專利名稱：三唑并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些三唑并嘧啶衍生物，其制備方法，含有這種化合物的組合物及其殺菌劑用途。
EP0071792A公開(kāi)了下述通式化合物
其中R1表示烷基，鹵表，烷氧基，氰基，環(huán)烷基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳基烷氧基或芳基烷硫基，各自任意地被鹵素或烷氧基取代，或R1n表示苯，1，2-二氫化茚或與苯環(huán)稠合的四氫化萘環(huán)，上述基團(tuán)的芳族基部分任意地被烷基，烷氧基，鹵素或氰基取代;n是1或2;R2和R3各自是氫，烷基或芳基，A表示氮原子或CR4基團(tuán);R4如同R2，但也可是鹵素，氰基或烷氧羰基或者與R3一起能形成亞烷基鏈，此鏈含多到二個(gè)雙鍵。據(jù)說(shuō)這些化合物是抗多種植物病源體真菌活性的，特別那些藻形菌類真菌。然而僅提供了所公開(kāi)的80個(gè)化合物中的17個(gè)化合物的抗葡萄霜霉菌(Plasmopara viticola)，藻形菌類真菌的成員，的殺菌活性的證據(jù)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新的三唑并嘧啶衍生物，它表現(xiàn)出不同的殺菌活性譜，這些新化合物特別是抗子囊菌類成員真菌活性的，例如黑星菌屬(Venturia inaequalis)灰綠葡萄孢(Botrytis cinerea)和馬鈴薯早疫病交鏈孢(Alternaria solani)。
根據(jù)本發(fā)明，為此提供了下述通式化合物
其中R1表示任意取代的烷基，鏈烯基，炔基，鏈二烯基，環(huán)烷基，二環(huán)烷基或雜環(huán)基;R2表示氫原子或烷基;或者R1和R2與其處于中間的氮原子一起表示可被任意取代的雜環(huán);R3表示任意取代的芳基;和R4表示氫或鹵原子或基團(tuán)-NR5R6在此R5表示氫原子或氨基，烷基，環(huán)烷基或雙環(huán)烷基和R6表示氫原子或烷基。
當(dāng)本發(fā)明化合物含烷基，鏈烯基，炔基或鏈二烯基取代基時(shí)，可是直鏈或支鏈的，且可含有多至12個(gè)，優(yōu)選至6個(gè)，更優(yōu)選至4個(gè)，碳原子。環(huán)烷基基團(tuán)可含有3至8個(gè)，優(yōu)選3至6個(gè)，碳原子。雙環(huán)烷基可含有4至12個(gè)，優(yōu)選4至8個(gè)，碳原子。芳基可以是任何芳烴基，特別是苯基或萘基。雜環(huán)可以是任何含至少一個(gè)雜原子的飽和或不飽和環(huán)系統(tǒng)，3至6元環(huán)是優(yōu)選的，5和6元環(huán)是更優(yōu)選的。含氮雜環(huán)，如吖丙啶基，吡咯烷基，嗎啡基和噻唑基，特別優(yōu)選。
當(dāng)任一上述取代基被指定為任意地被取代的時(shí)，則任意存在的取代基可是任何一個(gè)或多個(gè)這樣的取代基它們是通常用于改進(jìn)殺蟲(chóng)化合物的取代基和/或用于改善這樣的化合物以影響它們的結(jié)構(gòu)/活性，持續(xù)性，滲透性或其他性能的取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括，例如，鹵原子，硝基，氰基，氰硫基，氰酰，羥基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，甲?；?，烷氧羰基，羧基，鏈烷酰基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；被柞；?，烷基酰氨基，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，雜環(huán)基，特別是呋喃基，和環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。一般可以存在0-3個(gè)取代基。當(dāng)任一上述取代基表示或含有一個(gè)烷基取代基時(shí)，這可以是直鏈或支鏈的且可含有多至12個(gè)，優(yōu)選至6個(gè)，特別至4個(gè)，碳原子。當(dāng)任一上述取代基表示或含有一個(gè)芳基或環(huán)烷基部分時(shí)，芳基或環(huán)烷基部分自身可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，硝基，氰基，烷基，鹵代烷基，烷氧基或鹵代烷氧基所取代。在環(huán)烷基和雜環(huán)基基團(tuán)情況下，任意的取代基也含有與環(huán)烷基或雜環(huán)基的兩個(gè)相鄰碳原子共同形成飽和或不飽和烴基環(huán)的基團(tuán)。換句話說(shuō)，飽和或不飽和烴基環(huán)可以任意地與環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合。
優(yōu)選R1表示C1-12烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C4-12鏈二烯基，C3-8環(huán)烷基或C4-8雙環(huán)烷基或3至6元雜環(huán)，各基團(tuán)或環(huán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代鹵原子，硝基，氰基，羥基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，甲?；?，C1-4烷氧羰基，羧基，苯基，C1-4鹵代烷基苯基，二-C1-4烷氧基苯基，呋喃基和二鹵代-C3-8環(huán)烷基或者，在R1表示C3-8環(huán)烷基或3至6元雜環(huán)時(shí)，任意地與苯環(huán)單邊稠合。
更優(yōu)選的，R1表示C1-12烷基，C2-6鏈烯基，C2-4炔基，C4-8鏈二烯基，C3-8環(huán)烷基，C4-8雙環(huán)烷基或3至6元含氮雜環(huán)，各基團(tuán)或環(huán)任意地被多至三個(gè)的下述取代基取代鹵素，特別是氯原子;羥基;C1-4烷基，特別甲基;C1-4鹵代烷基，特別三氟甲基;C1-4烷氧基，特別甲氧基;C1-4鹵代烷氧基，特別三氟甲氧基;苯基;C1-4鹵代烷基苯基;二-C1-4烷氧基苯基;呋喃基和二鹵代-C3-6環(huán)烷基基團(tuán)或者，當(dāng)R1表示C3-8環(huán)烷基或3至6元雜環(huán)時(shí)，任意地與苯環(huán)單邊稠合。
優(yōu)選R2表示氫原子或C1-4烷基。
還優(yōu)選R3表示苯基或萘基，各基團(tuán)任意地被一或多個(gè)下述取代基取代鹵原子，硝基，氰基，羥基，C1-12烷基，C1-12鹵代烷基，C1-12烷氧基，C1-12鹵代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，甲酰基，C1-4烷氧羰基，羧基，苯基，苯氧基和芐氧基。
更優(yōu)選R3表示任意地被多至三個(gè)下述取代基取代的苯基鹵原子，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷氧基，苯基，苯氧基和芐氧基，或萘基。
優(yōu)選R4表示氫或鹵原子或基團(tuán)-NR5R6，這里R5表示氫原子或氨基，C1-4烷基，特別甲基，C3-8環(huán)烷基或C4-8雙環(huán)烷基和R6表示氫原子或C1-4烷基，特別甲基。
