本發(fā)明公開(kāi)一種含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑及其制備方法，屬于季鏻鹽化合物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

在抗菌劑領(lǐng)域中，季鏻鹽(qps)作為新一代的抗菌劑，表現(xiàn)出對(duì)病原性細(xì)菌和真菌的高效且廣譜活性，甚至它們的殺滅活性延伸到包膜的病毒和寄生蟲(chóng)，此外，季鏻鹽還具有更高的熱穩(wěn)定性和ph穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)(materialsscienceandengineeringc2016,61:79-84)。

cn200810023393.2公開(kāi)一種水不溶性季鏻鹽殺菌劑，以硅膠類(lèi)無(wú)機(jī)材料為載體，表面接枝脂肪族或芳香族的單季鏻鹽官能團(tuán)制得。作為抗菌材料使用時(shí)，必須以硅膠類(lèi)無(wú)機(jī)材料為載體限制其使用范圍。

cn201010546778.4公開(kāi)一種烯丙基三苯基溴化鏻及其制備方法與應(yīng)用。

文獻(xiàn)(j.mater.chem.b,2015,3,1474)利用(3-丙烯酰氧基丙基)三丁基氯化鏻、三環(huán)癸烷二甲醇二丙烯酸酯、2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮通過(guò)紫外光照聚合成涂膜，且涂膜具備一定的抗菌性。這類(lèi)季鏻鹽因分子中含有雙鍵，僅能依靠雙鍵聚合接枝在材料中，這種方法易降低季鏻鹽的接枝率，此外雙鍵在高溫條件下易聚合，因此這類(lèi)抗菌劑均不能參與到高溫的反應(yīng)中，反而限制了使用范圍。

以上這些文獻(xiàn)或?qū)＠ㄟ^(guò)一端的化學(xué)鍵將季鏻鹽接枝在材料中，并沒(méi)有涉及到可兩端嵌入型的季鏻鹽的研究，而且也沒(méi)有關(guān)于四季鏻鹽的研究。含雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑可通過(guò)羥基與其他化合物的反應(yīng)嵌入在材料主鏈中以實(shí)現(xiàn)對(duì)材料的改性，不僅沒(méi)有溢出的問(wèn)題，而且在反應(yīng)過(guò)程中可不受溫度影響。此外，四季鏻陽(yáng)離子因其增加的抗菌單元及單位電荷量，使得該抗菌劑具有增強(qiáng)的抗菌性能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述季鏻鹽的不足，提供一種含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑及其制備方法。所制備的含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑不僅具備一般季鏻鹽低毒、低價(jià)、抗菌性高效廣譜的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)分子兩端帶有羥基，可嵌入材料中，擴(kuò)大了該抗菌劑的所用范圍同時(shí)解決了潛在的溢出可能性，此外，四季鏻陽(yáng)離子強(qiáng)化了其抗菌單元及單位電荷量，增強(qiáng)其抗菌性。

一種含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑，其特征在于，具有式i所示結(jié)構(gòu):

[ho-r-p⁺(ph)2-(ch2)x-p⁺(ph)2-r-o-q-o-r’-p⁺(ph)2-(ch2)y-p⁺(ph)2-r’-oh]·4x^-

式i

其中，r與r’選自相同或不同c4-c10的烷氧基苯基、苯基；x、y分別取4-10的整數(shù)，相同或不同；q為-(ch2)z-或-c2h4-(o-c2h4)m-，z取4-10的整數(shù)，m取1-5的整數(shù)；x為鹵族化合物，優(yōu)選自cl、br、i。

當(dāng)r或r’選自c4-c10的烷氧基苯基時(shí)，-r-oh或-r’-oh中的-oh連在苯環(huán)上或烷基上。

本發(fā)明還提供了一種具有式i的含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)將化合物式ii所示結(jié)構(gòu)季鏻鹽中的一種或幾種和縛酸劑溶解于有機(jī)試劑中，25-60℃條件下回流攪拌；

