專利名稱:菲類衍生物的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新的菲類衍生物，它的制備方法，以及含有它的殺菌組合物，該組合物可用于農(nóng)業(yè)、園藝上，并且還可應(yīng)用于人和獸醫(yī)治療。
本發(fā)明提供了具有一般式Ⅰ的新的菲衍生物
其中R代表C1-10烷氨基、C1-10烷硫基、C1-5烷氧基、苯基或苯基氨基，苯基或苯基氨基的苯環(huán)上可選擇地被一個(gè)或者多個(gè)相同或者不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素取代。
本說明書中自始至終應(yīng)用的術(shù)語“烷基”是與直鏈的或帶支鏈的烷基(如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基)有關(guān)。術(shù)語“烷氧基”是與直鏈的或帶支鏈的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異-丙氧基)有關(guān)。術(shù)語“囟素”是指氟、氯、溴和碘原子。
作為C1-10烷氨基的R，最好是甲氨基，乙氨基、正-丙氨基或正-丁氨基。
作為C1-10烷硫基的R，最好是硫基、乙硫基、正-丙硫基、正-丁硫基或正-辛硫基。
作為C1-5烷氧基的R，最好是甲氧基或乙氧基。
R作為有選擇性取代的苯基，最好是有一個(gè)或者二個(gè)相同或不同的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯和/或溴取代基。
R作為有選擇性取代的苯氨基，最好是有一個(gè)或者二個(gè)相同或不同的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、氯和/或溴取代基。
具有一般式(Ⅰ)的特別好的化合物是下述衍生物9，10-菲-二酮-9-(甲氨基羰基)-肟和9，10-菲-二酮-9-(正-丁氨基羰基)-肟。
具有一般式(Ⅰ)的新化合物顯示出有殺菌作用。根據(jù)我們進(jìn)行的廣泛試驗(yàn)，本發(fā)明的新化合物具有抗各種使人致病的絲狀皮真菌(發(fā)癬菌屬、表皮癬菌屬、小孢子菌屬)的作用，并且對許多使植物致病的真菌(鐮孢霉屬，長蠕孢霉屬核盤菌屬、黑孢霉屬等)也有效。式Ⅰ化合物可以成功地應(yīng)用于葉上以及水中和土壤里。
式Ⅰ化合物具有廣泛作用〔例如，類似于N-(三氯甲硫基)-鄰苯二甲酰亞胺和雙(二甲基-硫代氨基甲?；?-二硫化物的作用〕。體外作用的效果與上述商品產(chǎn)物約為同一數(shù)量級，但是體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，式Ⅰ化合物優(yōu)于這些已知的藥物。
當(dāng)噴霧有效成分含量為0.05～0.1%的藥劑時(shí)，最好的式Ⅰ化合物在體內(nèi)試驗(yàn)中，抗谷類植物、黃瓜、歐芹和甜菜的白粉病顯示出非常好的并且是安全的保護(hù)作用。作用的效果與苯菌靈〔甲基1-(正-丁基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑-氨基甲酸酯〕為同一數(shù)量級。噴霧含0.05%的式Ⅰ化合物對疣頂單胞銹菌(菜豆銹病菌)也是有效的。
抗疣頂單胞銹菌的效果，式Ⅰ化合物約與商品產(chǎn)物“代森鋅M-45”｛有效成分錳+〔1，2-亞乙基雙(硫代氨基甲酸)〕鋅｝相同。
式Ⅰ化合物在應(yīng)用的濃度下對于栽培植物無植物毒性作用。
在體外，式Ⅰ化合物的殺菌作用通過下述方法測定制備試驗(yàn)化合物的0.5%乙醇溶液，并且取1.0、0.4、0.2和0.1毫升量的溶液分別與50毫升薩布羅氏類型(Sabouraud-type)的培養(yǎng)基混合均勻。使培養(yǎng)基固化，隨后在表面上用受試真菌屬的芽孢懸浮液接種。