式Ⅰ化合物的特別優(yōu)選的小組是那些化合物，其中R1表示甲基，乙基，丙基，庚基，十二烷基，芐基，二氯環(huán)丙基甲基，呋喃甲基，三氟甲基苯乙基，二甲氧基苯乙基，戊烯基，丙炔基，二甲基辛二烯基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，羥基環(huán)戊基，三甲基環(huán)戊基，環(huán)己基，三甲基環(huán)己基，環(huán)辛基，1，2-二氫化茚基，雙環(huán)庚基，二氯吖丙啶基，吡咯烷基，嗎啉基或苯并噻唑基;R2表示氫原子，甲基或乙基;或R1和R2與其中間位置的氮原子共同表示苯基氮雜環(huán)己基;R3表示苯基，氟苯基，氯苯基，溴苯基，氯氟苯基，甲基苯基，丙基苯基，三氟甲苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，二甲氧基苯基，三甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，聯(lián)苯基，苯氧苯基，芐氧苯基或萘基;和R4表示氫，氟，氯，溴或碘原子或氨基，甲氨基，二甲氨基，肼基，環(huán)戊基氨基或雙環(huán)庚基氨基。
本發(fā)明還提供制備上面定義的式Ⅰ化合物的方法，包括(a)使下述通式化合物
其中R3如上定義且Hal表示氯或溴原子，與如下通式化合物反應(yīng)其中R1和R2如上定義，生成其中R4表示氯或溴原子的式Ⅰ化合物;
(b)如果需要，使(a)中生成的式Ⅰ化合物與氟化劑反應(yīng)，制備其中R4表示氟原子的式Ⅰ化合物;
(c)如果需要，使(a)中生成的式Ⅰ化合物與還原劑反應(yīng)，制備其中R4表示氫原子的式Ⅰ化合物;
(d)如果需要，使(a)中生成的式Ⅰ化合物與下述通式化合物反應(yīng)其中R5和R6如上定義，生成其中R4表示-NR5R6基團(tuán)的式Ⅰ化合物;和(e)如果需要，使(d)中生成的R5和R6兩者均表示氫原子的式Ⅰ化合物在重氮化試劑存在下與二碘甲烷反應(yīng)，制備其中R4表示碘原子的式Ⅰ化合物。
步驟(a)的方法通常在溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括醚，如二惡烷，二乙醚，特別是四氫呋喃，鹵代烴，如二氯甲烷，和甲苯。反應(yīng)適于在0℃至70℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是10℃至35℃。還優(yōu)選反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。合適的堿包括叔胺，如三乙胺，和無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀或碳酸鈉，另一方面，過(guò)量的式Ⅲ化合物可用作堿。
步驟(b)的方法通常在溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括四氫噻吩，二甲基甲酰胺或乙腈和冠醚的混合物。如果將四氫噻吩或二甲基甲酰胺用作溶劑，則用甲苯作共溶劑存在幫助氟化劑脫水是有益的。反應(yīng)適于在室溫(約15℃)至反應(yīng)混合物回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是40℃至反應(yīng)混合物回流溫度。合適的氟化劑包括堿金屬氟化物，特別是氟化鉀，和氟化銻。
在步驟(c)中所用的還原劑通常是催化加氫劑，即在催化劑存在下，于升高壓力下使用氫氣。優(yōu)選催化劑是炭載鈀。還優(yōu)選此步驟在堿存在下進(jìn)行。合適的堿包括叔胺，如三乙胺，和無(wú)機(jī)堿，如碳酸鈉或特別氫氧化鈉。此步驟也通常可在溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括醇，如甲醇。反應(yīng)合適在0℃至70℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為10℃至35℃。
步驟(d)的方法通常在溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括醚，如二惡烷，二乙醚和四氫呋喃;鹵代烴，如二氯甲烷;和特別是甲苯。反應(yīng)適于在20℃至反應(yīng)混合物回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是40℃至反應(yīng)混合物回流溫度。還優(yōu)選反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。合適的堿包括叔胺，如三乙胺，和無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀或碳酸鈉。另一方面，過(guò)量的式Ⅳ化合物可用作堿。
在所得式Ⅰ化合物中當(dāng)R1表示與R5一樣的取代基和R2表示與R6一樣的取代基時(shí)，式Ⅲ化合物將與式Ⅳ化合物相同，且通過(guò)使用兩倍的式Ⅲ/Ⅳ胺，步驟(a)和(d)從而可以作為一步完成。
在步驟(e)中使用的重氮化試劑可以是亞硝酸的任何烷基酯，亞硝酸異戊酯特別優(yōu)選。如果使用亞硝酸烷基酯，這也可作為二碘甲烷的共溶劑。反應(yīng)通常在60至120℃進(jìn)行，合適的反應(yīng)溫度是70℃至110℃。
式Ⅱ化合物可以通過(guò)使如下通式化合物
其中R3如上定義，與氯化或溴化劑如磷酰氯或磷酰溴反應(yīng)來(lái)制備。
式Ⅴ化合物可按照Y.Makisumi，Chem.Pharm.Bull.9，801，(1961)的方法，通過(guò)3-氨基-1，2，4-三唑與合適的丙二酸酯于堿性條件下反應(yīng)制備。
式Ⅲ和式Ⅳ化合物是已知化合物，或可通過(guò)與已知的方法相似的方法制備。
已發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ化合物有殺菌活性。從而，本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有載體和上面定義的式Ⅰ化合物作為活性成分的殺菌組合物。也提供了制備這種組合物的方法，它包括使上面定義的式Ⅰ化合物與至少一種載體結(jié)合。這種組合物可含有單一化合物或本發(fā)明幾個(gè)化合物的混合物。也觀察到不同的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物也有不同的活性水平或活性譜。并且這種組合物可含有單一的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
按照本發(fā)明的組合物優(yōu)選含0.5至95%(重量)活性成分。
按照本發(fā)明的組合物的載體是滿足下述條件的任何物質(zhì)它與活性成分配成后便于施用于待處理地的位點(diǎn)，例如可以是植物，種子或土壤;或者有利于貯存;運(yùn)輸或操作。載體可以是固體或液體包括通常是氣體但已壓縮成液體的物質(zhì)，和可使用任何通常在配制殺菌組合物中所用的載體。
合適的固體載體包括天然和合成的粘土和硅酸鹽，例如天然的硅石如硅藻土;硅酸鎂如滑石;硅酸鋁鎂，例如硅鎂土和蛭石;硅酸鋁如高嶺土，蒙脫石和云母;碳酸鈣;硫酸鈣;硫酸銨;合成的水合氧化硅和合成硅酸鈣或硅酸鋁;元素如碳和硫;天然的和合成的樹(shù)脂如苯并呋喃樹(shù)脂，聚氯乙烯，和苯乙烯聚合物和共聚物;固體多氯苯酚;瀝青;蠟如蜂蠟，石蠟，和氯代地蠟;和固體肥料如酸性磷酸鹽。
合適的液體載體包括水;醇如異丙醇和甘醇;酮如丙酮，甲乙酮，甲基異丁酮和環(huán)已酮;醚;芳烴或芳脂烴如苯，甲苯和二甲苯;石油餾份如煤油和輕礦物油;氯代烴如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷。通常，不同液體的混合物也是合適的。
通常制成殺菌組合物并將其轉(zhuǎn)化為濃縮形式，在施用之前由使用者將其稀釋。少量的表面活性劑載體的存在有助于稀釋過(guò)程。這樣，按照本發(fā)明的組合物中，至少有一種載體優(yōu)選是表面活性劑。例如組合物可含有至少兩種載體，其中至少一種是表面活性劑。
