包油型乳劑和復合型乳劑例如油包水包油型和水包油包水型三重乳劑的形式。
在另一個實施方案中，至少一個相包括多元醇和通常其它多元醇可溶性或可溶混性溶劑。溶劑可以選自短鏈一元醇，例如c1-c4的一元醇，比如乙醇和異丙醇；以及二元醇和多元醇自身，例如乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、己二醇、二甘醇、二丙二醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇一甲基醚、三甘醇一甲基醚和山梨醇。
在仍然另一個實施方案中，載體溶媒包括丙烯基乙二醇和/或甘油。用于制備制劑的抗菌部分的另一種有用組分是使用丙二醇。
在一個進一步的實施方案中，組合物包括至少一種與水不混溶的有機液相。所述至少一種與水不混溶的有機相通常包括至少一種導致該相與水不混溶的疏水性化合物。所述至少一種與水不混溶的有機相在室溫(20至25攝氏度)下為液體(不存在結構化劑)。
在另一實施方案，所述至少一種與水不混溶的有機液相選擇為用于螯合的氧化銀的載體，并且可以來自油和/或油類的混合物，包括至少80％在25攝氏度下具有不超過4kpa(30mmhg)的蒸氣壓的化合物。所述至少一種與水不混溶的有機液相例如包括至少一種軟化劑油，選自揮發(fā)性和非揮發(fā)性、聚硅酮基和烴-基軟化劑油。這些軟化劑油為例如在美國專利4,822,596和4,904,463中描述的，通過援引并入本文。
如本文使用的揮發(fā)性聚硅酮以已知的方式定義如在室溫下具有揮發(fā)性的化合物。在這些化合物中，可以提及例如二甲基硅氧烷類型的環(huán)狀和直鏈揮發(fā)性聚硅酮，其鏈包括3至9個聚硅酮-基殘基。如本文使用的非揮發(fā)性聚硅酮以已知的方式定義為在室溫下具有低蒸氣壓的化合物，比如聚烷基硅氧烷，比如直鏈聚烷基硅氧烷，包括直鏈聚二甲基硅氧烷或二甲硅油；聚烷基芳基硅氧烷，例如聚甲基苯基硅氧烷；以及聚醚和硅氧烷的共聚物，例如二甲硅油共聚物。在可以使用的非揮發(fā)性軟化劑油中，實例包括烴基衍生物、礦物油、脂肪醇、c3-c18醇與c3-c18酸的酯、苯甲酸與c12-c18醇的酯及其混合物、c2-c2-c6多元醇例如選自甘油、丙二醇或山梨醇、聚亞烷基二醇聚合物。
載體物質和/或表面活性劑的混合物也用作螯合的金屬氧化物的載體。以組合物總重量的重量百分數(shù)表示，使用的載體物質總量在一些實施方案中為1％至99％，在其它實施方案中為60％至98％。對于大多數(shù)凝膠體系，螯合的金屬氧化物復合物通常的加入量為至多250至1000ppm重量。對于食品和飲料，該百分比通常更小。
在一個單獨的實施方案中，抗微生物組合物進一步包括至少一種賦予凝膠組合物顏色或其它美學的其它試劑，包括非聚合的或聚合的有機結構化劑。非聚合的結構化劑的實例包括，但不限于著色劑或染料。
抗微生物螯合的金屬氧化物組分分散的懸浮液可以分散在一種或多種選自在大多數(shù)情況下含有更低重量百分濃度的任一種下述物質的凝膠中：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧烷、纖維素、纖維素衍生物、多糖、多糖衍生物、聚羧酸、聚羧酸的鹽、聚氨基酸、肽、聚酰胺、聚丙烯酰胺、聚酯、聚(乙烯基甲基醚-共-馬來酸酐)、藻酸鹽、藻酸鹽衍生物、果膠、聚環(huán)氧乙烷、明膠、角叉菜膠、殼聚糖、淀粉、淀粉衍生物、及其組合。這些“添加劑”在室溫或環(huán)境條件下可以在液相或固相中，且能夠保持螯合的金屬溶液懸浮液是穩(wěn)定的狀態(tài)，使得將分散的螯合金屬懸浮液摻合、混合和/或復合到凝膠基質中不會減少或消除用于制備最終凝膠組合物的最終凝膠組合物的抗菌作用。