下述真菌和細(xì)菌屬用于試驗(yàn)石膏狀發(fā)癬菌 細(xì)支鏈孢霉發(fā)癬菌(Simii) 多主枝孢表皮癬菌(longifusum) 胡蘿卜黑斑匐柄霉石膏狀小孢霉 甜菜尾孢霉禾木科鐮孢 黃萎輪枝霉大刀鐮孢 立枯絲核菌麥根腐長蠕孢 蠶、豌豆深褐斑菌罌粟長蠕孢 密西根棒狀桿菌稻黑孢 黃單胞桿菌(Vesicatoria)核盤病菌 歐文氏菌(Carotovora)核果鏈核盤菌 丁香翰癌極毛桿菌灰葡萄孢 滕黃細(xì)球菌墨色刺盤孢 植物肥大病菌(tumefaciens)在陪替氏培養(yǎng)皿(Petri-dishes)中有效成分的濃度分別為100、40、20和10微克/毫升，于28℃孵育5天后沉淀其活性結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在體外試驗(yàn)中有效成分濃度為10～20微克/毫升的最有效的式Ⅰ化合物(按實(shí)例1、4、5、7和8制備的化合物)，對于大多數(shù)試驗(yàn)真菌(尤其是對發(fā)癬菌屬、念珠菌屬和長蠕孢屬)顯示出抑制真菌的作用。另一方面，已知的商品殺菌劑，如N-(三氯甲硫基)-鄰苯二甲酰亞胺和雙-(二甲基硫代氨基甲?；?二硫化物只是在40～1000微克/毫升高濃度下才具有同樣的作用。
進(jìn)行了抗谷類植物白粉病的體內(nèi)試驗(yàn)。
在Conviron植物盒內(nèi)于20℃、相對濕度為90%和光照強(qiáng)度為9000勒克司條件下，測定化合物抗小麥白粉病的體內(nèi)活性。應(yīng)用經(jīng)過正式鑒定的優(yōu)良種子MV-4小麥品種生長的谷物作為宿主植物。將小麥植物栽培在含有沙和珍珠巖(1∶1)混合物的栽培盤(直徑11厘米)內(nèi)6天。每盤含160株植物，開始處理時(shí)植物高5～6厘米。制備高度分散的試驗(yàn)化合物的水懸浮液或丙酮溶液，并且用氮?dú)饪刂频膰婌F器將8毫升水懸浮液或丙酮溶液分別噴霧在植物上。在用殺菌劑處理后，孵育24天。在人工氣候室里，試重復(fù)三次并且隨機(jī)分組。在孵育后第8天測定感染率。分別觀察50～60株植物，根據(jù)Hinfner和Pa PP所述的方法用數(shù)字進(jìn)行評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。
未處理的對照組感染率是很高的，大多數(shù)植物被感染，約30～40%植物的外表由于感染而受到影響。
商業(yè)上有出售的殺菌劑，如1-丁基-氨基甲?；?苯并咪唑-2-甲基-氨基甲酸酯和6-(1-甲基-庚基)-2，4-二硝基苯基-巴豆酸酯，在相同的試驗(yàn)條件下與最有效的新化合物(實(shí)例7和8的產(chǎn)物)相比，顯示出較低的活性。
試驗(yàn)結(jié)果以受試化合物的ED50值和ED90值表示，ED50和ED90是根據(jù)效果與濃度的相互關(guān)系應(yīng)用數(shù)字-生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法計(jì)算而得的。E和E值分別表示與未經(jīng)處理的對照組相比，能減少50%或90%試驗(yàn)植物感染白粉病所噴霧的有效成分的濃度(以ppm表示)。
試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于表Ⅰ。
表Ⅰ試驗(yàn)化合物 ED50(ppm) ED50(ppm)實(shí)例8 357 1336實(shí)例7 346 1101參照化合物＊410 1455＊參照化合物為苯菌靈〔甲基1-(正-丁基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑-氨基甲酸酯〕此外還在斑豆屬上進(jìn)行了抗菜豆銹病菌(疣頂單胞銹菌)的試驗(yàn)。在每個(gè)栽培盤中將3粒種子播種在由沙、珍珠巖和優(yōu)質(zhì)堆肥組成的混合物(1∶1∶0.035)里。經(jīng)過7～9天溫室予先栽培的二葉階段的豆類植物用試驗(yàn)化合物處理，并將處理過的植物進(jìn)行人工接種。孢子懸浮液的濃度為0.1克/10毫升，并將每個(gè)栽培盤用2.5毫升孢子懸浮液接種。接種后于20℃在相對濕度100%的條件下孵育48小時(shí)。在感染后7～8天出現(xiàn)癥狀。試驗(yàn)重復(fù)三次，試驗(yàn)中有未經(jīng)處理的對照組，商品產(chǎn)物“代森鋅M-45”用作為參照物。
結(jié)果表明，當(dāng)應(yīng)用噴霧的濃度為500ppm時(shí)，代森鋅M-45抑制70～80%的豆銹病菌感染，而在相同條件下用本發(fā)明實(shí)例7和8的化合物可得到100%的抑制。
另一方面，本發(fā)明還提供了殺菌劑組合物，該組合物包括由至少一個(gè)有效量的式Ⅰ化合物(其中R同上所述)和合適的固體或液體載體以及另外經(jīng)選擇的添加劑組成的混合物。