表面活性劑可以是乳化劑，分散劑或濕潤(rùn)劑;它可以是非離子的或離子的。合適的表面活性劑的例子包括聚丙烯酸和木質(zhì)磺酸鈉或鈣鹽;分子中含至少12個(gè)碳原子的酯肪酸或脂族胺或酰胺與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物;甘醇，山梨醇，蔗糖或季戊四醇脂肪酸酯;這些酯與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物;脂肪醇或烷基苯酚如對(duì)辛基苯酚或?qū)π粱妆椒优c環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的縮合物;這些縮合產(chǎn)物的硫酸鹽或磺酸鹽;在分子中含有至少10個(gè)碳原子的硫酸或磺酸酯的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽，例如硫酸月桂酯鈉，硫酸仲烷基酯鈉，磺化蓖麻油鈉鹽，磺酸烷基芳基酯鈉如十二烷基苯磺酸酯鈉鹽;和環(huán)氧乙烷聚合物和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
本發(fā)明的組合物例如可成型為可濕性粉劑，粉劑，顆粒劑，溶液，可乳化的濃縮劑，乳劑，懸浮濃縮劑和氣霧劑?？蓾裥苑蹌┩ǔ：?5，50或75%(重量)活性成分，且通常除固體惰性載體之外，還含有3-10%(重量)分散劑，且若需要加入0-10%(重量)穩(wěn)定劑和/或其它添加劑如滲透劑或粘著劑。粉劑通?？沙尚蜑榫哂信c可濕性粉劑相似的組成但沒(méi)有分散劑的粉劑濃縮劑，在地里進(jìn)一步用固體載體稀釋，得到通常含1/2-10%(重量)活性成分的組合物。粒劑通常制備成具有10和100BS目(1.676-0.152mm)大小，且可用成團(tuán)或注入技術(shù)制備。通常，粒劑含1/2-75%(重量)活性成分和0-10%(重量)添加劑如穩(wěn)定劑，表面活性劑，緩釋改良劑和粘結(jié)劑。所謂的“可流動(dòng)干粉”由具有相對(duì)高濃度活性成分的相對(duì)小的顆粒組成?？扇榛瘽饪s劑除溶劑外，當(dāng)需要時(shí)通常含有共溶劑，1-50%W/V活性成分，2-20%W/V乳化劑和0-20%W/V其他添加劑如穩(wěn)定劑，滲透劑和腐蝕抑制劑。懸浮濃縮劑通常這樣配制以得到穩(wěn)定的不沉淀的可流動(dòng)產(chǎn)物，且通常含有10-75%(重量)活性成分，0.5-15%(重量)分散劑，0.1-10%(重量)懸浮劑如保護(hù)膠體和觸變劑，0-10%(重量)其他添加劑如消泡劑，腐蝕抑制劑，穩(wěn)定劑，滲透劑和粘著劑，和水和有機(jī)液體，活性成分在其中基本不溶;某些有機(jī)固體或無(wú)機(jī)鹽可以存在，在配制時(shí)溶解，有助于防止沉淀或作為水防凍劑。
水分散劑和乳劑，例如通過(guò)用水稀釋按照本發(fā)明的可濕性粉劑或濃縮劑得到，也列入本發(fā)明范圍。所說(shuō)的乳劑可具有油包水或水包油兩個(gè)類型，可具有如濃“mayonnaise”似的稠度。
本發(fā)明的組合物也有含有其他成分，如具有除草、殺蟲(chóng)或殺菌性能的其他化合物。
使用載體增加本發(fā)明化合物的保護(hù)活性時(shí)間是特別有意義的，載體使殺菌化合物緩慢釋放到待保護(hù)的植物的環(huán)境中。這種緩釋劑型可以，例入進(jìn)入蔓藤植物的根的鄰近的土壤中，或者能包括使他們能直接施于蔓藤植物的莖的粘著成分。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供上面定義的通式Ⅰ化合物或上面定義的組合物用作殺菌劑和提供了就地消滅真菌的方法，它包括用這種化合物或組合物處理真菌所在地，真菌所在地例如可以是遭到真菌侵害的植物，這種植物的種子或這種植物正在生長(zhǎng)或?qū)⑸L(zhǎng)于其中的介質(zhì)。
本發(fā)明在保護(hù)作物植物抗真菌方面有廣闊的有用性?？梢员Ｗo(hù)的具體作物包括蔓藤，谷類作物如小麥和大麥，蘋果和蕃茄。保護(hù)的時(shí)限通常取決于所選的化合物自身，也取決于多種外部因素，如氣候，它的影響通常由使用合適的劑型來(lái)減輕。
用下述實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備5-氯-6-(4-甲基苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R1＝環(huán)戊基;R2＝H;R3＝4-甲苯基;R4＝Cl)將5，7-二氯-6-(4-甲苯基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶(1，8g 6mmol)溶于四氫呋喃中。然后于攪拌下將環(huán)戊胺(0.51g，mmol)和四乙胺(0.61g，6mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液加入，并于室溫(20℃)下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，用二氯甲烷和水(各100ml)萃取殘留物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)溶劑。從乙酸乙酯中結(jié)晶殘留物，得到1.7g5-氯-6-(4-甲基苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶為淡黃色晶體，m.pt.158℃。產(chǎn)率87%理論值。
1H-NMRδ＝1.3-1.75(2m，8H);2.43(S，1H);3.73(m，1H);5.97(d，1H);7.25(m，4H);8.25(S，1H)ppm。
實(shí)施例2制備5-溴-6-苯基-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R1＝環(huán)戊基;R2＝H;R3＝苯基;R4＝Br)將5，7-二溴-6-苯基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2g，5.7mmol)溶于四氫呋喃(40ml中。然后于攪拌下加三乙胺(0.61g，6mmol)和環(huán)戊基胺(0.51g，6mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液，并于室溫(20℃)下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并用乙酸乙酯和水(各100ml)萃取殘留物。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在硅膠柱(3.5X15cm)上進(jìn)行柱色譜分離，用3∶7乙酸乙酯∶石油醚作洗脫液，得到0.6g 5-溴-6-苯基-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-]嘧啶為淡黃色油狀物。
產(chǎn)率28%理論值。
1H-NMRδ＝1.3-1.7(2m，8H);3.64(m，1H);6.05(d，1H);7.34(m，2H);7.50(m，3H);8.26(S，1H)ppm。
實(shí)施例3制備6-(4-甲氧苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R1＝環(huán)戊基;R2＝H;R3＝4-甲氧苯基;R4＝H)將按類似實(shí)施例1的方法制備的5-氯-6-(4-甲氧苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(5.1g，14.8mmol)溶于甲醇(100ml)和氫氧化鈉水溶液(1N，15ml)的混合物中，將鈀(0.5g在炭上，5%E10N)加入并于氫氣氛下(5bar)下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。濾除催化劑并于真空蒸發(fā)濾液。將殘留物在硅膠柱(3.5X15cm)上進(jìn)行柱色譜分離，用4∶1乙酸乙酯∶石油醚作洗脫液并真空蒸發(fā)溶劑，得到2.6g 6-(4-甲氧苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶為無(wú)色晶體。m.pt.127℃。產(chǎn)率57%理論值。
1H-NMRδ＝1.35-1.75(2m，8H);3.88(S，3H);6.16(d，1H);7.00(dd，2H);7.34(m，2H);8.32(S，1H);8.34(S，1H)ppm。
