本發(fā)明涉及一種含甲基吡唑的三唑類化合物即5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醚類化合物在制備殺菌劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
上世紀(jì)安替比林的發(fā)現(xiàn)使得吡唑類化合物以藥物的身份進(jìn)入了人們的視野，由于吡唑類化合物表現(xiàn)出的高效、低毒和結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn)，許多新型、高效、對(duì)環(huán)境友好的吡唑類衍生物的農(nóng)藥品種也應(yīng)運(yùn)而生，自此以來(lái)農(nóng)藥工業(yè)進(jìn)入了快速發(fā)展時(shí)期，新藥物中雜環(huán)化合物占據(jù)了主導(dǎo)地位，吡唑類衍生物作為雜環(huán)化合物中一個(gè)重要類別在新藥研發(fā)領(lǐng)域更是具有重要地位。目前市場(chǎng)上此類農(nóng)藥應(yīng)用范圍極其廣泛，包括除草、殺蟲(chóng)/殺螨、殺菌和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等多個(gè)領(lǐng)域。已成功開(kāi)發(fā)出多個(gè)抗菌劑品種有：綠葉寧、安種寧、茂葉寧、唑菌胺酯等。另一方面，三唑是咪唑環(huán)中的一個(gè)碳原子被氮取代得到的五元雜環(huán)，作為藥效團(tuán)三唑比咪唑具有更低的毒性，且其表現(xiàn)出的抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、抗驚厥等特性廣泛應(yīng)用于臨床和農(nóng)業(yè)。例如特康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，和氟康唑等三唑類抗真菌藥物；病毒唑等用于抗病毒的三唑類藥物。三唑類農(nóng)藥經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，應(yīng)用范圍和防治對(duì)象由過(guò)去主要用作殺菌劑到現(xiàn)在已開(kāi)發(fā)出多種高效、低毒的除草劑、殺蟲(chóng)劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。在除草劑方面例如唑草胺、氟胺草唑、唑酮草酯、五氟磺草胺等一系列含三唑類除草劑被相繼開(kāi)發(fā)，并得到廣泛應(yīng)用。綜上可見(jiàn)，三唑的特殊結(jié)構(gòu)使其三唑類化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)化工等領(lǐng)域得到了異常廣泛的應(yīng)用,其研究與開(kāi)發(fā)日益活躍，引起越來(lái)越多的科學(xué)工作者的關(guān)注。本發(fā)明專利即提供了新穎的具有除草活性的三唑連吡唑類化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明目的是提供一種含甲基吡唑的三唑類化合物在制備殺菌劑中的應(yīng)用。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物在制備殺菌劑中的應(yīng)用，其特征在于含甲基吡唑的三唑類化合物為5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醚類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：
式(I)中：R選自氰基，4-氰基苯基，2,4-二氯苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，4-溴苯基，2-氯-5-吡啶基。
所述的應(yīng)用，其特征在于殺菌劑用于防治水稻紋枯病菌、番茄早疫病、瓜類炭疽病、黃瓜灰霉病菌。
所述的含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下：
1)將乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾得粗產(chǎn)品，即式(Ⅱ)所示的化合物(E)-2-乙氧基亞甲基-3-乙酰乙酸甲酯；
2)將式(Ⅱ)所示的化合物與甲基肼在有機(jī)溶劑中55-65℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾、萃取，得式(Ⅲ)所示的化合物；
3)將式(Ⅲ)所示的化合物與水合肼在有機(jī)溶劑中回流反應(yīng)，得式(IV)所示的化合物；
4)將式(IV)所示的化合物與異硫氰酸苯酯在有機(jī)溶劑中回流反應(yīng)，得式(V)所示的化合物；
5)將式(V)所示的化合物在堿性物質(zhì)的水溶液中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束加入酸中和，析出固體，抽濾、重結(jié)晶得式(Ⅵ)所示的化合物；
6)將式(Ⅵ)所示的化合物加入到有機(jī)溶劑中，在堿性物質(zhì)存在下與鹵代物RCH2X室溫過(guò)夜反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后倒入碎冰中，析出固體后抽濾、重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物式(I)所示的含甲基吡唑的三唑類化合物，鹵代物RCH2X中的R為氰基，4-氰基苯基，2,4-二氯苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，4-溴苯基，2-氯-5-吡啶基；