式Ⅰ化合物的有效成分可以配制成通?？捎糜谵r(nóng)業(yè)和園藝的殺菌劑組合物，以保護(hù)植物，例如可配制成粉劑、可濕性粉劑、噴霧劑、油噴霧劑、氣溶膠、乳油、顆粒劑、微粒劑等。
本發(fā)明的殺菌劑組合物包括普通的和常規(guī)的固體載體或稀釋劑。為此，下述物質(zhì)可以優(yōu)先選用粉狀或顆粒狀的礦物(如滑石、膨潤土、蒙脫土、陶土、高嶺土、高度分散的硅膠、硅藻土、云母、磷灰石、蛭石、石膏、石灰石、葉蠟石、絲云母、浮石、硫、活性炭、風(fēng)化的石灰、珍珠巖等)，來源于植物(如大豆莖、小麥莖、木材、堅(jiān)果外殼、鋸屑、麩、皮層、樹皮、植物萃取的殘余物、淀粉、結(jié)晶纖維素)的粉末，粉狀多聚物(如聚氯乙烯、瑪樹脂，酮的樹脂等)，纖維物質(zhì)(如紙，瓦楞紙、破布)，化肥(如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素、氯化銨等)，以及礬土或蠟。
組合物還可以含有常規(guī)的和普遍的液體稀釋劑，例如醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、聚乙二醇、芐醇);芳香族烴類(如苯、二甲苯、甲苯、甲基萘基);脂肪族烴類(如煤油、己烷);氯代烴類(如氯仿、四氯化碳、氯苯、三氯乙烯、二氯甲烷等);醚類(如二乙基醚、二異丙基醚、二惡烷、四氫呋喃、乙二醇乙醚);酮類(如丙酮、甲基乙基酮、環(huán)己酮);酯類(如醋酸乙酯、乙二醇醋酸酯);酰胺類(如N，N-二甲基甲酰胺);腈類(如乙腈)或亞砜類(如二甲基亞砜)。
此外，本發(fā)明的殺菌劑組合物也可含有添加劑，如粘合劑和/或分散劑(如明膠、Ca Seine、藻酸鈉、羧甲基纖維素、淀粉、磺化油、膨潤土、聚氧丙二醇醚、聚乙烯醇、石蠟)穩(wěn)定劑(如異丙基磷酸酯、三甲苯基磷酸酯、妥爾油、環(huán)氧化油、表面活性劑、脂肪酸、脂肪酸醚)，乳化劑(如烷基磺酸酯、聚氧乙烯烷基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、聚乙二醇烷基醚或聚氧乙烯烷基芳基醚等)，濕潤劑(如十二烷基苯磺酸酯、月桂基磺酸酯、烷基萘磺酸鹽)。
本發(fā)明的殺菌劑組合物除含有一般式Ⅰ的菲衍生物之外，還可以含有一種或多種其它具有生物活性的藥物，如可含有促進(jìn)生長的物質(zhì)和/或其它殺菌劑如鋁-三(乙基磷酸酯)、2-氨基丁烷、4，6-二氯-2-(2-氯代苯胺基)-1，3，5-三嗪、2-碘代-N-苯甲酰苯胺、甲基-1-(丁基氨基甲?；?-2-苯并咪唑-氨基甲酸酯、1，4-苯醌-1-苯甲?；?4-肟、2-仲丁基-4，6-二硝基-苯基-3-甲基巴豆酸酯、β-〔(1，1′-二苯基)-4-氧〕-α-(1，1-二甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、1，2，3，6-四氫-N-(1，1，2，2-四氯乙硫基)-鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，6-四氫-N-(三氯甲硫基)-鄰苯二甲酰亞胺、2-(甲氧基羰基氨基)-苯并咪唑、5，6-二氫-2-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-3-N-甲酰苯胺、多氧霉素、有效霉素、鏈霉素、十二烷基胍醋酸酯、1-(4-氯苯氧基)-1-(咪唑-1-基)-3，3-二甲基-丁酮、四氫-3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮、N-二氯-氟-甲硫基-N′，N-二甲基-N-苯基磺酰胺、2，3-二氯-1，4-萘醌、5-丁基-2-二甲氨基-4-羥基-6-甲基-嘧啶、2-或4-(1-甲基-庚基)-4，6-(或2，6)-二硝基-苯基-巴豆酸酯、2，3-二氰基-1，4-二硫代-蒽醌、5-丁基-2-乙氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶、2-甲基呋喃-3-N-甲酰苯胺、N-(三氯甲硫基)-鄰苯二甲酰亞胺、2-十七基-2-咪唑啉醋酸酯、7-溴-5-氯-喹啉-8-基丙烯酸酯、8-羥基喹啉及它的鹽、1-(β-烯丙氧基-2，4-二氯苯基乙基)-咪唑、N-(2-甲氧基乙酰基)-N-(2，6-二甲苯基)-DL氨基丙酸甲酯、2，4，5-三甲基-N-苯基-3-呋喃羧酸酰胺、2-(4-噻唑基)-1H-苯并咪唑、1，2-雙-(3-乙氧基羰基)-2-(硫脲基)-苯、1-(4-氯苯氧基)-3，3-二甲基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-丁醇等。