實(shí)施例4制備5-甲氨基-6-苯基-7-環(huán)戊基氨基-1，24-三唑并[1，5-a]嘧啶(R1＝環(huán)戊基;R2＝H;R3＝苯基;R4＝-NR5R6;R5＝CH3;R6＝H)將按類似實(shí)施例2的方法制備的5-氯-6-苯基-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(3.1g，10mmol)，甲胺(5ml)，三乙胺(5ml)和甲苯(50ml)的混合物回流10小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(50ml)洗滌并分離有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將固體殘留物從二異丙醚中重結(jié)晶，得到2.3g 5-甲氨基-6-苯基-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶為無(wú)色結(jié)晶，m.pt.158-160℃。
產(chǎn)率75%理論值1H-NMRδ＝1.25-1.7(mm，8H);2.95(d，3H);3.42(m，1H);4.48(m，1H);5.55(d，1H);7.3-7.5(m，5H);8.03(s，1H)。
實(shí)施例5制備5-氟-6-(4-甲氧苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1.5-a]嘧啶(R1＝環(huán)戊基;R2＝H;R3＝4-甲氧苯基;R4＝F)將氟化鉀(3.1g，0.05mol)懸浮于干燥四氫噻吩砜(60ml)和甲苯(20ml)的混合物中并將混合物于水分離器上回流6小時(shí)。將按類似上述實(shí)施例1的方法得到的5-氯-6-(4-甲氧苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(8.5g，0.025mol)于室溫下加入，餾出四氫噻吩砜和甲苯的共沸混合物至反應(yīng)溫度達(dá)到200℃。然后在冷至室溫前將反應(yīng)混合物于200℃保持3小時(shí)，然后傾入水中(600ml)。然后過(guò)濾混合物，用水洗滌沉淀。然后將沉淀溶于二氯甲烷中，用水洗萃取兩次，用硫酸鈉干燥，真空餾出溶劑。然后用溫?zé)岬亩颐严礈鞖埩粑飪纱危瑑A析出醚餾份然后于真空干燥。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜分離，用石油醚和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到4.5g 5-氟-6-(4-甲氧苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶為無(wú)色晶狀固體，m.pt.124℃。
產(chǎn)率55%理論值。
實(shí)施例6制備5-碘-6-(2-氯苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(R1＝環(huán)戊基;R2＝H;R3＝2-氯苯基;R4＝I)將按類似于上述實(shí)施例4的方法得到的5-氨基-6-(2-氯苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(3.3g，10mmol)和二碘甲烷(50ml)共同混合。于氮?dú)夥障录尤雭喯跛岙愇祯?20ml)并將反應(yīng)混合物于90℃下加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷至室溫并過(guò)濾。真空餾出溶劑，在硅膠上用快速柱色譜法提純殘留物，用7∶3石油醚∶乙酸乙酯作洗脫液，產(chǎn)出1.33 5-碘-6-(2-氯苯基)-7-環(huán)戊基氨基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶為無(wú)色晶體，m.pt.150℃。
產(chǎn)率30.3%理論值。
實(shí)施例7至117
用類似于上述實(shí)施例1至6的方法制備出的按照本發(fā)明的進(jìn)一步的化合物詳列于下表1中。在表中參照式Ⅰ鑒別化合物。實(shí)施例7至117的化合物的熔點(diǎn)，NMR和C，H，N的分析數(shù)據(jù)列于下表ⅠA中。
表Ⅰ實(shí)施例號(hào) R1R2R3R47 環(huán)戊基 H 2-OCH3苯基 Cl8 環(huán)戊基 H 3-OCH3苯基 Cl9 環(huán)戊基 H 4-OC2H5苯基 Cl10 2-OH環(huán)戊基 H 4-OCH3苯基 Cl11 2,4,4-(CH3)3環(huán)戊基 H 苯基 Cl12 環(huán)戊基 H 4-OCH3苯基 Cl13 4-苯基哌啶基 H 苯基 Cl14 2,4-(CH3)2戊-3-基 H 苯基 Cl15 環(huán)戊基 H 4-OCH3苯基環(huán)戊基氨基16 環(huán)戊基 H 4-OCH3苯基 -NHCH317 -CH(CH3)2H 4-OC2H5苯基 Cl18 2,2,5-(CH3)3環(huán)己基 H 苯基 Cl19 1,2-二氫化茚-2-基 H 苯基 Cl20 -CH3-CH33-Cl苯基 Cl21 -CH(CH3)2H 4-CH3苯基 Cl22 環(huán)戊基 H 4-OCH3苯基 Cl23 環(huán)己基 H 苯基 Cl24 C12H25H 苯基 Cl25 環(huán)戊基 H 苯基 Cl26 環(huán)丙基 H 苯基 Cl27 環(huán)戊基 H 3-CF3苯基 Cl28 環(huán)戊基 H 4-*C3H7苯基 Cl
表Ⅰ(續(xù))實(shí)施例號(hào) R1R2R3R432 環(huán)戊基 H 2-Cl苯基 Cl33 環(huán)戊基 H 4-F苯基 Cl34 環(huán)戊基 H 4-聯(lián)苯基 Cl35 -CH2CH H 苯基 Cl36 芐基 H 苯基 Cl37 環(huán)戊基 H 2-Br苯基 Cl38 -CH(CH3)2H 2-Br苯基 Cl39 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 H 2-Br苯基 Cl40 環(huán)戊基 H 2-F苯基 Cl41 -CH(CH3)2H 2-F苯基 Cl42 -CH(CH3)2H 萘-2-基 Cl43 -CH(CH3)2H 2-Cl苯基 Cl44 -CH(CH3)2H 4-F苯基 Cl45 -CH2CH=C(CH3)2H 苯基 Cl46 -CH3-CH34-OCH3苯基 Cl47 -CH2CH=C(CH3)CH2-CH2CH=C(CH3)2H 4-CH3苯基 Cl48 -CH2CH=C(CH3)CH2-CH2CH=C(CH3)2H 4-OCH3苯基 Cl49 -CH3CH34-OCH3苯基 -N(CH3)250 呋喃-2-基甲基 H 苯基 Cl51 苯并噻唑-2-基 H 苯基 Cl
表Ⅰ(續(xù))實(shí)施例號(hào) R1R2R3R462 -CH(CH3)2-H 4-OCH2C6H5苯基 -Cl63 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 4-OCH3苯基 -Cl64 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 2-Cl苯基 -Cl65 環(huán)戊基 -H 4-Br苯基 -Cl66 -CH(CH3)2-H 4-Br苯基 -Cl67 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 4-Br苯基 -Cl68 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 3-Br苯基 -Cl69 環(huán)戊基 -H 3-Br苯基 -Cl70 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 2-F苯基 -Cl71 環(huán)戊基 -H 3-F苯基 -Cl72 -CH(CH3)2-H 3-F苯基 -Cl73 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 3-F苯基 -Cl74 環(huán)戊基 -H 2-OCH2C6H5苯基 -Cl75 -CH(CH3)2-H 2-OCH2C6H5苯基 -Cl76 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 2-OCH2C6H5苯基 -Cl77 環(huán)戊基 -H 2,3-(OCH3)2苯基 -Cl78 -CH(CH3)2-H 2,3-(OCH3)2苯基 -Cl79 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 2,3-(OCH3)2苯基 -Cl80 -CH2CH2-(3-CF3苯基) -H 4-OCH3苯基 -Cl81 -CH2CH2-(3-CF3苯基) -H 2-Cl苯基 -Cl82 2,2-雙氯丙啶-基 -H 4-OCH3苯基 -Cl83 2,2-雙氯丙啶-基 -H 2-Cl苯基 -Cl84 吡咯烷-1-基 -H 2-Cl苯基 -Cl