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟1)中乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯與乙酸酐的物質(zhì)的量之比為1:1.0～2.0:2.0～3.0。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟2)中所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、甲苯中的一種或幾種混合物，有機(jī)溶劑體積用量以式(Ⅱ)所示的化合物的物質(zhì)的量計(jì)為0.5～1.0mmol/ml，式(Ⅱ)所示的化合物與甲基肼的物質(zhì)的量之比為1:1.5～2.0。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟3)中所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇，有機(jī)溶劑體積用量以式(Ⅲ)所示的化合物的物質(zhì)的量計(jì)為0.5～1.0mmol/ml；式(Ⅲ)所示的化合物與水合肼的物質(zhì)的量之比為1:1.5～3.0。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟4)中所述有機(jī)溶劑為甲醇，乙醇，甲苯中的一種或幾種混合物，式(IV)所示的化合物與異硫氰酸苯酯的物質(zhì)的量之比為1:1.0～1.5。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟5)中所述堿性物質(zhì)為碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化銨，氫氧化鈉，氫氧化鉀中的一種，堿溶液的濃度為2％～10％；酸為鹽酸、硫酸或硝酸；重結(jié)晶溶劑為乙醇，乙酸乙酯，石油醚中的一種或幾種混合物。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟6)中所述有機(jī)溶劑為丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺中的一種或幾種混合物；有機(jī)溶劑體積用量以式(V)所示的化合物的物質(zhì)的量計(jì)為0.1～0.3mmol/ml；所述堿性物質(zhì)為碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀中的一種或幾種混合物。
所述的一種含甲基吡唑的三唑類化合物的制備方法，其特征在于步驟6)中式(Ⅵ)所示的與鹵代物的物質(zhì)的量之比為1:1.0～1.5，重結(jié)晶溶劑為乙醇，乙酸乙酯，石油醚中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的合成過(guò)程如下：
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明提供了一種5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醚類化合物的應(yīng)用，該類化合物為具有殺菌活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：
本發(fā)明的含吡唑的甲酰胺類化合物(I)可以如下方法合成：
1)1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,式(Ⅲ)的合成
將乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(0.12mol)中回流反應(yīng)8小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，得粗產(chǎn)品式(Ⅱ)；冰浴下，逐滴將式(Ⅱ)(40mmol)滴入到甲基肼(60mmol)與乙醇(20mL)混合液中，60℃反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，加入乙酸乙酯(20mL)與飽和食鹽水萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉除水后懸蒸，得式(Ⅲ)1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
2)1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-碳酰肼，式(IV)的合成
將式(Ⅲ)化合物5mmol加入到10mL乙醇中，攪拌下加入80％水合肼10mmol，回流反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加壓蒸餾，析出固體，用水沖洗抽濾，得式(IV)化合物。
3)5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，式(Ⅵ)的合成
將式(IV)化合物5mmol加入到10mL乙醇中，加入攪拌下加入異硫氰酸苯酯6mmol，回流反應(yīng)3小時(shí)后冷卻，析出固體，抽濾，得式(V)化合物。式(V)在5％氫氧化鈉溶液中回流4小時(shí)后，加入1N鹽酸中和，析出固體，抽濾，重結(jié)晶得式(Ⅵ)化合物。
4)5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醚類化合物，式(I)的合成
以3-芐硫基-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑?yàn)槔?，將?Ⅵ)化合物(1mmol)加入到10mLDMF中，加入氯芐(1.2mmol)，室溫過(guò)夜反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，重結(jié)晶得目標(biāo)化合物3-芐硫基-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑。其他5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醚類化合物同樣方法制得。
實(shí)施例1
3-(4-氰基芐硫基)-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑，白色針狀晶體，熔點(diǎn)106-109℃，收率27.6％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm7.60-7.50(m,7H,pyrazole H and Ar-H),7.14(d,J＝7.27Hz,2H,Ar-H),6.59(s,1H,Ar-H),4.49(s,2H,-CH2-),3.68(s,3H,N-CH3),2.42(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例2
3-(2-氯芐基硫基)-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑，白色晶體，熔點(diǎn)108-109℃，收率59.1％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 7.59(dd,J＝7.16,1.89Hz,1H,Ar-H),7.54-7.47(m,3H,pyrazole H and Ar-H),7.36(dd,J＝7.54,1.57Hz,1H,Ar-H),7.25-7.19(m,2H,Ar-H),7.11(d,J＝7.45Hz,2H,Ar-H),6.60(s,1H,Ar-H),4.60(s,2H,-CH2-),3.68(s,3H,N-CH3),2.43(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例3