本發(fā)明的組合物除含有式Ⅰ化合物作為有效成分之外，還可含有一種或多種殺蟲劑，如2-甲氧基-4H-1，3，2-苯并二噁磷英-2-硫、(5-芐基-3-羥基-甲基-呋喃)-d-反式-菊酸酯、3-苯氧基芐基-菊酸酯、O，O-二乙基-1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙烯基磷酸酯、2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)-環(huán)丙烷羧酸-α-氰基-2-苯氧基芐基酯、O，O-二乙基-O-(2-異丙基-4-甲基嘧啶基)-硫代磷酸酯、2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基-N-甲基-氨基甲酸酯等。
在上述組合物中，各個(gè)農(nóng)藥的活性并不降低，因此上述復(fù)方可以同時(shí)殺滅二種或二種以上的病蟲害(真菌、昆蟲)。此外，本發(fā)明的組合物還可以含有用于于農(nóng)業(yè)上和園藝上的藥物，如可以含有對絲狀昆蟲和蛾有效的殺蟲劑(如琥珀酸2，2-二甲基酰肼、氯化2-氯乙基三甲基銨、2-氯乙基磷酸、氯化1，1-二甲基哌啶)。本發(fā)明的組合物中還可以加入化肥。
本發(fā)明組合物中含有的有效成分的量可以在較大的范圍內(nèi)變動(dòng)，按重量計(jì)通常可為0.001～95.0%，最好為5～80%(按重量計(jì))。有效成分的用量最好是100～1000克/公頃，所用組合物的濃度按重量計(jì)約為0.01(20～60%)的形式。但是上述的變動(dòng)范圍只是提供點(diǎn)資料，實(shí)際的用量和使用濃度要根據(jù)不同的因素(如配方的類型、施藥的方式和現(xiàn)場的情況、真菌病害的嚴(yán)重程度以及要給施藥的農(nóng)作物的情況等)決定，可以低于或高于上述變動(dòng)范圍。
本發(fā)明的具有殺菌作用的組合物可以用農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)已知的方法制備。
此外，本發(fā)明還提供了具有抗菌作用的藥用組合物，該組合物含有至少一個(gè)式Ⅰ化合物作為有效成分，并且與合適的惰性固體液體藥用載體組成混合物。
上述藥用組合物可以用制藥產(chǎn)業(yè)本身已知的方法制備。
另一方面，本發(fā)明也提供了制備一般式Ⅰ的菲類衍生物(其中R同上述)的方法，該方法包括a)為了制備具有一般式Ⅰ的化合物，其中R代表C1-10烷氨基，或代表在苯環(huán)上有選擇地被一個(gè)或多個(gè)相同或者不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素取代的苯基氨基，可使菲-9，10-二酮-9-肟(式Ⅱ)
與具有一般式Ⅳ的異氰酸酯反應(yīng)，
其中R1代表C1-10烷基，或代表有選擇地被一個(gè)或多個(gè)相同或者不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素取代的苯基;
b)為了制備具有一般式Ⅰ的化合物，其中R代表C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，
可使菲-9，10-二酮-9-肟(式Ⅱ)或它的堿金屬或堿土金屬鹽(式Ⅲ)
(其中M為1價(jià)的堿金屬或堿土金屬)與具有一般式Ⅴ的化合物反應(yīng)，
(其中R2代表C1-10烷基;Y代表氧或硫，并且HIg為囟素);或c)為了制備具有一般式Ⅰ的化合物，其中R代表有選擇地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素取代的苯基，可使菲-9，10-二酮-9-肟(式Ⅱ)或它的堿金屬或者堿土金屬鹽(式Ⅲ，其中M同上述)與具有一般式Ⅵ的化合物反應(yīng)，
(其中R3代表有選擇地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基，C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素取代的苯基，并且X代表離去基團(tuán))。