本發(fā)明的凝膠組合物也可以包括其它組分，其可以根據(jù)膠凝的基質中制劑的載體和/或預期用途進行選擇。任選的組分以不會實質上或不利地影響期望的抗菌作用的量使用。
除了螯合的金屬氧化物復合物的防腐性質之外，另外的實施方案包括使用至少一種防腐化合物與局部抗擦傷螯合的氧化銀凝膠復合物質的組合。防腐化合物的存在量可以為制劑的0.5％至約3％重量。期望地，防腐化合物有效地抗擊酵母菌，特別是白色念珠菌(candidaalbicans)；霉菌，特別是黑曲霉(aspergillusniger)；和細菌，特別是金黃色葡萄球菌(s.aureus)、大腸桿菌(e.coli)和陰溝桿菌(ecloacae)。實例包括乙二胺四乙酸二鈉、尼泊金甲酯和二偶氮烷基脲。螯合的氧化銀復合物也充當螯合劑，用于阻止肺炎克雷白桿菌(klebsiellapneumoniae)、奇異變形桿菌(proteusmirabilus)和大腸桿菌產生的細菌尿素酶、脂肪酶、蛋白酶和脫羧酶的活性。
另外，螯合的氧化銀可以充當藥物、抗生素和其它藥物的防腐劑。
在一個其它實施方案中，所述抗菌基于多元醇的金屬氧化物液體復合物懸浮液和最終凝膠組合物也可包括香料。實例包括，但不限于柑橘(citrus)、花(floral)、辛辣(spicy)、熏衣草(lavender)、木香(woody)、生苔(mossy)、東方香(oriental)、草藥(herbal)、皮革-煙草(leather-tobacco)和醛香(aldehydic)組。通常，香料呈濃縮物提供，其通常含有至多約3％重量的芳香劑。實例包括天然產物，比如精油、花油、來自樹脂的天然提取物、樹膠、香膠、豆類、苔蘚和其它植物，和動物產品比如龍涎香和麝香，以及合成的芳香物質。
用于制備組合物的方法和記錄結果
在第一個方面，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明的組合物的方法。一般來說，所述方法包括形成在多元醇中首先制備的微動試劑的懸浮的螯合物，同時或接著在存在或不存在使用壓力和/或加熱下，經由混合/摻合/復合將其加入到已經完成形成的凝膠組合物中。通常，首先形成螯合的金屬氧化物懸浮液，接著，加入到凝膠組合物中，或者可以在膠凝期間原位形成。
這得到基于多元醇水或甘油或peg或所有三種的螯合的氧化銀復合物懸浮液，其在室溫下為液體。研究液體懸浮液的方法需要下述步驟，比如如下實施例1中所述。
實施例1∶用于制備250ppm均質螯合的氧化銀凝膠的方法
形成用于基于多元醇的液體復合物懸浮液的螯合的氧化銀的方法最好為如下描述的：
以500克基礎制備在水/甘油/peg基質中懸浮的4000ppm濃度螯合的氧化銀溶液，所有物質都在混合前稱重出；
1.在單獨的容器中，制備蒸餾(di或其它合適的過濾水，其不包含離子)水，并加入1-5重量％(優(yōu)選地2％)濃度的殼聚糖。接著，加入α-羥基酸，在該情況下為羥乙酸，其起完全分散和溶解殼聚糖的作用。將該漿液溶液置于一邊。
2.在單獨的容器中，如下制備酸溶液：通過取5.65wt.％(28.25克)的枸櫞酸，將該酸加入5.65％(28.25)克的蒸餾水，加熱至82攝氏度并在快速攪拌下混合3-4分鐘，在漿液中以高速(再次1000rpm或更大)繼續(xù)混合3-4分鐘。該溶液的ph將保持穩(wěn)定在1.83。也將該溶液置于一邊。