[ho-r-p⁺(ph)2-(ch2)x-p⁺(ph)2-r-oh]·2x^-

式ii

(2)向上述溶液中滴加反應(yīng)物x-(ch2)z-x或x-c2h4-(o-c2h4)m-x(z＝4-10,m＝1-5,x＝cl、br、i)，反應(yīng)繼續(xù)回流攪拌6～24h，之后冷卻至室溫；反應(yīng)完成后將所得反應(yīng)液濃縮得粘稠狀液體，以除水劑洗滌后得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

其中化合物式ii的合成：將p(ph)2-(ch2)x-p(ph)2、對(duì)溴苯酚或溴苯酚衍生物br-r-oh、乙二醇以及溴化鎳加入到反應(yīng)容器中并通入氮?dú)?，回流升溫?80℃，攪拌反應(yīng)4h后靜置體系，待冷卻后將全部反應(yīng)物溶解于二氯甲烷中，以去離子水將有機(jī)層清洗三遍；之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以除水劑對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌后得到目標(biāo)化合物式ii。

縛酸劑為無(wú)機(jī)堿碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉，或者有機(jī)堿三乙胺、吡啶，優(yōu)選碳酸鉀、氫氧化鉀。

有機(jī)溶劑為dmf、二氯甲烷，優(yōu)選dmf。

反應(yīng)物x-(ch2)z-x(z＝4-10,x＝cl、br、i)，優(yōu)先1,6-二溴己烷、1,6-二氯己烷，1,10-二溴癸烷、1,10-二氯癸烷。

反應(yīng)物x-c2h4-(o-c2h4)m-x(m＝1-5,x＝cl、br、i)，優(yōu)選br-c2h4-o-c2h4-br、br-c2h4-o-c2h4-o-c2h4-br。

除水劑為四氫呋喃、乙醚，優(yōu)先四氫呋喃。

所述的一種含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑可應(yīng)用于醫(yī)療器械、涂料、紡織物和家電等領(lǐng)域中，制備所需的功能化抗菌材料。進(jìn)一步優(yōu)選，嵌入材料中。

所制備的抗菌劑與現(xiàn)有抗菌劑相比，優(yōu)點(diǎn)在于：

(1)具備季鏻鹽抗菌劑低毒、低價(jià)、抗菌性高效廣譜的優(yōu)點(diǎn)。

(2)設(shè)計(jì)的季鏻鹽兩段具有雙羥基，可嵌入材料中，擴(kuò)大了該抗菌劑的所用范圍同時(shí)解決了潛在的溢出可能性，抗菌時(shí)效長(zhǎng)，同時(shí)在反應(yīng)過(guò)程中可不受溫度影響。

(3)強(qiáng)化了季鏻鹽抗菌單元及單位電荷量，增強(qiáng)其抗菌性。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1中化合物b1的氫譜。

圖2為實(shí)施例1中最終合成的目標(biāo)產(chǎn)物的氫譜。

圖3為實(shí)施例8中含有雙羥基的四季鏻陽(yáng)離子抗菌劑嵌入主鏈?zhǔn)疽鈭D。

圖4為實(shí)施例8中制備得到涂膜在不同時(shí)間對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌結(jié)果圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

首先合成化合物b1：取1,6-雙(二苯基膦)己烷(1.14g，2.5mmol)，對(duì)溴苯酚(2.16g，12.5mmol)，乙二醇5ml以及溴化鎳50mg加入到50ml的三口瓶中并通入氮?dú)猓亓魃郎刂?80℃。磁力攪拌反應(yīng)4h后靜置體系，待冷卻后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中，以去離子水將有機(jī)層清洗三遍。之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，分別以大量乙醚和大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，之后得到化合物b1。

取化合物a1(0.4g，1.64mmol)，與化合物b1(2.3g，3.61mmol)，碳酸鉀(1.0g，7.24mmol)，dmf20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在50℃條件下磁力攪拌回流8h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例2

取化合物a2(0.5g，1.64mmol)，與化合物b1(2.3g，3.61mmol)，碳酸鈉(0.7g，7.24mmol)，dmf20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在50℃條件下磁力攪拌回流8h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)化合物。

實(shí)施例3

取化合物a3(0.35g，1.64mmol)，與化合物b1(2.3g，3.61mmol)，碳酸鉀(1.0g，7.24mmol)，二氯甲烷20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在25℃條件下磁力攪拌24h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例4

取化合物a4(0.38g，1.64mmol)，與化合物b1(2.3g，3.61mmol)，氫氧化鉀(0.4g，7.24mmol)，二氯甲烷20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在25℃條件下磁力攪拌24h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例5

取化合物a5(0.45g，1.64mmol)，與化合物b1(2.3g，3.61mmol)，氫氧化鉀(0.4g，7.24mmol)，二氯甲烷20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在25℃條件下磁力攪拌24h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量乙醚對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例6

首先合成化合物b2：取1,6-雙(二苯基膦)己烷(2.28g，5mmol)，6-(4-溴苯氧基)己醇(5.0g，20mmol)，乙二醇10ml以及溴化鎳50mg加入到50ml的三口瓶中并通入氮?dú)猓亓魃郎刂?80℃。磁力攪拌反應(yīng)4h后靜置體系，待冷卻后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中，以去離子水將有機(jī)層清洗三遍。之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，分別以大量乙醚和大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，之后得到化合物b2。

取化合物a1(0.4g，1.64mmol)，與化合物b2(3.6g，3.61mmol)，碳酸鉀(1.0g，7.24mmol)，dmf20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在50℃條件下磁力攪拌回流8h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量乙醚對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例7

首先合成化合物b3：取1,6-雙(二苯基膦)己烷(1.37g，3mmol)，10-(4-溴苯氧基)癸醇(3.9g，12mmol)，乙二醇10ml以及溴化鎳50mg加入到50ml的三口瓶中并通入氮?dú)?，回流升溫?80℃。磁力攪拌反應(yīng)4h后靜置體系，待冷卻后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中，以去離子水將有機(jī)層清洗三遍。之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，分別以大量乙醚和大量四氫呋喃對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，之后得到化合物b3。

取化合物a1(0.4g，1.64mmol)，與化合物b3(4.0g，3.61mmol)，氫氧化鉀(0.4g，7.24mmol)，二氯甲烷20ml加入到100ml的單口燒瓶中，在25℃條件下磁力攪拌24h。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。隨后將全部反應(yīng)物溶解于20ml二氯甲烷中。以去離子水將有機(jī)層清洗三遍，之后以無(wú)水na2so4將溶液干燥過(guò)濾，以大量乙醚對(duì)有機(jī)相進(jìn)行洗滌，得到白色粉末狀目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例8

將實(shí)施例1中得到的雙羥基四季鏻鹽(1wt％)，異佛爾酮二異氰酸酯ipdi(1.04g)加入到100ml帶有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)的三口燒瓶中，在機(jī)械攪拌下升溫至45℃。隨后向瓶中加入催化劑量的二月桂酸二丁基錫，一分鐘后再用恒壓滴液漏斗緩慢滴加聚醚多元醇hsh330n(8.63g)，滴加完畢后將體系升溫至60℃，保持溫度再反應(yīng)1-2h。待體系降溫至45℃后，用恒壓滴液漏斗向體系滴加丙烯酸羥乙酯0.2g對(duì)體系進(jìn)行封端。檢測(cè)體系內(nèi)的異氰酸酯基團(tuán)，當(dāng)檢測(cè)異氰酸酯基團(tuán)反應(yīng)完則反應(yīng)結(jié)束，即得到了低聚物。

將制備的低聚物、活性稀釋劑和光引發(fā)劑d1173以質(zhì)量百分比＝5/4.7/0.3(wt％)加入燒杯中攪拌均勻。隨后將其均勻涂抹在一塊50mm×50mm的聚碳酸酯板上，再覆蓋一層聚乙烯薄膜，以避免光照時(shí)氧阻聚的發(fā)生。在高壓汞燈(光強(qiáng)＝40mw·cm^-2)下曝光一定時(shí)間即得到雙羥基四季鏻鹽抗菌劑修飾得到的功能化光固化涂膜。