按照本發(fā)明的制備方法，方法a)是使9，10-菲-二酮-一肟(式Ⅱ)與具有一般式Ⅳ的異氰酸酯反應(yīng)。該反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行?？梢詰?yīng)用的反應(yīng)介質(zhì)為芳香烴(如苯或二甲苯)，醚(如四氫呋喃、二噁烷)，囟代烴類(如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳)。在無水條件下進(jìn)行反應(yīng)是有利的。還可將親核催化劑加到反應(yīng)混合物中。為此，可從應(yīng)用叔胺(如N-乙基-哌啶三乙胺)。反應(yīng)可在0℃～35℃之間進(jìn)行，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)是有利的。反應(yīng)需進(jìn)行約0.5～6小時(shí);在室溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為約1～3小時(shí)。
按照方法b)，最好應(yīng)用其中HIg為氯的一般式Ⅴ為起始原料?？梢杂檬舰虻膲A金屬(如鈉或鉀)鹽或堿土金屬(如鈣或鎂)鹽(式Ⅲ)代替9，10-菲-二酮-肟(式Ⅱ)。最好是用鈉鹽。反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑(如丙酮、二噁烷或二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。反應(yīng)可在0℃～100℃之間進(jìn)行，最好是在10℃～70℃之間進(jìn)行。
按照完成方法b)優(yōu)先選用的方式，使9，10-菲-二酮-肟(式Ⅱ)與Ⅴ化合物的反應(yīng)可在偶極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜)中，在經(jīng)選擇的較小極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(如吡啶、二惡烷或苯)存在下進(jìn)行，反應(yīng)約需0.5～10小時(shí)，特別是1.5～3小時(shí)。
按照方法c)，可使9，10-菲二酮-一肟(式Ⅱ)或它的堿金屬(如鈉或鉀)鹽或堿土金屬(如鈣或鎂)鹽(式Ⅲ)與具有一般式Ⅵ的酰化劑反應(yīng)。最好是應(yīng)用具有一般式Ⅲ的鈉鹽。在具有一般式Ⅵ的?；瘎┲?，X最好為囟素(如氯或溴)、烷基磺酰氧基(如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(如苯基、對-甲基苯基或?qū)?溴苯基磺酰氧基)。反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。選擇反應(yīng)介質(zhì)應(yīng)考慮X離去基團(tuán)的特點(diǎn)。為此，可以應(yīng)用非極性的非質(zhì)子傳遞介質(zhì)(如二噁烷、苯、氯仿、四氯化碳)或具有質(zhì)子活性的溶劑(如甲酰胺、醋酸或乙醇)。反應(yīng)可在0℃～120℃之間進(jìn)行，最好在20℃～25℃之間進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間約為0.5～10小時(shí)，最好1～2小時(shí)。
應(yīng)用的起始原料可用先有技術(shù)中已知的方法制得，例如可按照下述刊物所述的方法制備9，10-菲-醌〔J.Am.Chem.Soc64，2023(1942)〕;
9，10-菲-醌-9-肟〔Ber.22，(1889)〕;
后-化合物的鈉鹽〔J.Am Chem.Soc 76，124～127(1954)〕。