3-(4-氯芐基硫基)-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑，白色晶體，熔點(diǎn)97-99℃，收率64.1％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 7.56-7.48(m,3H,pyrazole H and Ar-H),7.33(d,J＝8.36Hz,2H,Ar-H),7.30-7.25(m,2H,Ar-H),7.13(d,J＝7.21Hz,2H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),4.44(s,2H,-CH2-),3.69(s,3H,N-CH3),2.43(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例4
3-(2-氟芐基硫基)-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑，白色晶體，熔點(diǎn)123-125℃，收率65.1％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 7.58-7.47(m,4H,pyrazole H and Ar-H),7.32-7.24(m,1H,Ar-H),7.13(d,J＝7.29Hz,2H,Ar-H),7.09-7.02(m,2H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),4.52(s,2H,-CH2-),3.69(s,3H,N-CH3),2.44(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例5
3-(2,4-二氯芐基硫基)-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑，白色固體，熔點(diǎn)133-135℃，收率83.9％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm7.62-7.47(m,4H,pyrazole H and Ar-H),7.37(d,J＝2.07Hz,1H,Ar-H),7.19(dd,J＝8.24,2.02Hz,1H,Ar-H),7.13(d,J＝7.03Hz,2H,Ar-H),6.59(s,1H,Ar-H),4.54(s,2H,-CH2-),3.68(s,3H,N-CH3),2.42(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例6
3-(4-溴芐基硫基)-5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑，黃色固體，熔點(diǎn)105-108℃，收率57.7％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 7.58-7.49(m,3H,pyrazole H and Ar-H),7.42(d,J＝8.37Hz,2H,Ar-H),7.30-7.25(m,2H,Ar-H),7.12(d,J＝7.43Hz,2H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),4.42(s,2H,-CH2-),3.69(s,3H,N-CH3),2.43(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例7
2-((5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙腈，黃色固體，熔點(diǎn)117-118℃，收率32.3％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 7.65-7.58(m,3H,pyrazole H and Ar-H),7.32(s,2H,Ar-H),6.68(s,1H,Ar-H),4.09(s,2H,-CH2-),3.71(s,3H,N-CH3),2.44(s,3H,pyrazole CH3)
實(shí)施例8
2-氯-5-(((5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)甲基)吡啶，淡黃色固體，熔點(diǎn)102-103℃，收率70.7％，1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 8.40(d,J＝2.31Hz,1H,吡啶環(huán)H),7.83(dd,J＝8.24,2.49Hz,1H,吡啶環(huán)H),7.60-7.52(m,3H,pyrazole H and Ar-H),7.27(d,J＝8.29Hz,1H,吡啶環(huán)H),7.17(d,J＝7.20Hz,2H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),4.44(s,,2H,-CH2-),3.70(s,3H,N-CH3),2.43(s,3H,pyrazole CH3)。
實(shí)施例1-8中步驟4的反應(yīng)條件如表1所示。
表1各實(shí)施例具體反應(yīng)條件
實(shí)施例9
殺菌活性測(cè)試
試驗(yàn)對(duì)象：水稻紋枯病菌、番茄早疫病、瓜類炭疽病、黃瓜灰霉病菌。
試驗(yàn)處理：式(I)化合物用DMF溶解成1％EC備用。采用菌絲生長(zhǎng)抑制法，評(píng)價(jià)這些化合物在20mg/L劑量下對(duì)4種試驗(yàn)靶標(biāo)的室內(nèi)殺菌活性。
試驗(yàn)方法：創(chuàng)制農(nóng)藥生物活性評(píng)價(jià)SOP(殺菌劑卷)。
水稻紋枯病菌、番茄早疫病、瓜類炭疽病、黃瓜灰霉病菌殺菌活性測(cè)試試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1 20mg/L下各化合物的殺菌活性(％防效)
本發(fā)明的式(Ⅰ)所示的5-(1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚類化合物及其制備方法與在防治水稻紋枯病菌、番茄早疫病、瓜類炭疽病、黃瓜灰霉病菌中的應(yīng)用，本發(fā)明化合物為具有殺菌活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。