3.如下制備于水中ago的第三個溶液：取0.47wt.％(2.35)克的氧化銀粉末(正態(tài)粒徑分布在4-40微米之間)-其在該情況下是來自colonialmetalsofelkton,md的氧化銀(i)，并在180華氏度(82攝氏度)下，以高速(至少1000rpm)摻合到31.54wt.％(157.7)克蒸餾水中(在該情況下使用水，但是此處也可以使用甘油和/丙二醇和/或peg)至多3分鐘。該漿液的ph應當升高達至少8.0，且優(yōu)選地在8.3至8.4之間(推測由于產生了agoh)。超過3分鐘將引起氧化過多。將該深色漿液溶液置于一邊。
4.將上述溶液(1)和(2)混合到單個容器中。然后，用滴定管(滴定類方法)將氧化銀溶液(3)快速加入到在單個容器內慢慢攪拌的(1)和(2)的溶液中。(1)和(2)的總重量占比將為最終溶液的56.18重量％，43.82重量％將為ago溶液的占比，最初將其在82攝氏度下全部混合在一起。該方法將確保在螯合過程期間不形成枸櫞酸銀，并且這點對該方法很重要。螯合反應非?？?在將ago溶液(3)完全加入到混合溶液(1)和(2)中之后的小于3分鐘之內)。
5.溫度處于82攝氏度，反應似乎在幾分鐘內完成(沒有銀粉末保留在溶液中的證據(jù))，且溶液變澄清。在該階段，優(yōu)選地使用碳酸鈉和/或精氨酸或少量naoh有可能中和ph至7或更高，以確保不出現(xiàn)沉淀。精氨酸和其它氨基酸似乎結合溶液中螯合的氧化物復合物。
此時，500gm.螯合的氧化銀復合物為懸浮液(充當載體)溶液，其為均質的、穩(wěn)定的且隨時可使用的。使用這5個步驟的方法，使氧化銀復合物的濃度穩(wěn)定(沒有沉淀)至至少4000ppm。形成沉淀會導致形成想要避免的氧化銀懸浮液的其它復合物，因為沉淀不能有效地提供穩(wěn)定性，該穩(wěn)定性產生不含沉淀的懸浮液的有效抗菌、抗病毒和/或抗微生物活性。同樣，據(jù)信在沒有形成沉淀下，uv、導電性和/或滲透性/可燃性性質是唯一恒定且可再現(xiàn)的。
在該特定實施例中，加入懸浮在水溶液中的4000ppm螯合的氧化銀。如上所述，還成功地施用使用其它多元醇，比如甘油、丙二醇、peg或甚至任意多元醇與水的組合。一旦形成上述步驟1-5的基于溶液的復合物懸浮液，并且在該情況下用于水中的4000ppm濃度的螯合的氧化銀穩(wěn)定，就有可能將該液體懸浮液成功地結合到凝膠組合物中完成制成品。
根據(jù)下述步驟完成得到1,000克250ppm的凝膠組合物的方法：
1.在室溫下，取736.8克的蒸餾水(83.98％)，并在中度攪拌下，慢慢地加入44克的聚季銨鹽(celquath-100)-4.415％?；旌?分鐘。
2.在室溫下，取115.5克的usp甘油99％，并加入到h2o/聚季銨鹽混合物中-1.155％。繼續(xù)中度攪拌。
3.立即加入24.5克的聚季銨鹽/透明質酸混合物(bha-10)，并繼續(xù)中度攪拌-2.45％。
4.立即加入17.5克的25％精氨酸水溶液-1.75％。
5.立即加入61.5克含有殼聚糖的4,000ppm的螯合的氧化銀液體懸浮液–6.25％。
在上述步驟1中第一次加入聚季銨鹽之后約10分鐘，將形成凝膠組合物。
為了制備60千克的凝膠，必須使用與制備500克所需要的相同方法制備3.69千克螯合的氧化銀液體懸浮液。然后，如下完成凝膠：
1.在第一個容器中裝滿44.211kg的蒸餾水和2.649kg的聚季銨鹽，其為陽離子的(比如akzonobel生產的celquat
2.為了提高容器中該溶液的ph，在單獨的容器中，將75wt.％蒸餾水和25wt.％精氨酸的溶液混合在一起。然后，將1.040kg的該溶液加入到上述步驟(1)的第一個容器中。這應當提高第一個容器中溶液的ph至至少7.4或更高。
3.然后，第三個步驟是在該情況下，在完成步驟(2)的10分鐘之內，加入3.69kg的4,000ppm螯合的氧化銀復合物懸浮液溶液，并用行星式(或其它合適的)攪拌器開始混合，以確保均勻性。
如此，使用陽離子的(帶正電荷的)離子物質進行整個膠凝過程，以便得到觸變凝膠而沒有沉淀。如果在制備部分中存在陰離子，則有可能形成銀鹽的沉淀—其是不期望的。實際上，如果形成這些鹽，則其將導致凝膠喪失一定比例的其觸變性質。對于本發(fā)明，術語“觸變”指凝膠的時間依賴性剪切稀化性質。當振搖、攪拌或以其它方式加壓時，隨時間推移，在靜態(tài)條件下變稠(粘稠)的一些凝膠或液體將流動(變稀，粘性更低)，因此關于粘度其是時間依賴性的。然后，它們需要一個固定時間恢復更粘的狀態(tài)。
在該具體實例中，本發(fā)明的最終凝膠含有250ppm螯合的氧化銀復合物。如下表1所示，已經證實所述凝膠完全消除了大腸桿菌(escherichicoli)(e-coli)、奇異變形桿菌(proteusmirabilis)、肺炎桿菌(klebsiellapneumoniae)、糞腸球菌(enterococcusfaecalis)、綠膿桿菌(pseudenomasaeruginosa)atcc27853、蠟狀芽胞桿菌(bacilluscereus)35和蠟狀芽胞桿菌(bacilluscereus)atcc13061。通過外部實驗室(schulke,inc.of30twobridgesrd.,fairfield,nj07004)，使用tsagar/ttc培養(yǎng)基作為用于最初允許這些細菌初始生長的培養(yǎng)物，進行該測試。使用相同的培養(yǎng)基制備第二培養(yǎng)物，但是加入了本發(fā)明的最終凝膠組合物。
表1
在用凝膠中螯合的氧化銀復合物處理前后的細菌生長(在凝膠中，初始濃度4000ppm，最終濃度250ppm)
已知保持金屬氧化物螯合物懸浮而沒有沉淀(不確定的時期——至少許多月和至多數(shù)年)賦予抗菌性質，如下表2給出的：
表2
在peg懸浮液復合物中的螯合氧化銀的抗菌涂料結果(在涂料中，初始濃度2000ppm，最終濃度100ppm)
表2中的結果來自加入在peg(聚乙二醇)基質中2000ppm的螯合的氧化銀復合物，接著，以20:1的降低(let-down)比加入到內部丙烯酸半光澤涂料(產品碼240100)中。在peg中氧化銀螯合物的最終濃度僅為100ppm。然后，測試該涂料，如下確定抗微生物和抗菌性質：
使用涂有三層涂料的9×13玻璃皿；用每種105生物體懸浮液擦洗1/5區(qū)域。使該生物體懸浮液在所述皿表面上干燥約三十分鐘。給所述皿表面接種綠膿桿菌(p.aeruginosa)(atcc9027)、金黃色葡萄球菌(s.aureus)(atcc6538)、大腸桿菌(e.coli)(atcc8739)、念珠球菌(c.albicans)(atcc10231)和黑曲霉菌(a.niger)(atcc16404)。將接觸載玻片置于接種的區(qū)域。在30-35攝氏度下，培養(yǎng)綠膿桿菌(p.aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(s.aureus)和大腸桿菌(e.coli)72小時，并計數(shù)。在室溫下培養(yǎng)念珠球菌(c.albicans)和黑曲霉菌(a.niger)5天。
從如下制備的溶液中收集到上述表2中的數(shù)據(jù)；
工作實施例2∶
按下述方式制備500ml量的基于多元醇的復合物懸浮液與100ppm的氧化銀復合物：
溶液a：
265gms.枸櫞酸，加入到299.735gms.含有2％殼聚糖溶液的蒸餾水中?；旌?–10分鐘。
漿液1
11gms.氧化銀，加入到99.89gms.蒸餾水中，分散5-10分鐘。