在下述實(shí)例中將進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但該實(shí)例并不限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)例124.6克(0.1摩爾)9，10-菲-二酮-9-肟的鈉鹽懸浮于100毫升丙酮中，隨后在攪拌下將15.4克(0.11摩爾)苯甲酰氯和50毫升丙酮的溶液加入，產(chǎn)生輕微的放熱反應(yīng)，析出氯化鈉沉淀，約在1小時(shí)內(nèi)形成深棕色溶液。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物加熱至沸騰15分鐘，并在減壓下蒸發(fā)。得到28.2克9，10-菲-二酮-9-苯甲?；?肟，產(chǎn)率86.2%，熔點(diǎn)為148～149℃。
元素分析C21H13NO3計(jì)算值C%＝77.06;H%＝3.98;N%＝4.28實(shí)測值C%＝77.15;H%＝3.96;N%＝4.32實(shí)例2在攪拌下將22.3克(0.1摩爾)9，10-菲二酮-9-肟溶于200毫升二甲基甲酰胺和乙腈的混合液(1∶1)中，然后加入16毫升吡啶。在攪拌下向反應(yīng)混合物中滴入氯代甲酸甲酯和30毫升乙腈組成的溶液，反應(yīng)混合物先在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在沸點(diǎn)溫度下攪拌15分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，并傾入700毫升冰水中。冷卻中析出的油狀產(chǎn)品固化，得到22.9克9，10-菲-二酮-9-甲氧基羰基肟，為赭黃色產(chǎn)品。產(chǎn)率81.5%，熔點(diǎn)為142～143℃。
元素分析C16H11NO4計(jì)算值C%＝68.32;H%＝3.91;N%＝4.98實(shí)測值C%＝68.29;H%＝3.90;N%＝4.92實(shí)例3～6除了應(yīng)用相應(yīng)的起始原料外，可以按實(shí)例2的方法制備下列化合物3)9，10-菲-二酮-9-(乙氧基羰基)-肟元素分析C17H13NO4計(jì)算值C%＝69.15;H%＝4.41;N%＝4.75實(shí)測值C%＝69.00;H%＝4.39;N%＝4.714)9，10-菲-二酮-9-(乙基硫代羰基)-肟元素分析C17H13NO3S計(jì)算值C%＝65.59;H%＝4.18;N%＝4.50;S%＝10.29實(shí)測值C%＝65.49;H%＝4.13;N%＝4.13;S%＝10.295)9，10-菲-二酮-9-(正-丙基硫代羰基)-肟元素分析C18H15NO3S計(jì)算值C%＝66.46;H%＝4.61;N%＝4.30;S%＝9.84實(shí)測值C%＝66.41;H%＝4.60;N%＝4.28;S%＝9.926)9，10-菲-二酮-9-(正-辛基硫代羰基)-肟元素分析C23H25NO3S計(jì)算值C%＝69.87;H%＝6.33;N%＝3.54;S%＝8.10實(shí)測值C%＝69.79;H%＝6.30;N%＝3.49;S%＝8.18實(shí)例722.3克(0.1摩爾)9，10-菲-貳酮-9-肟在0.2毫升三乙胺存在下，與12毫升(0.11摩爾)異氰酸正-丁酯在100毫升氯仿中的溶液反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)混合物加熱至沸騰半小時(shí)，并在減壓下蒸發(fā)。得到32克9，10-菲-二酮-9-(正-丁氨基羰基)-肟，為淡黃棕色油狀物，產(chǎn)率99%，該產(chǎn)品可經(jīng)層析純化。
元素分析C19H18N2O3計(jì)算值C%＝70.81;H%＝5.59;N%＝8.69實(shí)測值C%＝70.01;H%＝5.51;N%＝8.71實(shí)例8～10除了應(yīng)用相應(yīng)的起始原料外，可以按實(shí)例7的方法制備下列化合物
8)9，10-菲-二酮-9-(甲氨基羰基)-肟元素分析C16H12N2O3計(jì)算值C%＝68.57;H%＝4.29;N%＝10.0實(shí)測值C%＝68.40;H%＝4.23;N%＝9.899)9，10-菲-9-(4-氯代苯基-氨基-羰基)-肟元素分析C21H13ClN2O3計(jì)算值C%＝67.02;H%＝3.46;N%＝7.44;Cl%＝9.31實(shí)測值C%＝67.08;H%＝3.41;N%＝7.39 Cl%＝9.3310)9，10-菲-二酮-9-(3，4-二氯代苯基-氨基-羰基)-肟元素分析C21H12Cl2N2O3計(jì)算值C%＝61.46;H%＝2.93;N%＝6.82;Cl%＝17.07實(shí)測值C%＝60.99;H%＝2.90;N%＝6.73 Cl%＝17.01實(shí)例11粉劑組合物將2份重量的實(shí)例1化合物和98份重量的陶土充分混勻，得到含2%有效成分的粉劑組合物。
