專利名稱：用作廣譜殺菌劑的雙異噻唑酮的制作方法
本申請是1991年10月24日提交的美國專利序號NO.07/782.032的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及殺菌化合物和組合物領(lǐng)域。本發(fā)明尤其是涉及可用作微生物殺滅劑的異噻唑酮方面的改進。
在授權(quán)給Rohm和Haas公司(該公司也是本發(fā)明的受
者)的美國專利第3，761，488號中，Lewis等人披露了3-異噻唑酮化合物，其中有一種第68號化合物為2[β-(N-異噻唑基)乙基]-3-異噻唑酮，亦稱為亞乙基-雙-3-異噻唑酮，其結(jié)構(gòu)類似于本專利中的化學(xué)式Ⅰ，只是X為
該專利說明書第5欄第58行至第6欄第2行介紹了第68號化合物的制備方法如下使乙烯基乙酸酯與3-羥基異噻唑反應(yīng)以制備2-乙烯基-3-異噻唑酮，后者再進一步與添加的3-羥基異噻唑反應(yīng)以生成亞乙基-雙-3-異噻唑酮。
上述Lewis方法不能用來制備本發(fā)明中的任何一種雙異噻唑酮。Lewis的第68號化合物是用只適合于制備該化合物(即亞乙基-雙-3-異噻唑酮)的方法制備的。1，2-亞乙基(及更高級烴基)雙同系物不能用Lewis法制備，因為必不可少的乙烯基乙酸酯起始物料(即使是取代的)總是導(dǎo)致生成亞甲基橋雙異噻唑酮。
同樣也授權(quán)給Rohm和Haas公司的Lewis等人的美國專利第3，544，580號披露3-異噻唑酮與己二酰氯一類的二?；u化物反應(yīng)會給出N，N′和O，O′-雙化合物、雙-(3-異噻唑基)己二酸酯和己二酰一雙-3-異噻唑酮的混合物。
Lewis等人其它有關(guān)的專利為美國專利第3，835，150;3，706，757和4，105，431號。
本發(fā)明的一個目的是提供新型滅菌化合物，這類化合物對廣譜的細菌和真菌有更好的殺滅功效。另一個目的是提供新型通用的制備雙-3-異噻唑酮的方法。
這兩個目的以及由下面介紹中可以看出的其它目的均可通過本發(fā)明而達到。本發(fā)明的一個方面包括新的方法以制備具有殺菌活性及以下化學(xué)式的化合物
式中R1為氫或鹵素;
R2為氫或鹵素;
X選自下列基團(ⅰ)(C2至C20)直鏈亞烷基，也可以有一個或多個(C1至C4)烷基基團取代;
其中n為0至4，芳基也可以有一個或多個(C1至C4)烷基、硝基、鹵素、氰基或甲氧基等基團所取代。
這種方法包括化學(xué)式如下的雙酰胺的兩個巰基丙酰胺基團的同時成環(huán)化
本發(fā)明的另一個方面包括具有殺菌活性，化學(xué)式如Ⅰ所示的化合物，其中的X選自以下基團(ⅰ)(C8至C20)直鏈亞烷基，也可以有一個或多個(C1至C4)烷基基團取代;(ⅱ)同上所述;或(ⅲ)同上所述。
本發(fā)明還有一個方面，包括將本發(fā)明的化合物用于控制微生物的方法。
本發(fā)明的化合物是具有極高的活性和效率的滅菌化合物。用本發(fā)明的方法所制備的具有化學(xué)式Ⅰ的化合物中有些列在表1中
具有化學(xué)式Ⅰ的雙酰胺，例如可用E.R.Atkinson等人所述的方法制備(該方法發(fā)表于醫(yī)藥化學(xué)雜志J.Med.Chem，8，29(1965))。這種方法包括將一種二胺與甲基-3-巰基丙酸酯在甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)混合物在40至50℃下保持1至4天，然后加以冷卻使雙酰胺沉淀出來。Atkinson描述了其中的X為亞乙基的具有化學(xué)式Ⅱ的化合物。其它具有化學(xué)式Ⅱ的化合物都是新型的，而且是本發(fā)明的一部分。
用上述反應(yīng)制得的固體用過濾辦法分離出來出來并用乙醚洗滌。表2中給出具有化學(xué)式Ⅱ的代表性化合物的物理數(shù)據(jù)。
化學(xué)式Ⅱ的巰基丙酰胺成分的環(huán)化是同時發(fā)生的，得到的是化學(xué)式Ⅰ中的雙異噻唑酮。環(huán)化的實現(xiàn)是通過使雙酰胺與鹵化劑按S.N.Lewis等人在美國專利第3，761，488號所述方法反應(yīng)。常用的鹵化劑有氯、溴、磺酰溴和磺酰氯。氯和磺酰氯是較好的鹵化劑。雙酰胺用3至10倍當量的鹵化劑處理以生成異噻唑酮環(huán)。在此方法過程中，在異噻唑酮環(huán)的5號或4和5號位置上引入一個鹵素原子。環(huán)化在1至24小時內(nèi)發(fā)生，相應(yīng)的溫度范圍很寬，為-10至100℃。較好的溫度范圍為0至50℃。
上述反應(yīng)在惰性溶劑(如甲苯、二甲苯、二氯乙烷或乙酸乙酯)中進行。乙酸乙酯是較好的溶劑。
所述的化合物和組合物適合于許多工業(yè)中的各種應(yīng)用，例如粘合劑、密封劑、農(nóng)業(yè)/食品鏈、配料保存、建筑產(chǎn)品、化妝品和清潔用品，消毒劑、防腐劑、乳劑、分散劑、配方制備的消費品和工業(yè)品、工業(yè)加工、工業(yè)用水處理、洗滌用產(chǎn)品、皮革、革制品、潤滑劑、液幫手、醫(yī)療器材、金屬加工、臭氧控制、油漆和涂層、紙和木漿、造紙廠、石油煉制、燃料、攝影化學(xué)藥劑和處理、印刷、消毒劑、肥皂、紡織品、紡織品處理、治療手段、水凈化和木材應(yīng)用。
這類化合物的用量取決于具體的應(yīng)用。適用于某一具體應(yīng)用的有效滅劑量類似于其它滅菌化合物的用量。
這類化合物可與其它殺菌劑配合使用。在本文中所用的“微生物殺滅劑”一詞被認為等價于“滅菌劑”。
將具有化學(xué)式Ⅰ的化合物應(yīng)用于控制真菌、細菌、藻類、病毒、酵母等的適宜方法，其使用數(shù)量及所用載體等都是本領(lǐng)域中熟知的。
以下所列的實施例是用來說明本發(fā)明的若干實施方案，不應(yīng)看作是限制性的。
實施例1 N，N′-亞辛基-雙-(3-巰基丙酰胺)(19號化合物)甲基-3-巰基丙酸酯(100克，0.83摩爾)一次性加入到1，8-二氨基辛烷(36.0克，0.25摩爾)的100毫升無水甲醇的溶液中(攪拌下)。將該溶液加熱至40℃并保持60小時，然后冷卻至0℃。生成白色固體沉淀，混合物用乙醚沖稀。過濾分出固體，在乙醚中研細洗滌若干次。所得雙酰胺為白色固體，46.2克，mp128至131℃，IR(KBr)3300，1630cm-1。
實施例2 1，8-雙(5-氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)辛烷(7號化合物)往0℃下用磁性棒攪拌的無水乙酸乙酯(200毫升)中同時加入第19號化合物雙酰胺(20.0克，0.062摩爾)和磺酰氯(25毫升，0.31摩爾)。這兩種物質(zhì)都是在1小時內(nèi)分24份加入?；旌衔镌诩恿线^程以及其后的又一小時中一直保持為0℃，隨后使之升至室溫。攪拌3小時后，將混合物過濾。粘性的固體用三氯甲烷充分提取。三氯甲烷溶液用水洗滌三次，干燥，濃縮。留下的油狀物質(zhì)用硅膠柱色譜純化，用EtoAc/CHCl3(1∶1)作為洗脫劑。所得7號化合物為白色固體，3.2克，mp91至93℃;IR(KBr)1635cm-1;NMR(CDCL3)δ6.25(s，2H);3.8(t，4H);1.65(m，4H);1.35(br，s，8H)。
實施例3 1，4-雙-(4，5-二氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)丁烷(4號化合物)往室溫下用磁性棒攪拌的無水乙酸乙酯(200毫升)中同時加入第17號化合物雙酰胺(20.0克，0.076摩爾)和磺酰氯(30.5毫升，0.38摩爾)。這兩種物質(zhì)都是以24等份加入的。在加料過程中升到35℃的溫度，然后再進一步升高到40℃并保持3小時。冷卻，對混合物進行過濾，固體用三氯甲烷充分提取。三氯甲烷提取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濾液也同樣地用水洗滌，干燥。合在一起的有機溶液進行濃縮。固體殘渣懸浮在甲醇/乙醚溶液中，冷卻幾小時，用過濾分離出來。固體用硅膠柱色譜純化，用EtOAc/CHCl3(1∶1)作洗脫劑。得到的4號化合物為白色固體，重5.4克，mp169至171℃;IR(KBr)1630cm-1;NMR(CDCl3)δ3.9(m，4H);1.75(m，4H)。
實施例4 生物學(xué)活性進行了對細菌和真菌的效能試驗。得到了最低抑制濃度值(MIC)，所用的是pH值為7.0的胰蛋白酶豆汁培養(yǎng)液，起始濃度為500ppm，進行一系列的稀釋。在二甲亞砜/丙酮/水混合物中配制試驗化合物的儲備液。用于驗證殺菌活性的試驗用微生物列于表3中。本發(fā)明的化合物對于被試微生物的最低抑制濃度(MIC)列于表4中。
表3 用于滅菌試驗中的微生物名稱 所用縮寫形式細菌綠膿桿菌 Psae大腸桿菌 Ecol金黃色葡萄球菌 Saur真菌黑曲霉 Anig
至此本文對本發(fā)明已作了足夠詳細的介紹，熟悉本領(lǐng)域的人員應(yīng)能制作和使用之，但是根據(jù)以上披露顯然可以看到各種替換方案，修改及完善途徑，而這些均未脫離本發(fā)明的主旨及范圍。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式如下的具有殺滅微生物活性的化合物
其中，R1為氫或鹵素；R2為氫或鹵素；X選自下列基團(i)(C2至C20)直鏈亞烷基，也可以有一個或多個(C1至C4)烷基基團取代；
其中n為0至4，
其中n為0至4，芳基也可以有一個或多個(C1至C4)烷基、硝基、鹵素、氰基或甲氧基基團取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所說的直鏈亞烷基為(C8至C12)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自下列化合物1，8-雙-(5-氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)辛烷;1，8-雙-(4，5-二氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)辛烷;1，9-雙(4，5-二氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)壬烷;1，10-雙-(5-氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)癸烷;1，10-雙-(4，5-二氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)癸烷;1，12-雙-(5-氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)十二烷;1，12-雙-(4，5-二氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)十二烷;1，4-雙(5-氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基)二甲基和1，4-雙-(5-氯代-4-異噻唑啉-3-酮-2-基-亞甲基)環(huán)己烷。
4.化學(xué)式如下的具有殺菌活性的化合物的制備方法
其中，R1為氫或鹵素;R2為氫或鹵素;X選自以下基團(ⅰ)(C2至C20)直鏈亞烷基，也可以有一個或多個(C1至C4)烷基基團取代;
其中n為0至4，芳基也可以有一個或多個(C1或C4)烷基、硝基、鹵素、氰基或甲氧基基團取代;該方法中包括化學(xué)式如下的雙酰胺中兩個巰基丙酰胺基團的同時環(huán)化
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的環(huán)化作用是使4至8倍當量的選自氯和磺酰氯(SO2Cl2)的氯化劑與具有化學(xué)式Ⅱ的所說的雙酰胺反應(yīng)而實現(xiàn)的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所用的氯化劑約為4倍當量，R1和R2都是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所用的氯化劑約為6倍當量，R1為C1，R2為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所用的氯化劑約為8倍當量，R1和R2都是氯。
9.控制或抑制微生物生長的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物的有效滅菌劑量引入、使用或加入到受所述微生物侵襲的物體部位或物體表面或內(nèi)部。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所說的微生物為真菌、細菌或藻類。
11.在權(quán)利要求4所述的方法中用到的化學(xué)式如式Ⅱ所示的化合物，其中的X選自下列基團(ⅰ)(C8至C20)直鏈亞烷基，也可以有一個或多個(C1至C4)烷基基團取代;
其中n為0至4，芳基也可以有一個或多個(C1至C4)烷基、硝基、鹵素、氰基或甲氧基基團取代。
全文摘要
具有化學(xué)式I的化合物，通過化學(xué)式為X(NHCOCH
文檔編號A01N43/80GK1071920SQ9211246
公開日1993年5月12日 申請日期1992年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月24日
發(fā)明者R·B·佩蒂格拉, B·C·蘭格, P·O-蓋瑪荷 申請人:羅姆和哈斯公司