收集制備溶液a，并置于中度攪拌下規(guī)定的時間。慢慢地加入之前在水性漿液1中分散的氧化銀，并以高速混合30-45分鐘。得到的氧化銀是一種螯合物，無色無味。移除攪拌，經由定性分析濾紙比如vwr20415過濾，并儲存在不透光的容器中。該氧化銀復合物現(xiàn)在準備用于制備用于各種目的的甘油組合物。取30ml的2％殼聚糖溶液，向其中加入70ml的蒸餾水。混合1分鐘，然后加入400ml之前制備的100ppm螯合的氧化銀復合物?；旌纤形镔|3分鐘，然后加入到有或沒有水的多元醇比如丙二醇和/或甘油中，作為穩(wěn)定該懸浮液溶液的非沉淀的復合物懸浮液。
申請人已經發(fā)現(xiàn)當螯合的氧化銀和多元醇和/或甘油復合成凝膠組合物時，其顯示出組合了潤滑性、加工性、抗微生物(以及半導電性/導電性、uv抗性、滲透性和可燃性改變)性質的所需獨特的特性，滿足了多用途標準。螯合的銀或其它金屬氧化物復合物，其也都是生物相容的，給凝膠增加了抗微生物性質，以提供減少或消除細菌、真菌、霉菌、病菌和微生物且在某些情況下病毒的污染。一系列證據(jù)表明相同的金屬氧化物復合物將提供給凝膠和利用這些凝膠的后續(xù)制品導電性、uv抗性、滲透性和可燃性改變的性質。
在本發(fā)明中，預期使用不同于枸櫞酸的酸類(比如乙醇酸、硝酸等)的其它金屬氧化物螯合物。使用枸櫞酸和氨基酸產生能被人體和其它哺乳動物攝入(無毒)的螯合的氧化銀。對于外部應用于皮膚，上述凝膠組合物形式的螯合的氧化銀非常安全有效。也可能提供無毒可攝入的以及“綠色”且可耐受的凝膠組合物-其也與前述研究者開發(fā)的其它金屬氧化物組合物不同。
另外，可以向組合物中加入不會在溶液中反應但提供一些有益作用的其它鹽，所述有益作用比如穩(wěn)定懸浮液、改進螯合的金屬氧化物的離子釋放速率、促進電流作用、增加抗微生物功效或增強生物相容性。進一步，可以向組合物中加入其它化合物，包括，但不限于醫(yī)學試劑、潤滑劑、營養(yǎng)劑、抗氧劑、染料和顏料和其它添加劑。
如上所述，任何凝膠都可以用于形成本發(fā)明的組合物。當使用親水性凝膠時，優(yōu)選地該凝膠溶于水或含有一些水的有機溶劑中。向凝膠組合物中加入水而不使聚合物沉淀的能力允許直接加入水溶性鹽。在凝膠組合物中使用水提高了所述鹽的溶解性，導致形成更精細更穩(wěn)定的膠體。
相反，當單獨使用疏水性凝膠或與親水性凝膠組合使用時，期望限制組合物中存在的水的含量，以避免凝膠的疏水性組分沉淀。在這樣的情況下，凝膠組合物中水的存在量優(yōu)選地為10％或更少。因此，當本發(fā)明中使用疏水性凝膠時，凝膠組合物的優(yōu)選的水含量在約1至20％重量之間。當使用疏水性凝膠時，使用可溶于乙醇或有機溶劑的鹽是有利的。
作為用于螯合氧化銀的溶質樣懸浮劑有用的多元醇包括，但不限于聚乙二醇、聚酯多元醇、聚醚多元醇、蓖麻油多元醇和聚丙烯酸酯多元醇，包括desmophena450、desmophena365和desmophena160(從mobaycorporation可獲得)、聚(己二酸乙烯酯)、聚(己二酸二甘醇酯)、聚己酸內酯二醇、聚己酸內酯-聚己二酸酯共聚物二醇、聚(乙烯基-對苯二甲酸酯)二醇、聚碳酸酯二醇、聚四亞甲基醚二醇、聚氧丙烯二醇的環(huán)氧乙烷加成物和聚氧丙烯三醇的氧化乙烯加成物。
本發(fā)明的螯合的氧化銀溶液可以進一步被加工用于多種分散方法，但是對于本發(fā)明的目的，提供于甘油、peg和/或水基質中的分散液。
本發(fā)明還涉及一種抗微生物局部組合物，其包含螯合的金屬氧化物的復合物，且更特別地利用殼聚糖-氧化銀的變體，特別地涉及包含復合的殼聚糖-氧化銀生物膜的溶液，以及制備其形成螯合的氧化銀懸浮液的基于多元醇的分散液的方法，所述分散液可以復合或摻合膠凝物質，得到具有當加工時基本上無法感知的物理化學性質變化的抗菌化合物。使用殼聚糖對于制備螯合的金屬氧化物復合物懸浮液有幫助，因為其賦予所述復合物生物膜性質，對于應用于哺乳動物皮膚有用。
對于該實施方案，通過首先提供殼多糖形成殼聚糖溶液，殼多糖為β(1-4)-連接n-乙酰基-d葡糖胺的均聚物。然后，經洗滌、干燥且研磨的殼多糖可以進行脫乙酰過程，以使一些n-乙?；?葡糖胺轉化為殼聚糖的主要成分葡糖胺。接著，可以通過混合殼聚糖與α-羥基酸比如乙醇酸且使其變稠來制備殼聚糖溶液?？梢酝ㄟ^混合氧化銀與羧酸和殼聚糖溶液(比如枸櫞酸)的組合形成氧化銀螯合物來制備銀溶液。因為殼聚糖溶液是陽離子的，所述銀溶液通?？赡苁侵行缘模虼说玫降你y-氧化物殼聚糖復合物主要是陽離子的。本發(fā)明的陽離子溶液將友好地粘合通常帶負電荷的人類皮膚。在使用時，枸櫞酸鹽有助于促進細菌攝入銀。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)點，提供具有高的即時和短期效力的抗微生物溶液。這是由于細菌被吸引到溶液中的枸櫞酸鹽而實現(xiàn)。枸櫞酸鹽促進細菌攝入氧化銀離子，產生殺死細菌的功效。實際上，如上表1和表2以及從獨立試驗實驗室獲得的其它數(shù)據(jù)所示，已經評價了包含殼聚糖-氧化銀復合物的本發(fā)明針對沙門氏桿菌(salmonella)、大腸桿菌(e-coli)、mrsa(staph)、綠膿桿菌(pseudomonasaeroginosa)、粘質沙雷氏菌(serratiamarcescens)和肺炎桿菌(klebsiellapnuemoniae)的效力。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案的另一個優(yōu)點，提供具有高殘余效力和穩(wěn)定性的抗微生物溶液。這是因為抗微生物溶液不僅可以制備為相對穩(wěn)定而且顯示出低揮發(fā)性且不容易蒸發(fā)。在某種程度上，這應歸于在任何螯合之前氧化銀粉末在去離子水(蒸餾水或其它合適過濾的無離子水)中水合，以及如下事實：這導致氧化銀粉末再次在任何螯合之前和加入殼聚糖和羧酸之前形成稀且最終堿性的漿液。使用將增大螯合的金屬氧化物顆粒的某些堿性物質是不合適的，因為這會引起過早沉淀。
相關的且根據(jù)該實施方案的進一步的優(yōu)點，提供容易粘合使用者皮膚使得其留在原地的抗微生物氧化銀溶液。這是因為在該氧化銀復合物懸浮液中，氧化銀進一步鍵合殼聚糖以進一步形成形成生物膜的復合物，且因此形成帶正電荷的或陽離子的分子而實現(xiàn)的。人體皮膚通常顯示出負電荷，因此是陰離子的。殼聚糖-氧化銀復合物對皮膚表面的天然靜電引力允許該復合物粘合皮膚。實際上，實驗室結果顯示在實驗室的條件下，100ppm殼聚糖-氧化銀復合物具有大于24小時的殘余功效。這是在沒有使用合成物且沒有利用乙醇、苯扎氯銨或三氯生下獲得的。螯合的氧化銀組分是活性成分，其使細菌快速接觸預期表面以及提供其它螯合的銀復合物觀察不到的非常卓越的生物相容性性質。這主要是由于氧化銀在螯合和復合之前在堿性介質中是穩(wěn)定的事實。
根據(jù)又進一步的優(yōu)點，提供抗微生物氧化銀基于堿性的溶液，其是穩(wěn)定的、可攜帶的且容易分配的。氧化銀在水性堿性介質懸浮液中的穩(wěn)定化很復雜，其進一步提供瞬時生物相容性和在細胞水平與大多數(shù)不期望的細菌、霉菌和/或真菌生物體的抗微生物作用。最新證據(jù)表明氧化銀實際地在經由dna和通過螯合作用提供細胞變化方面是有效的，據(jù)信當與其它已知的液體或固體形式的氧化銀(或任何金屬)-特別是膠態(tài)金屬氧化物相比時，本發(fā)明的氧化銀具有更高的細胞內活性。
當閱讀本發(fā)明的詳細說明和研究附圖時，本發(fā)明的其它優(yōu)點、益處和特征對于本領域技術人員將變得顯而易見。
附圖簡述
圖1為顯示制備殼聚糖溶液的方法的優(yōu)選的實施方案的流程圖。
圖2為顯示在溶液中制備螯合的氧化銀懸浮液的方法的優(yōu)選的實施方案的流程圖，其可以應用于大多數(shù)其它金屬氧化物。
圖3為顯示制備本發(fā)明的含有ago凝膠組合物之一的方法的優(yōu)選的實施方案的流程圖。
雖然結合一個或多個優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但是應當理解不打算將本發(fā)明限制于那些實施方案。相反，其預期涵蓋所有替代、修飾和等價物，如同可以包括在如所附權利要求書定義的本發(fā)明的精神和范圍內一樣。
提供形成殼聚糖的方法。也提供原材料。原材料為殼多糖。殼多糖是β(1-4)-連接的n-乙?；?d-葡糖胺的均聚物。殼多糖是大量天然存在且可再生來源的生物聚合物。殼多糖存在于無脊椎動物的外骨骼中。在一個優(yōu)選的實施方案中，殼多糖來源于十足甲殼類家族比如蝦和對蝦。如此獲得的殼多糖通常具有約在500至900k道爾頓的分子量。這些步驟是本發(fā)明所必需的，因為殼多糖是不溶性的。
通過除去非殼多糖組分處理殼多糖。在一個實施方案中，通過使用鹽酸(hcl)完成該步驟。hcl除去或剝離附著于殼的任何殘留肉組織。應當理解，在沒有背離本發(fā)明的廣泛方面下，可以結合剝離殘留肉組織的其它酸或方法，在剝離殘留肉組織之后，使用氫氧化鈉(naoh)溶液洗滌并中和外骨骼。在優(yōu)選的實施方案中，使用約20％的naoh溶液。
將殼多糖干燥，并將殼多糖處理成具有期望的尺寸。優(yōu)選地，研磨殼多糖使得其具有約24目的平均粒徑(平均顆粒尺寸0.0278英寸)。
接著，在優(yōu)選的實施方案中，脫乙?；ɑ旌?份殼多糖與4份50％naoh，其為向其中加入1份純水的堿。得到的混合物總共包括5份，其中所述溶液具有40％naoh/1份殼多糖。將該混合物加熱至約70攝氏溫度約72小時，以進行脫乙酰化過程。脫乙?；^程將一些n–乙?；咸前忿D化成葡糖胺。脫乙?；慕Y果是殼聚糖分子聚集和沉淀。
移除殼聚糖以除去剩余的naoh和任何其它雜質。在該優(yōu)選的實施方案中，洗滌殼聚糖的步驟包括三次洗滌。還應當理解在沒有背離本發(fā)明的廣泛的方面下，可以可選地使用其它大量的洗滌。然后，優(yōu)選地使殼聚糖干燥。
現(xiàn)在轉向圖1，提供制備2％殼聚糖溶液的步驟10。
下述優(yōu)選的實施方案得到約1升或1000ml螯合的氧化銀復合物。該方法(10)的第一步(11)是提供去離子水。測量182ml的去離子水，并放置于中度至高度攪拌下。然后，在步驟(12)中提供20克的殼聚糖(洗滌并干燥)，并測量。在中度至高度攪拌下，將殼聚糖粉末分散在去離子水中并與其混合。接著，在步驟(13)中，提供α-羥基酸比如乙醇酸。在優(yōu)選的實施方案中，使用沒有強烈氣味且具有約70％純度的乙醇酸。應當理解，在沒有背離本發(fā)明的廣泛的方面下，可以使用其它α-羥基酸?？梢约尤爰s45ml的乙醇酸，并且可以慢慢地混合該混合物約另外45至60分鐘。在該時間段之后，該混合物優(yōu)選地為粘性的。當獲得期望的粘度時，該殼聚糖溶液優(yōu)選地備用。
現(xiàn)在轉向圖2，提供制備氧化銀溶液的方法(20)。首先，在步驟(21)中，可以提供銀鹽。主要地，提供使用粉末形式的氧化銀。接著，在步驟(22)中提供水和氧化銀粉末的堿性水溶液。在步驟(23)中，結果是形成堿性水溶液形式的氧化銀。一旦產生且完全形成氧化銀稀漿液，則可以一起提供枸櫞酸與較稠的殼聚糖(在步驟24中)，并且可以在步驟25中提供去離子水。
使用下述步驟得到構成的1000ppm螯合的氧化銀溶液的1升或1000ml批次。通過將約1.10克螯合的氧化銀加入到約198.9克蒸餾水中并分散約5-10分鐘制備漿液1。可以將在水漿液1中分散的螯合的氧化銀慢慢地加入到殼聚糖和枸櫞酸的溶液中，以形成第二溶液(2)，以高速混合約30-45分鐘。得到的氧化銀螯合物無色無味。移除攪拌，經由定性分析濾紙比如vwr415過濾，并儲存在不透光的容器中(在步驟26中)。
首先，將銀分散在蒸餾水中形成稀漿液，使得存在銀表面積的更大暴露，形成可以與枸櫞酸結合的氧化銀分子。ag2o分子在溶液中僅微溶；因此，向該混合物中加入枸櫞酸也增加了與殼聚糖的溶解度，產生了由于路易斯酸-堿反應形成配位化合物的氧化銀化合物的銀離子部分。此處，銀離子為酸(受體)，殼聚糖/枸櫞酸溶液起配體基質(供體)的作用。
特別地，所形成的溶液為形成生物膜的消毒劑，所述消毒劑為陽離子和生物粘附性的，且含有濃度足以產生剩余抗菌活性數(shù)小時的螯合的氧化銀。一旦加入到如上所述的凝膠組合物中，則該溶液通過將螯合的氧化銀注入到最終凝膠組合物中賦予相同的性質。
圖3提供將抗微生物復合物注入到凝膠中以制備本發(fā)明的螯合的金屬氧化物凝膠組合物的方法(30)。
為了獲得1升批次或1000ml批次，使用下述比例。首先，在多個步驟中，提供包括枸櫞酸的約500ml的2％殼聚糖溶液和約400ml的去離子水。優(yōu)選地，將殼聚糖、枸櫞酸和去離子水慢慢地混合約3分鐘(步驟31&32)。接著，提供約100ml的1000ppm氧化銀溶液(步驟33)。將氧化銀溶液加入到殼聚糖溶液中，并優(yōu)選地慢慢地混合該溶液另外3分鐘(步驟34)。得到的溶液為含有100ppm的氧化銀和生物結合的殼聚糖的制劑。應當理解，在該方法中的所有容器和攪拌器都由高密度塑料或玻璃制成，且必須不含金屬表面。將得到的溶液加入到凝膠組合物(步驟35)中，按照上述提供1,000克250ppm的上述凝膠組合物的方法討論中所提供。
應當理解，在沒有背離本發(fā)明的廣泛的方面下，可以使用其它比例的殼聚糖溶液與氧化銀溶液。
根據(jù)所述本發(fā)明，枸櫞酸鹽與銀離子和氧化銀以及殼聚糖復合，因此細菌接受該氧化銀枸櫞酸鹽殼聚糖復合物。在接受銀之后，不想要的細菌、病毒、霉菌和真菌快速死亡，因為銀立即使至關重要的蛋白質以及細菌的代謝和再生功能喪失作用，該生物體往往在幾分鐘內死亡。然而，該螯合的氧化銀化合物提供給期望的細胞和生物體生物相容性，使得當使用如上詳述處理的螯合的氧化銀復合物時沒有任何已知的毒性副作用。
氧化銀復合物是陽離子性的，容易結合帶負電荷的人或動物皮膚，而沒有任何毒性作用。殼聚糖-氧化銀復合物不會以比如對于許多膠體(離子)銀化合物已知的方式引起銀中毒。這是由于分子本身的機制產生的。當吸收到皮膚中時，所述復合物立即變成惰性，因為其結合我們身體中和我們的皮膚上天然存在的游離鈉離子，并且氧種類主要起促進穩(wěn)定和健康細胞生長的作用。根據(jù)個體的活動水平，螯合的氧化銀分子最終經由腎臟或從皮膚的毛孔排出。
雖然已經結合其特定實施方案描述了本發(fā)明，但是很顯然根據(jù)前述說明書，許多替代、修飾和變化對本領域技術人員來說將是顯而易見的。因此，本發(fā)明意圖涵蓋如落入所附權利要求書的精神和寬范圍內的所有這些替代、修飾和變化。
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