實(shí)例12可濕性粉劑將50份重量的實(shí)例3化合物、2.5份重量的十二烷基苯磺酸鹽(濕潤劑)、2.5份重量的木素磺化鈉(分散劑)和45份重量的硅藻土充分摻和并混勻，得到含50%有效成分的可濕性粉劑，該可濕性粉劑經(jīng)水稀釋后可用于噴霧。
實(shí)例13可濕性粉劑將90份重量的實(shí)例6化合物，2.5份重量的十二烷基苯磺酸鹽、2.5份重量的木素磺化鈉和5份重量的硅藻土充分摻和并混勻，得到含90%有效成分的可濕性粉劑，該可濕性粉劑經(jīng)水稀釋后可用于噴霧。
實(shí)例14粉劑將0.2份重量的實(shí)例5化合物，1份重量的石蠟油和98.8%重量的陶土充分摻和并混勻，得到含0.2%有效成分的可隨時(shí)應(yīng)用的粉劑組合物。
實(shí)例15濃乳劑將20份重量的實(shí)例8化合物、30份重量的二甲基亞砜、40份重量的二甲苯和10份重量的聚(氧乙烯)-十二烷基酚醚(乳化劑)充分混合，得到含20%有效成分的濃乳劑，該濃乳劑經(jīng)水稀釋后可用于噴霧。
實(shí)例16粒劑將15份重量的實(shí)例10化合物、81.5份重量的陶土和3.5份重量的聚乙烯醇型粘合劑摻和，粉碎并充分混勻，混合物與水一起捏和，制成顆粒并干燥，該顆粒含有15%有效成分，可以顆粒劑的形式應(yīng)用，或與泥土摻和應(yīng)用。
實(shí)例17可懸浮的粒劑將10份重量的實(shí)例7化合物施在85份重量的浮石(顆粒大小為0.5～1毫米)上，使有效成分滲入載體，然后再將5份重量的液體石蠟噴到浮石上，得到含10%有效成分的可隨時(shí)應(yīng)用的懸浮粒劑。
實(shí)例18包衣粒劑將20份重量的實(shí)例4化合物施在64份重量的石英砂(顆粒大小為0.5～1毫米)上，并向顆粒上噴撒6份重量10%的聚乙烯醇水溶液，該顆粒與10份重量的白炭黑摻和，得到含有20%有效成分的可隨機(jī)應(yīng)用的包衣粒劑。
實(shí)例19粒劑將10份重量的實(shí)例9化合物、30份重量的膨潤土、1份重量的木素磺化鈣、0.1份重量的十二烷基硫酸鈉和58.9份重量的陶土混勻?；旌衔锱c水一起捏和，并通過合適篩目的篩子而制成顆粒，顆粒經(jīng)干燥，得到含10%有效成分的粒劑，該粒劑可以粒劑形式應(yīng)用，也可以作為稀釋的水溶液應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.制備具有一般式Ⅰ的菲-二酮衍生物的方法，
其中R代表C1-10烷氨基；C1-10烷硫基；C1-5烷氧基；苯基或苯基氨基，后二個(gè)基團(tuán)的苯基上可選擇性地有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素取代基，該方法包括a)為了制備具有一般式Ⅰ的化合物，其中R代表C1-10烷氨基或在苯環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素有選擇取代的苯基氨基，可使菲-9，10，二酮-9-肟(式Ⅱ)
與具有一般式Ⅳ的異氰酸酯反應(yīng)，R1-NCO (Ⅳ)其中R1代表C1-10烷基或由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基、C烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素有選擇取代的苯基；或者b)為了制備具有一般式Ⅰ的化合物，其中R代表C1-5烷氧基或C1-10烷硫基，可使菲-9，10-二酮-9-肟(式Ⅱ)或它的堿金屬鹽或堿土金屬鹽(式Ⅲ)
(其中M是一價(jià)堿金屬或堿土金屬)與具有一般式Ⅴ的化合物反應(yīng)，R2-Y-CO-HIg (Ⅴ)(其中R2代表C1-10烷基；Y代表氧或硫，HIg代表囟素)；或者c)為了制備具有一般式Ⅰ的化合物，其中R代表由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基，C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素有選擇取代的苯基，可使菲-二酮-9-肟(式Ⅱ)或它的堿金屬鹽或堿土金屬鹽(式Ⅲ，其中M同上述)與具有一般式Ⅵ的化合物反應(yīng)，R3-CO-X (Ⅵ)其中R3代表由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基和/或囟素有選擇取代的苯基，并且X代表離去基團(tuán)。