表Ⅰ(續(xù))實(shí)施例號(hào) R1R2R3R488 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 2-Cl苯基 H89 環(huán)戊基 -H 2-Cl苯基 -NH-NH290 環(huán)戊基 -H 4-OCH3苯基 -NH-NH291 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 2-Cl苯基 -NH-NH292 2,2-二氯環(huán)丙-1-基 -H 3,4,5-(OCH3)3苯基 -Cl93 環(huán)戊基 -H 2-F苯基 -NH-NH294 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -H 苯基 -Br95 -CH(CH3)2-H 苯基 -Br96 2,2-二氯環(huán)丙-1-基 -H 苯基 -Br97 -CH3-H 2-Cl苯基 -Cl98 -CH3-CH32-Cl苯基 -Cl99 -C2H5-H 2-Cl苯基 -Cl100 -CH3-H 2-F苯基 -Cl101 -CH3-CH32-F苯基 -Cl102 -C2H5-H 2-F苯基 -Cl103 環(huán)戊基 -H 4-OCH3苯基 -NH2104 環(huán)戊基 -H 2-Cl苯基 -NH2105 環(huán)戊基 -H 2-Cl,6-F苯基 -Cl106 -CH(CH3)2-H 2-Cl,6-F苯基 -Cl107 雙環(huán)[2.2.1]庚-2- -H 2-Cl,6-F苯基 -Cl108 -CH2CH2-(3,4-(OCH3)2苯基 -H 2-Cl,6-F苯基 -Cl109 -CH3-H 2-Cl,6-F苯基 -Cl
110 雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基 -CH32-Cl苯基 -NH2111 -C2H5-C2H52-Cl,6-F苯基 -Cl112 -C2H5-C2H52-F苯基 -Cl113 -C2H5-C2H52-Br苯基 -Cl114 -C2H5-C2H52-Cl苯基 -Cl115 -C2H5-C2H54-OCH3苯基 -Cl116 環(huán)戊基 -H 4-OCH3苯基 I117 雙環(huán)[2.2.1.]庚-2-基 -H 2-Cl苯基 I
實(shí)施例118在Malus sp.上對(duì)蘋果黑星病菌的殺菌活性多種Morgenduft蘋果的插枝，約6周令，用試驗(yàn)化合物(400ppm)的水/丙酮/Triton X或水/甲醇/Ttriton X的溶液處理。24小時(shí)后，植物被Venturia inaequalis(約50，000分生孢子/ml)分生孢子懸浮液感染，在相對(duì)溫度100%的暗氣候室(dark climatic chamber)孵育48小時(shí)，隨后在白天保持相對(duì)濕度95-99%及溫度18-20℃，晚上保持13℃，持續(xù)約14天。感染的程度按照下表評(píng)估0＝無(wú)感染;
1＝1-10%感染;
2＝11-40%感染;
3＝41-100%感染。
試驗(yàn)結(jié)果列于下表Ⅱ中
表Ⅱ?qū)嵤? 活性例號(hào)1 12 03 2.54 2.37 1.88 19 111 2.812 1.313 2.314 215 2.716 2.717 019 2.420 3.
21 1.422 0
表Ⅱ(續(xù))實(shí)施 活性例號(hào)23 2.524 325 127 2.528 2.329 1.830 1.331 2.332 033 034 1.537 1.338 039 1.040 041 043 046 1.047 2.848 2.949 2.950 2.951 2.552 2.855 2.5*56 1.5*57 1.5*58 2.3*＊試驗(yàn)化合物起作用的濃度＝200ppm
表Ⅱ(續(xù))實(shí)施 活性例號(hào)59 1.8*60 1.5*61 062 063 064 070 071 1.373 2.880 0.881 2.382 2.383 1.686 1.387 088 091 2.0105 0106 0107 0＊試驗(yàn)化合物起作用的濃度＝200ppm
實(shí)施例119抗多種植物致病真菌化合物MIC值的測(cè)定MIC值(最低抑制濃度)是采用48孔微量滴定盤，通過(guò)系列稀釋試驗(yàn)測(cè)定的。試驗(yàn)化合物在營(yíng)養(yǎng)液中的稀釋及分配到孔中是由TECANRSP5000自動(dòng)樣品處理機(jī)完成的。
化合物稀釋至下列濃度100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39、0.20、0.10及0.05μg/ml。
營(yíng)養(yǎng)液的制備，由V8汁(商標(biāo)名)加碳酸鈣中和并離心。上請(qǐng)液用蒸餾水(1∶5)稀釋到最終濃度。
真菌(馬鈴薯早疫病交鏈孢(Alternaria Solani)、灰綠葡萄孢(Botrytis Cinerea)，麥類穎斑枯病殼針孢霉(Septoria nodorum)以孢子懸浮液的形式滴加到孔中。微量滴定盤在20℃培養(yǎng)6-8天。目測(cè)觀察該盤決定MIC值。對(duì)馬鈴薯早疫病交鏈孢和灰綠葡萄孢而言，系列稀釋濃度中無(wú)菌絲生長(zhǎng)的最低濃度被定義為MIC值。對(duì)于麥類穎斑枯病殼針孢霉，無(wú)MIC值，但僅常常觀察到對(duì)生長(zhǎng)的強(qiáng)烈抑制作用。
這些試驗(yàn)的結(jié)果列入下表Ⅲ
表ⅢMIC-值 (ppm)實(shí)施 灰綠葡萄孢 馬鈴薯早疫病 麥類穎斑枯例號(hào) 交鏈孢 病殼針孢霉1 12.5 1.566 6.25 3.137 25.08 6.259 3.1310 12.518 >100.019 50.0 >100.020 100.0 100.0
表Ⅲ(續(xù))MIC-值 (ppm)實(shí)施 灰綠葡萄孢 馬鈴薯早疫病 麥類穎斑枯例號(hào) 交鏈孢 病殼針孢21 12.5 25.022 1.56 0.39 >12.524 >100.025 6.25 0.78 >3.1326 50.028 >12.529 >3.1332 0.78 0.39 >0.3933 6.25 1.56 >3.1335 50.036 >100.037 0.7838 12.50 25.0039 25.00 0.3940 3.13 0.7841 25.00 12.5043 6.25 12.50
46 12.50 12.5063 6.25 0.0564 3.13 0.0565 3.1370 3.13 0.2071 3.1373 1.5682 12.50 3.1383 6.25 1.5685 6.25
表Ⅲ(續(xù))MIC-值 (ppm)實(shí)施 灰綠葡萄孢 馬鈴薯早疫病 麥類穎斑枯例號(hào) 交鏈孢 病殼針孢霉86 25.00 1.5687 12.5088 12.5091 12.5094 1.5698 25.0099 12.50103 25.00104 25.00105 1.56 0.39106 3.13 3.13107 3.13 0.39110 25.00 12.50111 0.39 3.13112 3.13113 3.13114 1.56 12.50115 12.50 12.50116 25.00 3.13117 6.25 3.13
實(shí)施例120發(fā)明化合物的殺菌活性通過(guò)下面的試驗(yàn)測(cè)定。
(a)抗蕃茄晚疫病的直接保護(hù)劑活性(Phytophthora infestansPIP)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)，具有兩個(gè)展開(kāi)葉片的植物蕃茄(CV.首先在地里)的上葉片表面，用含有0.04%＊吐溫20＊(商標(biāo)名;聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)活性物質(zhì)的1∶1水/丙酮溶液噴射。植物用帶有霧化噴頭的自動(dòng)噴射線處理。化合物的濃度為1000ppm，噴射體積為700l/ha。隨后在標(biāo)準(zhǔn)溫室條件下經(jīng)過(guò)24小時(shí)后，葉片的上表面通過(guò)噴射含有2X105游動(dòng)孢子/ml的水懸浮液接種。被接種植物在高濕度室中保持24小時(shí)并在生長(zhǎng)室條件下保持5天。評(píng)估是建立在病害的葉面積與對(duì)照葉相比所占的百分比上。
(b)抗葡萄霜霉病的直接保護(hù)劑活性(Plasmopara ViticolaPVP)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)。在整個(gè)植物葡萄(CV Cabernet Sauvignon)的葉片下表面，噴射試驗(yàn)化合物，劑量是1000ppm，采用如(a)所述的自動(dòng)噴射線。隨后在標(biāo)準(zhǔn)溫室條件下24小時(shí)后，葉片的下表面通過(guò)噴射含有2.5X104游動(dòng)孢子/ml的水懸浮液接種。被接種植物在高濕度室中保持24小時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)溫室條件下保持5天，再在高濕度下保持24小時(shí)。評(píng)估是建立在孢子形成所復(fù)蓋的葉面積與對(duì)照葉相比所占的百分比上。
(c)抗番茄早疫病活性(Alternaria solani;AS)該試驗(yàn)是測(cè)定當(dāng)采用葉片噴射時(shí)，試驗(yàn)化合物的接觸預(yù)防活性。蕃茄籽苗(CV Outdoor Girl)生長(zhǎng)到第二真葉展升階段，植物用(a)中所述的自動(dòng)噴射線處理。試驗(yàn)化合物可以溶液或與丙酮和水(50∶50V/V)混合的懸浮液的形成施用，該懸浮液含0.04%的表面活性劑(“吐溫20”-商標(biāo)名)。處理一天之后，籽苗可通過(guò)向葉片的上表面噴射含有104孢子/ml的A.Solani分生孢子的懸浮液接種。接種后，植物在21℃，在濕度室中保持濕潤(rùn)4天。對(duì)病害的評(píng)估是在接種后4天，是建立在損害所占葉面積的百分比上。
(d)抗蠶豆灰霉病的直接保護(hù)劑活性(Botrytis Cinerea;BCB)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)。植物蠶豆(CV The sutton)的葉片上表面用試驗(yàn)化合物噴射，劑量為1000ppm，采用如(a)所述的自動(dòng)噴射線。噴射后24小時(shí)，葉片用含有105分生孢子/ml的水懸浮液接種。接種后植物于21℃，在濕度室中保持濕潤(rùn)4天。對(duì)病害的評(píng)估是在接種后4天，是建立在損害所占葉面積的百分比上。
(e)抗小麥葉斑病活性(Leptosphaeria nodonum;LN)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)。小麥(CV Norman)在長(zhǎng)到單葉時(shí)，用含有1X106孢子/ml的水懸浮液噴射接種，處理前被接種植物在高濕度室中保持24小時(shí)。植物用含試驗(yàn)化合物的溶液噴射，劑量為1000ppm，采用如(a)所述的自動(dòng)噴射線。干燥后，植物在22℃、中等濕度下保持6-8天，然后再評(píng)估。這種評(píng)估是建立在與對(duì)照植物葉片相比單位葉片的損害度上。
(f)抗小麥葉銹病活性(Puccinia recordita;PR)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)。小麥籽苗(CVAvalon)長(zhǎng)到1-1/2葉片時(shí)，用試驗(yàn)化合物噴射，劑量為1000ppm，采用如(a)所述的自動(dòng)噴射線?；衔锟梢匀芤夯虮退?50∶50V/V)混合的懸浮液的形式施用，含0.04%的表面活性劑(“吐溫20”-商標(biāo)名)。處理后18-24小時(shí)，通過(guò)向植物各個(gè)方向噴射含約105孢子/ml的孢子懸浮水液使籽苗接種。接種后，植物在20-22℃、高濕度條件下保持18小時(shí)。隨后，植物保持在環(huán)境溫室條件下，也就是中等相對(duì)濕度及20℃溫度。接種后10天，對(duì)病害評(píng)估，這是建立在與對(duì)照組植物相比植物胞皰形成的百分比上。
(g)抗大麥白粉病活性(Erysiphe graminis f.sp.hordei;EG)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接治療試驗(yàn)。大麥籽苗(CV.Golden Promise)葉的接種，是在用試驗(yàn)化合物處理前一天采用霉病分生孢子噴粉。接種植物在處理前，在溫室中環(huán)境溫度和濕度下保持過(guò)夜。該植物用試驗(yàn)化合物噴射，劑量為1000ppm，采用如(a)所述的自動(dòng)噴射線。干燥后，植物重新在20-25℃及中等濕度的室中保持7天后再評(píng)估。這種估計(jì)是建立在與對(duì)照組植物的葉相比較孢子形成所占葉面積的百分比上。
(h)抗稻瘟病活性(Pyricularia oryzae;PO)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接治療試驗(yàn)。稻籽苗(CV Aichiaishi-每盆約30個(gè)籽苗)的葉，在用試驗(yàn)化合物處理前20-24小時(shí)，用含有105孢子/ml的水懸浮液噴射。接種植物在高濕度下保持過(guò)夜并使之干燥，干燥之前先用試驗(yàn)化合物噴射，劑量為1000ppm，采用如(a)所述的自動(dòng)噴射線。處理后，植物在25-30℃及高濕度下置于稻室中。處理后4-5天再作評(píng)估，這種評(píng)估是建立在與對(duì)照組植物相比較每個(gè)葉片的壞死損害度上。
(i)玻璃試管中抗小麥眼斑病活性(Pseudocercosporella herpotrichoides;PHI)該試驗(yàn)是在玻璃試管中測(cè)量化合物抗產(chǎn)生小麥眼斑病真菌的活性。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于丙酮中，再將其加入分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯(Potato Dextrose Broth)的4ml等分部分中，得到最后濃度為50ppm化合物及2.5%丙酮。
各室都用6mm直徑的瓊脂/菌絲體塞接種，它是P.herpotrichoides經(jīng)14天的培養(yǎng)得到。
盤在20℃培養(yǎng)12天，直到可以估計(jì)菌絲體生長(zhǎng)。
(j)玻璃試管中抗鐮孢霉屬活性(Fusarium culmorum;FSI)該試驗(yàn)是在玻璃試管中測(cè)量化合物抗鐮孢霉屬活性，該菌可造成莖和根腐爛。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于丙酮中，將其加入 化的半強(qiáng)度的土豆葡萄糖瓊脂(Potato Dextrose Agar)中，得到最后濃度為50ppm化合物及2.5%丙酮。瓊脂凝固后，盤用6mm直徑的瓊脂及菌絲體塞接種，該菌絲是由Fusarium sp.。培養(yǎng)7天得到。盤在20℃培育5天，可以測(cè)量由塞上的輻射生長(zhǎng)。
(k)玻璃試管中抗絲核菌屬活性(Rhizoctonia solani;RSI)該試驗(yàn)是在玻璃試管中測(cè)量化合物抗Rhizoctonia solani活性。該菌可造成莖和根的腐爛。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于丙酮中，將其加入分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯(Potato Dextrose Broth)的4ml等分部分中，得到最終濃度為50ppm化合物及2.5%丙酮。
真菌接種物由在振蕩培養(yǎng)瓶中生長(zhǎng)的R.solani菌絲碎片組成，將之加到肉湯中得到2X103碎片/ml肉湯。
盤在20℃培育10天，至評(píng)估菌絲生長(zhǎng)。
上述所有試驗(yàn)病害控制的范圍，是以與空白對(duì)照或稀釋-噴射-對(duì)照相比較的值表示的，按照標(biāo)準(zhǔn)0＝少于50%病害得到控制1＝約50-80%病害得到控制2＝大于80%病害得到控制這些試驗(yàn)的結(jié)果如下表Ⅳ所示
表Ⅳ實(shí)施 殺菌活性例號(hào) PIP PVP AS BCB LN PR EG PO PHI FSI RSI10 1 2 1 134 237 2 2 1 138 1 2 2 2 139 1 2 240 2 2 2 1 241 2 2 2 2 2 1 242 2 1 143 2 2 1 2 2 144 2 1 153 1 2 154 1
表Ⅳ(續(xù))實(shí)施 殺菌活性例號(hào) PIP PVP AS BCB LN PR EG PO PHI FSI RSI65 2 1 166 2 1 1 1 167 2 268 2 269 170 2 2 1 2 171 2 1 2 1 272 273 274 175 176 177 2 1 178 2 2 179 1 182 2 2 2 284 185 2 1 186 1 1
實(shí)施例121發(fā)明化合物的殺菌活性通過(guò)下列試驗(yàn)測(cè)定。
(a)對(duì)葡萄霜霉病的抗孢子活性(Plasmopara viticola;PVA)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接抗孢子試驗(yàn)。植物葡萄(CV.Cabernet Sauvignon)的葉下表面，約8cm高，用含有5X104游動(dòng)孢子/ml的水懸浮液接種。接種植物在21℃高濕度室中保持24小時(shí)，再在20℃及40%相對(duì)濕度的溫室中保持24小時(shí)，用含有0.04%＊吐溫20＊(商標(biāo)名;聚氧乙烯脫水山梨醇酯表面活性劑)的試驗(yàn)化合物的1∶1水/丙酮溶液，噴射感染葉的下表面。用裝有兩個(gè)空氣-霧化噴頭的軌道噴霧器向植物噴射，化合物的濃度為600ppm且噴射體積為750L/ha。干燥后，植物再返回20℃及40%相對(duì)濕度的溫室中保持96小時(shí)，接著移至高濕度室中保持24小時(shí)以誘發(fā)孢子開(kāi)成。評(píng)估是建立在與對(duì)照葉相比較孢子形成所占葉面積的百分比上。
(b)抗蕃茄晚疫病的直接保護(hù)劑活性(Phytophthora infestans;PIP)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)。具有兩個(gè)展開(kāi)葉片的植物蕃茄(CV.首先在地里)用試驗(yàn)化合物噴射，采用如(a)所述的600ppm劑量。干燥后，植物在20℃及40%相對(duì)濕度的溫室中保持24小時(shí)。接著，葉上表面用含2X105游動(dòng)孢子/ml的水懸浮液接種。接種植物在18℃高濕度室中保持24小時(shí)，接著在15℃及80%相對(duì)濕度的生長(zhǎng)室中5天，保持14小時(shí)日照/天。評(píng)估是建立在與對(duì)照葉相比較病害葉面積所占的百分比上。
(c)抗蕃茄早疫病活性(Alternaria solani;AS)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接預(yù)防試驗(yàn)。蕃茄籽苗(CV Outdoor Girl)長(zhǎng)到第二葉片展開(kāi)時(shí)，用試驗(yàn)化合物噴射，采用如(a)所述的劑量600ppm。干燥后，植物在20℃及40%相對(duì)濕度的溫室中保持24小時(shí)，接著，葉上表面用含1X104分生孢子/ml的A.solani分生孢子的水懸浮液接種。在21℃高濕度室中4天后，對(duì)病害的評(píng)估是建立在與對(duì)照植物相比損害所占葉表面積的百分比上。
(d)抗蠶豆灰霉病的直接保護(hù)劑活性(Botrytis cinerea;BCB)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接保護(hù)劑試驗(yàn)。具有兩個(gè)葉對(duì)的蠶豆(CV The Sutton)用試驗(yàn)化合物噴射，劑量為如(a)所述的600ppm。干燥后，植物在20℃及40%相對(duì)濕度的溫室中保持24小時(shí)。葉上表面用含1X106分生孢子/ml的水的懸浮液接種。植物在22℃高濕度室中保持4天。評(píng)估是建立在與對(duì)照葉相比病害葉面積所占的百分比上。
(e)抗大麥白粉病活性(Erysiphe graminis f.sp.hordeiEG)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接治療試驗(yàn)。大麥籽苗葉(CV Golden Promise)長(zhǎng)到單葉時(shí)，其葉用霉病分生孢子噴粉接種并在18℃及40%相對(duì)濕度溫室中保持24小時(shí)。植物接著用試驗(yàn)化合物噴射，采用如(a)所述的600ppm劑量。干燥后，植物再回到18℃及40%相對(duì)濕度溫室中保持7天。評(píng)估是建立在與對(duì)照植物的葉相比孢子形成所占葉面積的百分比上。
(f)抗稻瘟病活性(Pyricularia oryzae;PO)該試驗(yàn)是采用葉片噴射的直接治療試驗(yàn)，稻籽苗長(zhǎng)到第二葉開(kāi)始彎曲時(shí)(CV Aichiaishi)，其葉用含105孢子/ml的水的懸浮液接種。接種植物在18℃高濕度室中保持24小時(shí)，接著用試驗(yàn)化合物噴射，采用如(a)所述的600ppm劑量。處理過(guò)的植物在22℃及90%相對(duì)濕度的溫室中保持8-9天。評(píng)估是建立在與對(duì)照植物相比的壞死損害度上。
(g)玻璃試管中抗小麥眼斑病活性(Pseudocercosporella herpotrichoides;PHI)該試驗(yàn)是在玻璃試管中測(cè)量化合物抗產(chǎn)生小麥眼斑病真菌的活性。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于丙酮中，并將其加入分散在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分部分中，得到最后濃度10ppm試驗(yàn)化合物及0.825%丙酮。真菌接種物是由在振蕩瓶中，由生長(zhǎng)在半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯中的P.herpotrichoides的菌絲碎片組成，將其加到肉湯中，得到5X104菌絲碎片/ml肉湯。培養(yǎng)皿在20℃培育10天直到可以評(píng)估菌絲生長(zhǎng)。
(h)玻璃試管中抗絲核菌屬活性(Rhizoctonia solani;RSI)該試驗(yàn)是在玻璃試管中測(cè)量抗Rhizoctonia solani活性，該菌可造成莖和根的腐爛。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于丙酮中，并將其加入分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分部分中，得到最后濃度化合物10ppm及丙酮0.825%。真菌接種物是由在振蕩培養(yǎng)瓶中，由生長(zhǎng)在半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯中的R.solani菌絲碎片組成，將其加到肉湯中得到5X104碎片/ml肉湯。培養(yǎng)皿在20℃培育10天直到可以評(píng)估菌絲生長(zhǎng)。
(i)在玻璃試管中抗蘋果黑星病活性(Venturia inaequalis;Ⅶ)該試驗(yàn)是在玻璃試管中測(cè)量化合物抗Venturia inaequalis活性，該菌可造成蘋果黑星病。將試驗(yàn)化合物溶解或懸浮于丙酮中，并將其加入分配在25室培養(yǎng)皿中的半強(qiáng)度土豆葡萄糖肉湯的4ml等分部分中，得到最終濃度為10ppm化合物及0.825%丙酮。將由生長(zhǎng)在麥芽瓊脂上的V.inaequalis菌絲碎片和孢子組成的真菌接種物加到肉湯中，得到5X104繁殖(芽)體/ml肉湯。培養(yǎng)皿在20℃培養(yǎng)10天至可以評(píng)估菌絲的生長(zhǎng)。
上述所有試驗(yàn)病害控制的范圍，是以與空白對(duì)照或稀釋-噴射-對(duì)照相比較的值表示的，按照標(biāo)準(zhǔn)0＝少于50%病害得到控制1＝50-80%病害得到控制2＝大于30%病害得到控制這些試驗(yàn)的結(jié)果列于下表Ⅴ
表Ⅴ實(shí)施 殺菌活性例號(hào) PVA PIP AS BCB EG PO PHI RSI VII45 2**89 1 1 1*90 1 2 1*92 1 193 294 2 1 295 2 1 296 2 297 298 2 2 1 1 199 2 2 2 1 2 2
表Ⅴ(續(xù))實(shí)施 殺菌活性例號(hào) PVA PIP AS BCB EG PO PHI RSI VII100 2101 2 1102 2 2 1 1 2106 2 2 2 2 1 1 2 1107 2 2 2 2 1 2 1108 2109 2 2 2 1 2＊試驗(yàn)化合物起作用的濃度＝30ppm＊＊試驗(yàn)化合物起作用的濃度＝3ppm
權(quán)利要求
1.下述通式化合物
其中R1表示任意取代的烷基，鏈烯基，炔基，鏈二烯基，環(huán)烷基，雙環(huán)烷基或雜環(huán)基；R2表示氫原子或烷基；或者R1和R2與其中間位置的氮原子共同表示任意取代的雜環(huán)；R3表示任意取代的芳基；和R4表示氫或鹵原子或-NR5R6基團(tuán)，在此R5表示氫原子或氨基，烷基，環(huán)烷基或雙環(huán)烷基和R6表示氫原子或烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示C1-12烷基，C2-8鏈烯基，C2-6炔基，C4-12鏈二烯基，C3-8環(huán)烷基或C4-8雙環(huán)烷基或3至6元雜環(huán)，各基團(tuán)或環(huán)任意地被一個(gè)或多個(gè)下述取代基所取代鹵原子，硝基，氰基，羥基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，甲?；珻1-4烷氧羰基，羧基，苯基，C1-4鹵代烷基苯基，二-C1-4烷氧基苯基，呋喃基和二鹵代-C3-8環(huán)烷基或者，在R1表示C3-8環(huán)烷基或3至6元雜環(huán)時(shí)，任意地與苯環(huán)單邊稠合。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R2表示氫原子或，C1-4烷基。
4.按照上述任一權(quán)利要求的化合物，其中R3表示苯基或萘基，各基團(tuán)任意地被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵原子，硝基，氰基，羥基，C1-12烷基，C1-12鹵代烷基，C1-12烷氧基，C1-12鹵代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，甲?；?，C1-4烷氧羰基，羧基，苯基，苯氧基和芐氧基。
5.按照上述任一權(quán)利要求的化合物，其中R4表示氫或鹵原子或-NR5R6基團(tuán)，在此R5表示氫原子或氨基，C1-4烷基，C3-8環(huán)烷基或C4-8雙環(huán)烷基和R6表示氫原子或C1-4烷基。
6.按照上述任一權(quán)利要求的化合物其中R1表示甲基，乙基，丙基，庚基，十二烷基，芐基，二氯環(huán)丙基甲基，呋喃甲基，三氟甲基苯乙基，二甲氧基苯乙基，戊烯基，丙炔基，二甲基辛二烯基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，羥基環(huán)戊基，三甲基環(huán)戊基，環(huán)己基，三甲基環(huán)己基，環(huán)辛基，1，2-二氫化茚基，雙環(huán)庚基，二氯吖丙啶基，吡咯烷基，嗎啉基或苯并噻唑基;R2表示氫原子，甲基或乙基;或者R1和R2與其中間位置的氮原子共同表示苯基哌啶基;R3表示苯基，氟苯基，氯苯基，溴苯基，氯氟苯基，甲基苯基，丙基苯基，三氟甲基苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，二甲氧基苯基，三甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，聯(lián)苯基，苯氧基苯基，芐氧基苯基或萘基;和R4表示氫，氟，氯，溴或碘原子或者氨基，甲氨基，二甲基氨基，肼基，環(huán)戊基氨基或雙環(huán)庚基氨基。
7.制備上述任一權(quán)利要求中所定的式Ⅰ化合物的方法，包括(a)使下述通式化合物
其中R3如上述任一權(quán)利要求中所定義，Hal表示氯或溴原子，與下述通式化合物反應(yīng)其中R1和R2如上述任一權(quán)利要求中所定義，生成其中R4表示氯或溴原子的式Ⅰ化合物;(b)如果需要，使(a)中生成的式Ⅰ化合物與氟化劑反應(yīng)，制備其中R4表示氟原子的式Ⅰ化合物;(c)如果需要，使(a)中生成的式Ⅰ化合物與還原劑反應(yīng)，制備其中R4表示氫原子的式Ⅰ化合物;(d)如果需要，使(a)中生成的式Ⅰ化合物與如下通式化合物反應(yīng)其中R5和R6如上述任一權(quán)利要求中所定義，生成其中R4表示-NR5R6基團(tuán)的式Ⅰ化合物;(e)如果需要，使(d)中生成的R5和R6兩者均表示氫原子的式Ⅰ化合物在重氮化試劑存在下與二碘甲烷反應(yīng)，制備其中R4表示碘原子的式Ⅰ化合物。
8.殺菌組合物，它包含載體和作為活性成分的權(quán)利要求1至6之任一中定義的式Ⅰ化合物。
9.消滅真菌所在地真菌的方法，包括用權(quán)利要求1至6之任一中所定義的式Ⅰ化合物或權(quán)利要求8中定義的組合物處理真菌所在地。
10.權(quán)利要求1至6之任一中定義的式Ⅰ化合物或權(quán)利要求8中定義的組合物用作殺菌劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的某些三唑并嘧啶衍生物。其中R
文檔編號(hào)A01N43/90GK1075144SQ9211523
公開(kāi)日1993年8月11日 申請(qǐng)日期1992年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月30日
發(fā)明者K-J·皮斯, G·艾伯特 申請(qǐng)人:國(guó)際殼牌研究有限公司