2.按照權(quán)利要求
1a所述的方法，該方法包括在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求
1a或10所述的方法，該方法包括在親核催化劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求
3所述的方法，該方法包括應(yīng)用叔胺，最好是N-乙基-哌啶或三乙胺作為親核催化劑。
5.按照權(quán)利要求
1b所述的方法，該方法包括應(yīng)用具有一般式Ⅴ的化合物作為起始原料，其中H/g代表氯。
6.按照權(quán)利要求
1b或5所述的方法，該方法包括應(yīng)用9，10-菲-二酮-肟的鈉鹽(式Ⅲ化合物，其中M為鈉)。
7.按照權(quán)利要求
6所述的方法，該方法包括在惰性溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求
1c所述的方法，該方法包括應(yīng)用具有一般式Ⅵ的化合物作為起始原料，其中X代表囟素，烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
9.按照權(quán)利要求
8所述的方法，該方法包括應(yīng)用具有一般式Ⅵ的化合物作為起始原料，其中X代表氯、溴、甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、對-甲基苯基磺酰氧基或?qū)?溴苯基磺酰氧基。
10.按照權(quán)利要求
8或9所述的方法，該方法包括應(yīng)用具有一般式Ⅲ的化合物作為起始原料，其中M是鈉。
11.按照權(quán)利要求
8～10中任何一項(xiàng)所述方法，該方法包括在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
12.按照權(quán)利要求
1a所述的方法制備9，10-菲二酮-9-(甲氨基羰基)-肟，該方法包括應(yīng)用具有一般式Ⅳ的化合物作為起始原料，其中R代表甲基。
13.按照權(quán)利要求
1a所述的方法制備9，10-菲二酮-9-(正-丁氨基羰基)-肟，該方法包括應(yīng)用具有一般式Ⅳ的化合物作為起始原料，其中R代表正-丁基。
14.以至少一個(gè)有效量的式Ⅰ化合物(其中R的定義同權(quán)利要求
1所述)作為有效成分，并與合適的固體或液體載體以及另外選擇的添加劑混合組成的殺菌劑組合物。
15.按照權(quán)利要求
14所述的殺菌劑組合物，該組合物包括以9，10-菲-二酮-9-(甲氨基羰基)-肟或9，10-菲二酮-9-(正-丁氨基羰基)-肟作為有效成分。
16.按照權(quán)利要求
14所述的制備殺菌劑組合物的方法，該方法包括使至少一個(gè)式Ⅰ化合物與合適的惰性固體或液體載體混合。
17.殺滅農(nóng)業(yè)或園藝的真菌病害的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求
1所述的化合物或權(quán)利要求
14所述的組合物施在植物上、植物的某部位上、土壤中以及需保護(hù)的目的物上或病害上。
18.制備用于治療人類疾病的抗菌劑組合物的方法，該方法包括使至少一個(gè)式Ⅰ化合物與合適的惰性固體或液體藥用載體混合。
19.按照權(quán)利要求
1～13中任何一項(xiàng)所述方法制備的式Ⅰ化合物。
20.其中根據(jù)實(shí)例已經(jīng)詳細(xì)敘述的方法。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于菲類新的衍生物(式I)，其中
文檔編號C07C249/12GK86103679SQ86103679
公開日1987年4月8日 申請日期1986年5月31日
發(fā)明者帕爾·本科, 蒂伯·索爾納, 馬塔·基尼茨基, 拉斯洛·帕洛斯, 伊倫·索爾納·尼塞拉格, 彼得·泰坦伊, 耶諾·伯納思 申請人:埃吉斯藥物工廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan