專利名稱：殺蟲劑的制作方法
本申請是USSN729847(1991年12月7日申請)的接續(xù)申請。
本發(fā)明涉及殺蟲化合物，其制備方法，含有它們的組合物及其處理害蟲的用途。
具有1到至少10個碳原子的亞甲基鏈的不飽和酰胺是已知的殺蟲劑，其中任意地包括至少一個氧或另外的亞甲基，它們具有各種端基，在其范圍內(nèi)包括任意取代的苯基(歐洲申請228222、194764、225011.日本申請57-212150，Meisters和WailesAust.J.Chem.1966，19，1215，Vig等人J.Ind.Chem.Soc.1974，51(9)，817)或吡啶基(歐洲申請269457)或稠合雙環(huán)體系(歐洲申請143593、228853)，二鹵代乙烯基或任意取代的乙炔基(歐洲申請228222)。
尚未公開過任何將二烯單元連到端基上的環(huán)烷基隙間基團。
H.O.Huisman等人在Rev.trav.Chim.，77，97-102(1958)中公開了5-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯基)-2，4-戊二烯酰胺用作殺蟲劑。
歐洲專利申請369762A(美國專利申請SN07/436803)公開了下式化合物或其鹽
其中Q是單環(huán)芳環(huán)，或稠合雙環(huán)體系，其中至少1個環(huán)是含有9或10個原子的芳環(huán)，所含原子1個可為氮而其余的可為碳原子，每個環(huán)體系可任意被取代，或者Q是二鹵代乙烯基或R6-C≡C-基，其中R6為C1-4烷基、三C1-4烷基甲硅烷基、鹵素或氫;Q1是可被1個或多個基團任意取代的1，2-環(huán)丙基環(huán)，其取代基選自C1-3烷基、鹵素、C1-3鹵代烷基、炔基或氰基;R2、R3、R4和R5相同或不同，至少1個是氫，其余的獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基;X是氧或硫;R1選自氫和被二噁烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基或C1-6烷氧基任意取代的C1-8烴基。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物的某些對映體與其他異構(gòu)體相比具有極高的殺蟲活性。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物
其中Q和R1至R5如前所定義，X1為氫，氟或氯。
當Q為單環(huán)芳環(huán)時，適宜為苯基、吡啶基或噻吩基，優(yōu)選苯基。當Q為雙環(huán)體系時，優(yōu)選為萘基。
當Q包含取代的芳香體系時，合適的取代基包括1至4個選自C1-6烴基、C1-6烷氧基或亞甲二氧基的基團，每個基團可被1至3個鹵原子任意取代，或選自鹵素、氰基或硝基，或者取代基為S(O)nR7基團，其中n為0、1或2，R7為被1個或多個鹵原子任意取代的C1-6烷基，或R7為被1個或2個C1-6烷基任意取代的氨基，或者取代基為NR8R9基團，其中R8和R9獨立地選自氫、C1-6烷基，或者為COR10基團，其中R10為C1-6烷基。
Q環(huán)體系通常包括多至三個取代基，適宜為未取代的或被1個、2個或3個取代基所取代，其取代基如鹵素或C1-4鹵代烷基(如三氟甲基)。Q環(huán)體系的取代取決于該環(huán)體系的性質(zhì)，但當Q為6員環(huán)時優(yōu)選在3、4或5位。
R2、R3、R4和R5適宜選自氫、甲基或氟。雙鍵的立體化學適宜為(E)。當R3或R5為氟時，那么與R3或R5連接的雙鍵的立體化學適宜為(Z)。優(yōu)選R2為氫，R3為氫或氟，R5為氫或氟，R4為氫或C1-4烷基，最優(yōu)選甲基。
R1適宜為被環(huán)烷基、二噁烷基任意取代的烷基，或者R1為C2-5鏈烯基。R1最適宜為支鏈C4-6烷基，如異丁基、1，2-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、2，2-二甲基丙基，或R1為2-甲基丙-2-烯基或(2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲基。當R2和R3為氫，R4為甲基，R5為氫或甲基時，優(yōu)選R1為異丁基或2-甲基丙-2-烯基。
在鏈中的環(huán)丙基基團的立體異構(gòu)構(gòu)型優(yōu)選為基團Q和碳側(cè)鏈連于環(huán)上給出反式幾何異構(gòu)體。
當X1為氟或氯時，環(huán)丙烷環(huán)的絕對構(gòu)型優(yōu)選為(1R，2S)。當X1為氫時，環(huán)丙烷環(huán)的絕對構(gòu)型優(yōu)選為(1S，2R)。
一組合適的式(Ⅰ)化合物是式(Ⅱ)化合物或其鹽
其中Qa是取代的苯基或吡啶基;X1a是氫、氟或氯;R2a、R3a、R4a和R5a相同或不同，其中至少一個是氫，其余的獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，R1a選自氫和被二噁烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基或C1-6烷氧基任意取代的C1-6烴基。
Qa的合適的取代基包括一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷氧基和亞甲基二氧基的基團。每個基團可被1至5個鹵原子任意取代，或者該取代基為S(O)nR7a基團，其中n為0、1或2，R7a為被鹵素任意取代的C1-6烷基，或R7a為氨基。
R2a、R3a、R4a和R5a適宜選自氫、甲基或氟。
R1a適宜為被二噁烷基任意取代的C1-6烷基，或R1a為C2-5鏈烯基。R1a最適宜為支鏈C4-6烷基，如異丁基、1，2-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、2，2-二甲基丙基，或者R1a為2-甲基-丙-2-烯基或(2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲基。當R2a和R3a為氫，R4a為甲基時，優(yōu)選R1a為異丁基或2-甲基丙-2-烯基。
一組優(yōu)選的式(Ⅱ)化合物包括R2a、R3a和R5a均為氫的化合物。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括R2為氫的式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選的化合物包括其中Q為取代苯基，R4為甲基或氫，R2為氫，R3和R5為氫或氟，R1為異丁基或1，2-二甲基丙基或2-甲基丙-2-烯基，和X為氧或硫的化合物。
因此，優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括(C是指相對于另一取代基(γ)的順式取代基)(-)-(2E，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E/Z，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E/Z，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1S，2R)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2S)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E，4E)-N-(S-1-甲基丙基)-5-[(1R，2S)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E，4E)-N-(R-1-甲基丙基)-5-[(1R，2S)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E.Z，4E)-N-異丁基-5-[(1S，2R)-反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E/Z，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2S)-反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺。
術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語烴基是指烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基，包括被烷基、鏈烯基或炔基任意取代的環(huán)烷基或鏈烯基;及被環(huán)烷基和鏈烯基取代的烷基或鏈烯基，以及苯基。
本發(fā)明化合物的鹽一般為酸式加成鹽。這些鹽可以由無機酸或有機酸形成。優(yōu)選的鹽包括由氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、硝酸、酒石酸、磷酸、乳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、硬脂酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖酸、葡糖醛酸、硫氰酸、丙酸、雙羥萘酸、環(huán)烷酸和高氯酸所形成的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了制備如上定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括
a)使適合的式(Ⅲ)的醇發(fā)生氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的式(ⅢA)的醛，其中R2如前所定義，
b)使上述醛與能夠引入基團
(其中R3、R4、R5和Z1如前所定義)的活性化合物經(jīng)維悌希(Wittig)反應(yīng)，然后與胺H2NR1(其中R1如前所定義)發(fā)生反應(yīng)，Z1為羥基、C1-6烷氧基、鹵素或亞氨膦酰基(-P(O)-(O-芳基)NH-芳基)，其中芳基為C6-10芳基。
之后可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將一種式(Ⅰ)化合物任意地轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物。
方法(a)通常在非激烈溫度如-25℃至150℃之間的溫度下，在無水非質(zhì)子傳遞溶劑如乙醚、二氯甲烷、甲苯或苯中進行。確切的反應(yīng)條件取決于基團Z1的種類，例如，當Z1為烷氧基時，反應(yīng)宜于在升溫即50℃至125℃的溫度下并且宜于在回流下進行，優(yōu)選在三烷基鋁化合物如三甲基鋁的存在下進行，該化合物與胺H2NR1形成配合物，當Z1為鹵素或亞氨膦?；鶗r，反應(yīng)易于在0℃至30℃且適宜在室溫下進行，優(yōu)選在叔胺如三乙胺的存在下進行。
如果酸衍生物為酰鹵，例如酰氯，那么它可通過相應(yīng)的酸與合適的試劑如草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)而形成。當Z1為亞氨膦?；鶗r，適于由(PhO)P(＝O)NHPhCl將其制備，其中Ph為苯基。在化合物Q2CR2＝CR3CR4＝CR5COZ1中的酸或酸官能基可以通過相應(yīng)酯的水解來制備，其中Q2代表基團
所說的酯可以通過各種方法制備，例如(ⅰ)常用的Wittig或Wadsworth-Emmons反應(yīng)，例如用醛和乙氧羰基亞甲基三苯基正膦或由三乙基膦酰基丁烯酸酯或3-甲基三乙基膦?；∠┧狨サ玫降年庪x子。后一反應(yīng)可生成異構(gòu)體混合物，如(Z)和(E)取代二烯酸酯的混合物;這種混合物可以按上面所述進行反應(yīng)，得到的酰胺混合物通過色譜或其他常用的方法加以分離。Wittig型試劑可以通過例如下列途徑或其改進方法進行制備
Wittig/Wadsworth-Emmons試劑其中Z2＝(芳基)3P、(芳基)2P(O)或(C1-4烷氧基)2P(O)，其中芳基優(yōu)選苯基，烷氧基優(yōu)選乙氧基。
(1)N-溴代丁二酰亞胺(2)例如，(EtO)3P或(Ph)3P
(3)該反應(yīng)通常在堿存在下進行，所述的堿如二異丙基酰胺鋰、丁基鋰、醇鈉或氫化鈉。
(ⅱ)通過下式化合物的重排和HS(O)Z3的消除
其中Q2、R2、R3和R4如上所定義，Z3為任何合適的基團，例如苯基、取代的苯基如4-氯苯基，或C1-4烷基如甲基，Z4為C1-4烷基如甲基或乙基。
上述化合物可以通過化合物Q2CHR2CHR3CR4O與化合物Z3S(O)CH2CO2Z4反應(yīng)得到。
(ⅲ)通過化合物上的消除反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在芳香溶劑中進行，宜于在鉬催化劑和堿如雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺的存在下進行。
上述化合物可以通過適當?shù)娜┡c適當?shù)牧虮交衔锓磻?yīng)然后酰化而得到。
(ⅳ)式Q2.CR2＝CR3C(＝O)R4化合物與一個式Me3SiCHR5COZ4化合物反應(yīng)，其中Q2、R2至R5、X1和Z4如前所定義。
該方法可以在無水溶劑如四氫呋喃中，在無氧且在堿如環(huán)己基異丙基酰胺鋰的存在下進行。
(ⅴ)式Q2CR2＝CR3C(OZ6)＝CR5CO2Z4化合物與式R4M1化合物反應(yīng)，其中Q2、X1、R2、R3、R4、R5和Z4如前所定義，Z6為合適的基團，如二烷基磷酸酯或三氟甲項酸酯，M1為金屬，如Cu(Ⅰ)或與鋰或鎂結(jié)合的Cu(Ⅰ)。
該方法可以在低溫下，在無水醚溶劑如乙醚、甲硫醚或四氫呋喃中，且在無氧條件下進行。
(ⅵ)通過式Q2CR2＝CR3M2化合物與一個式Y(jié)CR4＝CR5CO2Z4化合物反應(yīng)，其中Q2、X1、R2、R3、R4、R5和Z4如前所定義，Y為鹵素或錫，M2為甲硅烷基或含有基團的金屬，如三甲基甲硅烷基或含有鋯、錫、鋁或鋅的基團，如雙(環(huán)戊二烯基)氯化鋯基團。該方法一般在非激烈溫度即0到100℃，并且適宜在室溫下，且在無水醚溶劑如四氫呋喃中，在鈀(O)催化劑(如雙(三苯基膦)鈀)存在下并在氮或氬的惰性氣氛下進行。
(ⅶ)通過下式化合物消除Z3S(O)H的反應(yīng)
其中Q2、X1、R2、R3、R4、R5、Z3和Z4如前所定義。
上述化合物可以通過化合物QCHR2CR3＝CHR4與Z3S(O)CH2CO2Z4反應(yīng)得到。
方法(b)可以通過使醛或酮基連在酰胺/硫代酰胺端基上或連在式(Ⅰ)的Q2部分上，然后使其與適當?shù)膩喠滓晾路磻?yīng)來進行。即其中Q2、R2、R3、R4、R5、R1和Z2如前所定義。
方法(b)是在無水惰性溶劑例如醚(如四氫呋喃)中，任意地在堿存在下，優(yōu)選在無氧條件下例如在氮氣氛下，在低溫(-60℃至20℃)下進行。亞磷伊利德可由如上所述的其前體與堿(如二異丙基酰胺鋰、丁基鋰、醇鈉或氫化鈉)反應(yīng)而得到。當Z2為(C1-4烷氧基)P＝O基團時，X為硫的式(Ⅰ)化合物優(yōu)選通過方法(b)制備。
醛中間體Q2CR2＝O可以通過縮酮，烯醇醚或縮醛在溶劑如丙酮-水中的酸性水解來制備，或者用如吡啶鎓氯鉻酸鹽、吡啶鎓重鉻酸鹽或草酰氯-二甲亞砜在溶劑如二氯甲烷中，對合適的醇進行氧化來制備。醛還可以通過用如己烷中的氫化二異丁基鋁試劑還原適當?shù)碾鎭碇苽洹?br> 醇的制備可以通過(a)Q2CH＝CX2OH與(Z7)2M2和CH2X32反應(yīng)，其中X2為基團氫、氟、氯或甲基，X3為鹵素如碘，Z7為C1-4烷基如乙基，M2為金屬如鋅，該反應(yīng)在惰性溶劑如己烷或二氯甲烷中，在中溫(-20℃至+20℃)下進行，CH2與CH＝CX2結(jié)合形成環(huán)丙烷環(huán)，或(b)用例如氫化二異丁基鋁或二硼烷，在惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在中溫(-20℃至25℃)下還原酯O2CO2Z4或合適的羧酸。酯可以通過重氮基乙酸酯N2CH·CO2Z4與化合物QCH＝CH2反應(yīng)來制備，該反應(yīng)是在含銅催化劑如硫酸銅的存在下進行，其中CH與CH＝CH2結(jié)合形成Q1。酯還可以通過QCH＝CHCO2Z4與由MezS(O)mC(Z7)2衍生的陰離子反應(yīng)來制備，其中Z7為氫或C1-6烷基，m為1或2。
通過與合適的拆解試劑反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體混合物，可將所得到的醇分離為其對映異構(gòu)體，例如當X1為氟時拆解試劑用R-苯乙基異氰酸酯，當X1為氯時拆解試劑用樟腦磺酰氯，然后經(jīng)分級結(jié)晶得到所需的非對映異構(gòu)體，使拆解試劑斷裂，當X1為氟時用乙醇中的乙醇鈉，當X1為氯時用二甘醇二甲醚中的乙酸鈉。
當X1為氫時，對映異構(gòu)醛的中間體QQ1CHO可以用另一方法通過反式環(huán)丙基環(huán)的不對稱誘導(dǎo)來制備。這可以通過式(Ⅳ)化合物與二碘甲烷和二乙基鋅在己烷中的反應(yīng)來進行，其中Q如前所定義，Pri為異丙基，
得到式(Ⅴ)化合物，其中Q和Pri如前所定義。
然后通過酸性水解，例如用四氫呋喃中的稀鹽酸除去二氧戊環(huán)。式(Ⅳ)化合物可以按照反應(yīng)圖解所示來制備。
本發(fā)明的中間體構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面，并且在合適的時候可以通過除了所述方法的一般方法來制備。
式(Ⅰ)化合物可以用于抑制害蟲，如節(jié)肢害蟲，例如昆蟲和蜱螨，和蠕蟲即線蟲。因此，本發(fā)明提供了抑制節(jié)肢害蟲和/或蠕蟲的方法，該方法包括對節(jié)肢害蟲和/或蠕蟲或?qū)ζ洵h(huán)境施用對節(jié)肢害蟲有效量的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明還提供抑制和/或根除節(jié)肢害蟲和/或蠕蟲對動物(包括人)和/或植物(包括樹)和/或儲藏物品的侵擾的方法，該方法包括對動物或其處所施用有效量的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明進一步提供式(Ⅰ)化合物用于人和獸醫(yī)藥物，用于公共健康監(jiān)查及農(nóng)業(yè)中用于抑制節(jié)肢害蟲和/或蠕蟲害蟲。
式(Ⅰ)化合物在保護土地、飼料、種植園、暖房、果園和葡萄園作物、觀賞植物、栽培植物及森林樹木中具有特殊的意義，例如，谷類植物(如玉米、小麥、稻、高梁)、棉花、煙草、蔬菜及色拉菜(如蠶豆、油菜、葫蘆、萵苣、洋蔥、西紅柿和胡椒)、田間作物(如馬鈴薯、甜菜、落花生、大豆、油菜子)、甘蔗糖、草地和飼料(如玉米、高梁、苜蓿)、種植園(如茶、咖啡、可可、香蕉、油棕桐、椰子、橡膠、辣椒種植園)、果園和園林(如核果及果仁類水果、柑橘、獼猴桃、鱷梨、芒果、橄欖和胡桃果園)、葡萄園、觀賞植物、在玻璃下及在花園和公園中的花卉和灌木，在森林種植園及苗圃中的森林樹木(落葉的及常綠的)。
式(Ⅰ)化合物還可用于保護木材(未伐的、砍倒的、加工過的、儲存的或建筑上用的)免受葉峰(如樹峰)或甲蟲(如棘脛小蠧、長小蠧、粉蠧、長蠧、天牛、竊蠧)的侵蝕。
式(Ⅰ)化合物可用于保護貯藏物品，如谷物、水果、堅果、辣椒和煙草免遭蛀蟲、甲蟲及蜱螨的侵蝕，可將其整個地、磨碎或混到物品中。它們也可用于保護貯藏的動物制品，如以天然或加工形式(例如地毯或織物)存在的皮、毛、羊毛及皮革免遭蛀蟲和甲蟲的侵蝕;還可用于保護貯藏的肉和魚免受甲蟲、蜱螨和蒼蠅的侵蝕。
通式(Ⅰ)化合物在用于抑制節(jié)肢害蟲或蠕蟲方面具有特殊的價值，這些害蟲對人和家養(yǎng)動物是有害的，它們或者傳播如前所述的疾病，或者作為疾病的傳病媒介，通式(Ⅰ)化合物特別用于抑制羊虱、蜱螨、虱、跳蚤、蚋和刺螫蠅、有害物及蠅咀病蠅。
式(Ⅰ)化合物可被用于這些目的是通過應(yīng)用化合物本身或以已知方式的稀釋形式，如浸漬、噴霧劑、成霧、噴漆、泡沫、粉劑、粉末、水懸浮液、糊劑、凝膠、乳油、洗發(fā)劑、潤滑脂、可燃固體、氣化墊、可燃線圈、餌劑、食物添加物、可濕性粉末、顆粒、氣溶膠、乳化濃縮液、油懸浮液、油溶液、壓力包、浸潤物、傾注劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他普通制劑。浸漬濃縮物本身不能應(yīng)用，需用水稀釋并將動物浸在含有浸漬洗液的浸漬槽中。噴霧劑可以通過手或噴霧氣流或弓弧而施用。被處理的動物、土壤、植物或表面可以通過應(yīng)用高容積的噴霧劑使其飽和，或者通過應(yīng)用稀的或超低容積的噴霧劑將其表面涂覆。水懸浮液的應(yīng)用與噴霧劑或浸漬物的方式相同。粉劑可以通過粉末灑施機來分散，或者對于動物，可將粉劑注入穿孔的袋中，將此袋縛在樹上或摩擦棒上。糊劑、洗發(fā)劑和潤滑脂可以人工施用，或者將其散布于惰性物的表面上，這樣動物與此惰性物摩擦便將藥物轉(zhuǎn)移到其皮膚上。傾注劑以小容積液體為單位分散在動物背上，以使全部或幾乎全部的液體留在動物身上。
式(Ⅰ)化合物可以制成隨時可用于動物、植物或表面的制劑，或者制成使用前需要稀釋的制劑，但這兩類制劑均包括與一種或多種載體或稀釋劑完全混合的式(Ⅰ)化合物。載體可以是液體、固體或氣體或這些物質(zhì)的混合物，式(Ⅰ)化合物存在濃度為0.025至99%W/V，這取決于制劑是否需要進一步稀釋。
粉劑、粉末和顆粒以及其他固體制劑包括與粉末狀固體惰性載體完全混合的式(Ⅰ)化合物，這種載體的例子有適宜的粘土、高嶺土、膨潤土、美國活性白土、吸附劑炭黑、滑石、云母、白堊、石膏、磷酸三鈣、粉狀軟木、硅酸鎂、植物載體、淀粉和硅藻土。這種固體制劑的制備一般是通過用在易揮發(fā)溶劑中的式(Ⅰ)化合物的溶液浸潤固體稀釋劑、蒸發(fā)該溶劑，如果需要將產(chǎn)品磨碎以便得到粉末，并且若需要，可將產(chǎn)品?；?、壓緊或包封。
式(Ⅰ)化合物的噴霧劑包括有機溶劑(如下面所列)中的溶液，或在本領(lǐng)域中由乳化濃縮物(還稱作水可混溶的油)制備的水乳化液(浸漬洗液或噴霧洗液)，該乳化濃縮物也可用于浸漬用途。濃縮物優(yōu)選包括，在有或沒有有機溶劑的情況下，活性組分和一種或多種乳化劑的混合物。溶劑含量范圍很寬，但優(yōu)選為組合物量的0至90%W/V，溶劑可選自煤油、酮、醇、二甲苯、芳香石腦油，和配制技術(shù)中已知的其他溶劑。乳化劑的濃度可以在很寬范圍內(nèi)變化，但優(yōu)選范圍為5至25%W/V，且乳化劑適宜為非離子表面活性劑，其包括烷基酚的聚氧化烯酯和己糖醇酐的聚氧乙烯衍生物，及陰離子表面活性劑，其包括十二烷基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，烷基芳基硫酸鈉和鈣鹽及烷基磺基琥珀酸鹽;陽離子乳化劑包括氯化芐烷銨和季銨乙基磺酸鹽。
兩性乳化劑包括羧甲基化油酸咪唑啉和烷基二甲基甜菜堿。
氣化墊通常包括被壓成約35×22×3mm大小的方塊狀棉花和纖維素混合體，該墊用多至0.3ml的濃縮物處理，此濃縮物包括在有機溶劑中的活性組分及任選地含有抗氧劑、染料和香料。用熱源如電驅(qū)動的墊加熱器使殺蟲劑氣化。
可燃固體一般由與活性組分混合的木粉和粘合劑組成，并使其成型(一般為圈狀)為條狀。也可加入染料和殺真菌劑?？蓾裥苑勰┌ǘ栊怨腆w載體，一種或多種表面活性劑，及任選的穩(wěn)定劑和/或抗氧劑。
乳化濃縮物包括乳化劑并常常包括有機溶劑，如煤油、酮、醇、二甲苯、芳香石腦油及本領(lǐng)域已知的其他溶劑。
可濕性粉末和乳化濃縮物一般含有5至95%wt.的活性組分，而且在使用前例如用水稀釋。
噴漆包括在有機溶劑中的活性組分的溶液以及樹脂、并任意地含有增塑劑。
浸漬洗液不僅可以由乳化濃縮物來制備，而且可以由可濕性粉末、皂坯浸漬液及水懸浮液制備，其中包括與分散劑和一種或多種表面活性劑完全混合的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物的水懸浮液可以包括水懸浮體以及懸浮體劑、穩(wěn)定劑或其他試劑。懸浮液或溶液本身可以施用，或按已知方式的稀釋形式使用。
潤滑脂(或軟膏)可以由植物油、合成的脂肪酸酯或羊脂與惰性基如軟石蠟來制備。式(Ⅰ)化合物優(yōu)選均勻地分散于溶液或懸浮液的整個混合物中。潤滑脂還可以由乳化濃縮物通過用軟膏基劑將其稀釋來制備。
糊劑和洗發(fā)劑也是半固體制劑，其中式(Ⅰ)化合物以均勻分散形式存在于適合的基劑中，所說的基劑有如軟石蠟或液體石蠟，或在含有甘油、粘液或適合的皂的非油脂的基礎(chǔ)上來制備。由于潤滑脂、洗發(fā)劑和糊劑一般不用進一步稀釋便可使用，所以它們應(yīng)當含有處理所需的合適百分濃度的式(Ⅰ)化合物。
氣溶膠噴霧劑可以制成活性組份在氣溶膠推進劑和助溶劑中的單一的溶液，助溶劑分別為鹵代烷和上述溶劑。傾注劑可以制成式(Ⅰ)化合物在液體介質(zhì)中的溶液或懸浮液。通過使用式(Ⅰ)化合物浸漬過的適合鑄造、成型的塑料制品還可以保護鳥類或哺乳動物宿主免遭蜱螨類外寄生蟲的侵擾。這類制品包括浸漬的適合連于身體合適部位的項圈、遂飾、箍帶、被單和條帶。塑料制品適宜為聚氯乙烯(PVC)。
施用于動物、房屋或戶外區(qū)域的式(Ⅰ)化合物的濃度隨所選擇的化合物、處理間歇、制劑的性質(zhì)及可能的侵擾程度而變化，但是在施用的制劑中該化合物含量一般為0.001至20.0%W/V，優(yōu)選0.01至10%。澆注在動物身上的化合物的量隨應(yīng)用方法不同、動物大小、施用制劑中化合物的濃度、制劑被稀釋的倍數(shù)及制劑的性質(zhì)而變化，但是一般處于0.0001至0.5%W/V的范圍內(nèi)，而未稀釋的制劑如傾注劑除外，通常它是以0.1至20.0%，優(yōu)選0.1至10%的深度被澆注。施用于貯藏物品的化合物的量一般在0.1至20ppm范圍內(nèi)?？臻g噴霧劑或被使用以達到平均初始深度為每立方米處理空間0.001至1mg式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物也用于保護和處理植物品種，在此情況下，施用殺蟲、殺螨或殺線蟲有效量的活性組分。應(yīng)用速率隨著所選擇的化合物、制劑性質(zhì)、應(yīng)用方式、植物品種、種植密度和可能的侵害程度及其他因素而變化，但是通常對農(nóng)作物合適的應(yīng)用速率在0.01至3Kg/Ha的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.01至1Kg/Ha。農(nóng)用的典型制劑含有0.0001至50%的式(Ⅰ)化合物，優(yōu)選含有0.1至15%wt.的式(Ⅰ)化合物。
粉劑、潤滑脂、糊劑和氣溶膠制劑通常以如前所述的任意方式施用，在應(yīng)用的制劑中可以使用的式(Ⅰ)化合物的濃度為0.001至20%W/V。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物具有抗一般家蠅的活性。此外，某些式(Ⅰ)化合物還具有抗其他節(jié)肢害蟲的活性，包括桃芽、棉葉螨、小菜蛾、庫蚊、赤擬谷盜、谷象、美洲蜚蠊和德國小蠊。因此，式(Ⅰ)化合物可在任何產(chǎn)生害蟲的場所用于抑制節(jié)肢害蟲，如昆蟲類和蜱螨類，這些場所如在農(nóng)業(yè)、動物飼養(yǎng)、公共健康管理和家庭場所。
昆蟲害蟲包括的種類成員有鞘翅目(如竊蠧屬、癭象甲屬、象甲屬、根象甲屬、稻象甲屬、露尾甲屬、小蠧屬、小蠧蟲、瓜葉甲屬、負泥蟲屬、跳甲屬、瘦跗甲屬、土潛蟲屬、叩甲屬、Dermolepida、獨角仙屬、猿葉蟲屬、擬谷盜屬、米象屬、條葉甲屬、花象甲屬或圓皮蠧屬spp.)，鱗翅目(如粉斑螟屬、夜蛾屬、金剛鉆屬、紅鈴蟲屬、玉米螟屬、粉紋夜蛾屬、粉蝶屬、甜菜夜蛾屬、地老虎、八字紋地老虎、Wiseana、螟屬、異草螟屬、Sporganothis、平蠧蛾、黃卷蛾屬、菜蛾屬、禾草螟屬、棉鈴蟲屬、斜紋夜蛾屬或衣蛾屬spp.)，雙翅目(如蠅屬、伊蚊屬、按蚊屬、庫蚊屬、舌蠅屬、蚋屬、螫蠅屬、血蠅屬、虻屬、Hydrotaea、綠蠅屬、金蠅屬、麗蠅屬、皮蠅屬、胃蠅屬、Hypoderma、黑蠅屬、芒角蠅屬、黃潛蠅屬、潛葉蠅屬、實蠅屬、潛蠅屬和羊虱蠅屬spp.)，虱目(食毛目例如Damalina spp.和虱目如長顎虱屬和血虱屬spp.)，半翅目(如蚜蟲屬、粉虱屬、龐額蚜屬、Aeneolamia、微葉蟬屬、Parkinsiella、飛虱屬、圓盔蚧屬、脂肪蟲屬、粉蚧屬、盲蝽、盲蝽屬、紅蝽屬、Oxycarenus、Nezara、粉虱屬、錐蝽屬、木虱屬、Mysus、修尾蚜屬、根瘤芽屬、Adelyes、Niloparvata、黑尾葉蟬屬、或臭蟲屬spp.)，直翅目(如飛蝗屬、蟋蟀屬、蚱蜢屬或蟋蟀屬spp.)，
螂目(如小蠊屬、大蠊屬或蠊屬spp.)，膜翅目(如葉蜂屬、莖蜂屬、切葉蟻屬、水蟻屬或蟻屬spp.)，等翅目(如土白蟻屬和犀白蟻屬spp.)，蚤目(如櫛頭蚤屬或蚤屬spp.)，彈尾目(如衣魚屬spp.)，革翅目(如球螋屬spp.)，pscoptera(如peripsocus spp.)和纓翅目(如棉薊馬)。
蜱類害蟲包括羊虱，如其屬的成員包括牛蜱屬、鈍緣蜱屬、扇頭蜱屬、花蜱屬、玻眼蜱屬、硬蜱屬、血蜱屬、革蜱屬和暗眼蜱屬，及扁虱和螨病，如粉螨屬，紅葉螨屬、癢螨屬、耳螨屬、疥螨屬、綿羊疥螨屬、皮螨屬、真葉螨屬、蠕螨屬、全爪螨屬、苔螨屬、癭螨屬、Blaniulus、多食跗線螨屬、么蚰屬和潮蟲屬spp.。
線蟲直接地或通過傳播細菌、病毒、菌質(zhì)或植物的真菌疾病侵害對農(nóng)業(yè)、森林、園藝意義重大的植物和樹木。這些線蟲包括根瘤線蟲，如根結(jié)線蟲屬(如假根結(jié)線蟲);囊線蟲，如Globodera spp.(如G.rostochiensis);異皮線蟲屬spp.(如燕麥異皮線蟲);內(nèi)侵線蟲(如畢肖穿孔線蟲);損傷線蟲，如草地墊刃線蟲屬spp.(如草地線蟲);刺螫線蟲屬(如纖細刺螫線蟲);墊刃線蟲屬(如桔墊刃線蟲);輪轉(zhuǎn)線蟲屬(如腎形輪轉(zhuǎn)線蟲);輪轉(zhuǎn)線蟲屬(如粗壯輪轉(zhuǎn)線蟲);螺旋線蟲屬spp.(如hydrogen.multicinctus);半環(huán)線蟲屬spp.(如纖細半環(huán)線蟲);似環(huán)線蟲屬spp.(如C.Similis);克氏線蟲屬spp.(如初級克氏線蟲);寶劍線蟲，如劍線蟲屬spp.(如X.diversicaudatum)，長針線蟲屬spp.(如L.elongatus);紐帶線蟲屬spp.(如具副冠紐帶線蟲);滑刃線蟲屬spp.(如A.ritzema-bosi、稻白端滑刃線蟲);根和球莖小線蟲，如雙墊刃屬spp.(如D.dipsaci)。
本發(fā)明化合物可以與一種或多種其他具有殺蟲活性的組分(例如擬除蟲菊酯、氨基甲酸酯和有機磷酸酯)混合，和/或與引誘劑、排斥劑、殺菌劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、驅(qū)蟲劑等混合。此外，已發(fā)現(xiàn)通過加入?yún)f(xié)合劑或增效劑(例如，一類氧化酶抑制劑的協(xié)合劑如胡椒基丁醚或丙基2-丙炔基苯基磷酸酯)、第二種本發(fā)明化合物，或擬除蟲菊酯殺蟲化合物，可以增強本發(fā)明化合物的活性，當氧化酶抑制劑協(xié)合劑存在于本發(fā)明的配方中時，協(xié)合劑與式(Ⅰ)化合物的比例在25∶1-1∶25的范圍內(nèi)，如約10∶1。
可與本發(fā)明化合物一起存在的抑制任何化學降解的穩(wěn)定劑包括，例如抗氧化劑(如維生素E、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯)和凈化劑(如表氯醇)及有機或無機堿，例如三烷基胺如三乙胺，它們可以起到堿性穩(wěn)定劑和凈化劑的作用。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明化合物具有殺蟲活性。
下列實施例并非限定性地說明了本發(fā)明的優(yōu)選方案。
制劑1.乳化濃縮物式(Ⅰ)化合物 10.00烷基酚乙氧基化物＊ 7.50
烷基芳基磺酸鹽＊ 2.50C8-13芳香溶劑 80.00100.002.乳化濃縮物式(Ⅰ)化合物 10.00烷基酚乙氧基化物＊ 2.50烷基芳基磺酸鹽＊ 2.50酮溶劑 64.00C8-13芳香溶劑 18.00抗氧化劑 3.00100.003.可濕性粉末式(Ⅰ)化合物 5.00C8-13芳香溶劑 7.00C18芳香溶劑 28.00中國粘土 10.00烷基芳基磺酸鹽＊ 1.00萘磺酸＊ 3.00硅藻土 46.00100.00
4.粉劑式(Ⅰ)化合物 0.50滑石 99.50100.005.餌劑式(Ⅰ)化合物 0.5糖 79.5石蠟 20.0100.006.乳化濃縮物式(Ⅰ)化合物 5.00C8-13芳香溶劑 32.00十六烷醇 3.00聚氧乙烯甘油單油酸酯＊ 0.75聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯＊ 0.25硅氧烷溶液 0.1水 58.9100.007.懸浮濃縮物式(Ⅰ)化合物 10.00烷基芳基乙氧基化物＊ 3.00
硅氧烷溶液 0.1鏈烷二醇 5.0烘制硅膠 0.50合成生物聚合膠 0.20水 80.0緩沖劑 1.2100.008.微乳化液式(Ⅰ)化合物 10.00聚氧乙烯甘油單油酸酯＊ 10.00鏈烷二醇 4.00水 76.00100.009.水分散顆粒式(Ⅰ)化合物 70.00聚乙烯吡咯烷 2.50烷基芳基乙氧基化物 1.25烷基芳基磺酸鹽 1.25中國粘土 25.00100.00
10.顆粒劑式(Ⅰ)化合物 2.00烷基酚乙氧基化物＊ 5.00烷基芳基磺酸酯鹽＊ 3.00C8-13芳香溶劑 20.00硅藻土顆粒 70.00100.0011.氣溶膠(壓力包)式(Ⅰ)化合物 0.3胡椒基丁醚 1.5C8-13飽和烴溶劑 58.2丁烷 40.0100.0012.氣溶膠(壓力包)式(Ⅰ)化合物 0.3C8-13飽和烴溶劑 10.0脫水山梨糖醇單油酸酯＊ 1.0水 40.0丁烷 48.7100.00
13.氣溶膠(壓力包)式(Ⅰ)化合物 1.00CO23.00聚氧乙烯甘油單油酸酯＊ 1.40丙酮 38.00水 56.60100.0014.油漆式(Ⅰ)化合物 2.50樹脂 5.00抗氧化劑 0.50高級芳香石油溶劑 92.0100.0015.噴霧劑(可隨時使用)式(Ⅰ)化合物 0.10抗氧化劑 0.10無味煤油 99.8100.0016.增效噴霧劑(可隨時使用)式(Ⅰ)化合物 0.10胡椒基丁醚 0.50
抗氧化劑 0.10無味煤油 99.30100.0017.微囊包封制劑式(Ⅰ)化合物 10.0C8-13芳香溶劑 10.0芳香二異氰酸鹽＃ 4.5烷基酚乙氧基化物＊ 6.0烷基二胺＃ 1.0二亞乙基三胺 1.0濃鹽酸 2.2合成生物聚合膠 0.2烘制硅膠 0.5水 64.6100.00＊＝表面活性劑＃＝反應(yīng)形成微囊的聚脲壁抗氧化劑可以是下列單獨的化合物的任意一種或為其混合物丁基化羥基甲苯丁基化羥基苯甲醚維生素C(抗壞血酸)下列非限定性實施例說明本發(fā)明的優(yōu)選方案。
實驗一般合成方法與步驟按照下列實驗步驟合成并分析驗證各個化合物。
1H N.m.r譜是通過Bruker AM-250分光計測定得到的，用氘代氯仿溶劑，以四甲基硅烷為內(nèi)標，用參比TMS的ppm、質(zhì)子數(shù)峰數(shù)及偶合常數(shù)JHz來表示。
反應(yīng)的進程也可以通過將預(yù)先涂覆了0.25mm帶有熒光指示劑的硅膠層的鋁板(40×80mm)在適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏姓归_而很方便地進行監(jiān)測。整個過程的溫度均為攝氏度。
常用的操作處理方法如下使反應(yīng)混合物在有機溶劑和水之間分配。相分離后，合適的是有機相用至少等體積的稀堿水溶液洗滌，之后用飽合鹽水洗滌。然后用干燥劑干燥有機相，適宜的干燥劑為硫酸鎂，并將其過濾。除去易揮發(fā)溶劑，得到的產(chǎn)物經(jīng)適當純化并用于下一步合成中，或作為最終產(chǎn)物來分析。
除了下面描述的制備以外，醛、肉桂酸和胺起始原料是由Aldrich、BDH、Fluorochem、Fluka或Lancaster Synthesis得到的。
實施例1(-)-(2E，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物1)于80℃，在氮氣氛下，將(+/-)-C-2-(3，4-二溴苯基)γ-1-氟環(huán)丙基甲醇(11g)和(+)-(R)-α-甲基芐基異氰酸酯(5g)攪拌60小時。得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，之后分級結(jié)晶。除6.25g混合物之外，還得到[(1R.2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基甲基]-(aR)-a-甲基芐基氨基甲酸酯(2.0g，m.pt.94.3℃)和[(1S，2S)-C-1-氟-γ-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基甲基]-(aR)-a-甲基芐基氨基甲酸酯(3.0g，m.pt.118.6℃)。通過X-射線確定絕對立體化學結(jié)構(gòu)。
在氮氣氛下，將[(1S，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基甲基]-(aR)-a-甲基芐基氨基甲酸酯(3.7g)加到乙醇鈉(得自Aldrich)(0.11g)的乙醇(2ml)溶液中，該混合物至70℃加熱30分鐘。將混合物冷卻并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化得到(-)-(1S，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基甲醇(2.42g，m.pt.82℃，[αD]-28.9°，C.1.00(EtOH))。
在氮氣氛下，將草酰氯(得自Aldrich)(0.72ml)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷卻到-70℃。滴加二甲亞砜(1.17ml)(得自BDH)的二氯甲烷(1ml)溶液。5分鐘后加入上述醇(2.42g)的二氯甲烷(5ml)溶液，將懸浮液在-70℃下攪拌30分鐘。加入三乙胺(5.2ml)(得自Aldrich)，經(jīng)1小時使混合物溫升至0℃。按常規(guī)方法處理，得到(-)-(1S，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基甲醛(2.4g)，[αD]-69.7°(C 1.00，EtOH))。
于-60℃，在氮氣氛下，用三乙基3-甲基膦?；∠┧狨?1.97g)的四氫呋喃溶液處理由正丁基鋰(4.7ml)(得自Aldrich)和二異丙基胺(1.1ml)(得自Aldrich)制得的二異丙基酰胺鋰的無水四氫呋喃溶液。2小時后，在-60℃下加入上述醛(2.4g)。18小時后，在25℃下使混合物在乙醚和水之間分相，按上述方法處理醚的部分。通過硅膠色譜(乙醚/己烷)純化，得到(-)-(2E/Z，4E)-乙基-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸酯(2.82g，2E∶2Z，3∶2，[αD]-136°(C.1.00，EtOH))。
向上述酯(2.76g)的乙醇(100ml)溶液中加入氫氧化鉀(1.25g)(得自BDH)水(25ml)溶液。18小時后，在室溫下將溶液真空濃縮。羧酸鹽殘余物溶于少量水中并用濃鹽酸酸化。乙醚萃取，硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到(-)(2E/Z，4E)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸(2.45g，[αD]-155°(C.1.00，EtOH))。
于0℃，在氮氣氛下，向攪拌著的上述酸(2.4g)的二氯甲烷(60ml)懸浮液中加入草酰氯(0.63ml)，接著加入1滴二甲基甲酰胺。2小時后在室溫下真空除去溶劑。將殘余物懸浮在乙醚(60ml)中并冷卻到0℃，加入三乙胺(1.0ml)和2-甲基丙-2-烯基胺(0.65ml，得自Aldrich)，在室溫下將混合物攪拌18小時。加入水，并按常規(guī)方法處理混合物。硅膠色譜(乙醚/己烷)純化，得到標題化合物(0.6g，m.pt.125℃，[αD]-171°(C.1.00，EtOH))。
還分離得到(-)-(2E/Z，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物2)(1.4g，2E∶4E，3∶2，[α]D-132°(C.1.00EtOH))。
用相同的實驗方法，將[(1R，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基甲基]-(aR)-a-甲基芐基氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化為(+)-(2E，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物3)(0.11g，[α]D+170°(C.1.00EtOH)和(+)-(2E/Z，4E-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物4)(0.78g，2E∶2Z，5∶4，[α]D+131°(C.1.00 EtOH))。
實施例2(+)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2R)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯-環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物5)于-20℃，在氮氣氛下，將(+/-)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基甲醇(8.0g)的二氯甲烷(160ml)溶液用三乙胺(5.3ml)和(-)-(1S)-10-樟腦磺酰氯(8.78g，得自Aldrich)連續(xù)處理。18小時后，在-5℃下，將混合物傾入水中，按常規(guī)方法處理，得到[(1S，2S)-(-)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基甲基]-(1S)-10-樟腦磺酸酯(4.8g，[α]D-11.3°(C.1.00.CHCl3))和[(1R，2R)-(+)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基甲基]-(1S)-10-樟腦磺酸酯(4.7g，[α]D+11.3°(C.1.00，CHCl3))。還分離得到2.7g非對映異構(gòu)體混合物。通過X-射線結(jié)晶學確定絕對立體化學結(jié)構(gòu)。
向攪拌著的(+)-[(1R，2R)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基甲基]-(1S)-10-樟腦磺酸酯(2.66g)的2-甲氧基乙醇(5ml)(得自Aldrich)的懸浮液中加入乙酸鈉(2g)(得自Aldrich)，混合物加熱回流7小時。將混合物冷卻，用水稀釋并用乙醚萃取，常規(guī)處理并色譜(硅膠，乙醚/己烷)純化，得到(+)-(1R，2R)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-環(huán)丙基甲醇，其為無色油狀物(0.5g，[α]D+28°，C.1.00(EtOH))。
在氮氣氛下，將草酰氯(0.19ml)溶于二氯甲烷(3ml)中并冷卻到-70℃。滴加二甲基亞砜(0.31ml)的二氯甲烷(1ml)溶液。5分鐘后，加入在二氯甲烷(1ml)中的上述醇(0.5g)，懸浮液在-70℃下攪拌30分鐘。加入三乙胺(1.38ml)，經(jīng)1小時使混合物溫升至0℃。按常規(guī)方法處理，得到(+)-(1R，2RS)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基甲醛(0.49g)。
于-60℃，在氮氣氛下，用三乙基3-甲基膦?；∠┧狨?0.52g)的四氫呋喃溶液處理由正丁基鋰(1.24ml)和二異丙基胺(0.28ml)制得的二異丙基酰胺鋰的無水四氫呋喃溶液。2小時后，在-60℃下加入上述醛(0.49g)。18小時后，在25℃下使混合物在乙醚和水之間分相，按上述方法處理醚的部分。通過硅膠色譜(乙醚/己烷)純化，得到(+)-(2E/Z，4E)-乙基-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸酯(0.7g，2E∶2Z，7∶3)。
向上述酯(0.7g)的乙醇(10ml)溶液中加入氫氧化鉀(0.38g)水(2.5ml)溶液。18小時后，在室溫下真空濃縮該溶液。將羧酸鹽殘余物溶于少量水中，用濃鹽酸酸化。乙醚萃取，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。得到(+)-(2E/Z，4E)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸。
于25℃，在氮氣氛下，向上述酸(0.58g)的二氯甲烷(5ml)溶液中依次加入三乙胺(0.49ml)、N-苯基磷酰胺氯化物(0.47g)(得自Aldrich)及異丁基胺(0.17ml，得自Aldrich)。18小時后，在室溫下，混合物經(jīng)常規(guī)處理，色譜(硅膠，乙醚/己烷)純化后，得到標題化合物(0.23g，m.pt.114℃，[α]D+164℃(C.1.00，(EtOH))。
用與上述相同的方法，由(-)-[(1S，2S)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基甲基]-(1S)-10-樟腦磺酸酯制備(-)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物6)(0.3g，m.pt.114℃，[α]D-164°(C.1.00，(EtOH))。
用相同的實驗方法，以(S)-(+)-仲丁基胺和(R)-(-)-仲丁基胺(得自Aldrich)代替異丁基胺，由(-)-(2E/Z，4E)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸制備下列化合物。
(-)(2E，4E)-N-(S-1-甲基丙基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物7)(0.146g，[α]D-141°(C.1.00，EtOH))。
(-)(2E，4E)-N-(R-1-甲基丙基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物8)(0.119g，[α]D-186°(C 1.00，EtOH))。
實施例3(-)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1S，2R)-反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物9)通過在EP369762實施例12和化合物56中所用的類似方法制備標題化合物(0.324g，[α]D-188°(C 0.99，EtOH))，用3，4-二溴苯甲醛和三乙基3-甲基膦?；∠┧狨ゴ?，4-二溴甲醛和三乙基膦?；∠┧狨?。
以類似的方法用D-(-)二異丙基酒石酸酯代替L-(+)-二異丙基酒石酸酯制備(+)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2S)-反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺(化合物10)(0.23g，[α]D+154°(C 0.94，EtOH))。
NMR數(shù)據(jù)化合物1. 7.58(2H，m)，7.04(1H，dd)，6.38(1H，d)，5.84(1H，dd)，5.73(1H，s)，5.59(1H，m)，4.82(2H，s)，3.90(2H，d)，2.31(3H，d)，2.29(1H，m)，1.73(1H，m)，1.76(3H，s)，1.55(1H，m).
2. 7.85 & 6.39(1H，d)，7.58(2H，m)，7.08(1H，dd)，6.11 & 5.83(1H，dd)，5.77 & 5.68(1H，d)，5.60(1H，m)，4.88(2H，s)，3.89(2H，m)，2.30 & 2.00(3H，d)，2.25(1H，m)，1.70(1H，m)，1.76(3H，s)，1.55(1H，m).
3. 7.58(2H，m)，7.05(1H，dd)，6.39(1H，d)，5.86(1H，dd)，5.73(1H，s)，5.58(1H，m)，4.85(2H，s)，3.90(2H，d)，2.31(3H，d)，2.28(1H，m)，1.78(1H，m)，1.76(3H，s)，1.55(1H，m).
4. 7.85 & 6.39(1H，d)，7.58(2H，m)，7.08(1H，dd)，6.11 & 5.83(1H，dd)，5.77 & 5.68(1H，d)，5.60(1H，m)，4.88(2H，s)，3.89(2H，m)，2.30 & 2.00(3H，d)，2.25(1H，m)，1.70(1H，m)，1.76(3H，s)，1.55(1H，m).
5. 7.40(1H，d)，7.32(1H，d)，7.09(1H，dd)，6.43(1H，d)，5.92(1H，d)，5.77(1H，s)，5.55(1H，m)，3.14(2H，t)，2.48(1H，dd)，2.30(3H，d)，1.77(3H，m)，0.93(6H，d).
6. 7.40(1H，d)，7.32(1H，d)，7.09(1H，dd)，6.43(1H，d)，5.92(1H，d)，5.77(1H，s)，5.55(1H，m)，3.14(2H，t)，2.48(1H，dd)，2.30(3H，d)，1.77(3H，m)，0.93(6H，d).
7. 7.40(1H，d)，7.31(1H，d)，7.08(1H，dd)，6.41(1H，d)，5.92(1H，d)，5.70(1H，s)，5.26(1H，d寬峰)，4.00(1H，m)，
2.47(1H，dd)，2.29(3H，d)，1.72(2H，m)，1.42(2H，m)1.13(3H，d)，0.92(3H，t).
8. 7.40(1H，d)，7.31(1H，d)，7.08(1H，dd)，6.41(1H，d)，5.92(1H，d)，5.70(1H，s)，5.26(1H，d寬峰)，4.00(1H，m)，2.47(1H，dd)，2.29(3H，d)，1.72(2H，m)，1.42(2H，m)1.13(3H，d)，0.92(3H，t).
9. 7.49(1H，d)，7.33(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.15(1H，d)，5.71(1H，m)，5.63(1H，dd)，5.61(1H，s)，3.12(2H，t)，2.23(3H，s)，1.95(1H，m)，1.75(2H，m)，1.26(2H，m).0.91(6H，d).
10. 7.49(1H，d)，7.33(1H，d)，6.88(1H，d)，6.15(1H，d)，5.71(1H，m)，5.63(1H，dd)，5.61(1H，s)，3.12(2H，t)，2.23(3H，s)，1.95(1H，m)，1.75(2H，m)，1.26(2H，m).0.91(6H，d).
生物試驗數(shù)據(jù)下列實施例以非限定方式說明了式(Ⅰ)化合物的殺蟲活性實施例A-噴霧試驗測試本發(fā)明化合物的活性是通過將該化合物溶于丙酮(5%)中，然后用水“Synperonic”(94.5%∶0.5%)稀釋，得到水乳化液。然后用此溶液處理下列昆蟲，在下列噴霧速率下觀測其活性斜紋夜蛾Littoralis用含有本發(fā)明化合物的試驗溶液噴灑未被侵害的葉子并使其干燥。然后用10只剛孵化的幼蟲侵害這些葉子。3天后確定死亡率。
在250ppm或更低數(shù)值下，下列化合物具有活性3、4、6、5、9、10、7和8。
在50ppm或更低數(shù)值下，下列化合物具有活性1、2。實施例B-局部施用試驗德國小蠊將0.51l化合物的丁酮溶液(有或沒有胡椒基丁醚)給雄性德國小蠊局部施用。6天后確定死亡率。
在10μg或更低(+10μg胡椒基丁醚)數(shù)值下，下列化合物具有活性6、7、8、9和10。
對家蠅(局部)施用將單獨化合物或與協(xié)合劑(6μg胡椒基丁醚)混合的丁酮溶液給雌性家蠅局部施用。將該家蠅保持在糖水中，48小時后確定死亡率。
在1μg或更低(+6μg胡椒基丁醚)數(shù)值下，下列化合物具有活性3、4、7和8。
在0.2μg或更低(+6μg胡椒基丁醚)數(shù)值下，下列化合物具有活性1、2、6、9和10。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
其中Q是單環(huán)芳環(huán)，或稠合雙環(huán)體系，其中至少1個環(huán)是含有9或10個原子的芳環(huán)，所含原子1個為氮原子而其余的為碳原子，每個環(huán)體系可任意被取代，或者Q是二鹵代乙烯基或R6-C≡C-基，其中R6為C1-4烷基，三C1-4烷基甲硅烷基、鹵素或氫，R2、R3、R4和R5相同或不同，至少1個是氫，其余的獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；R1選自氫和被二噁烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基或C1-6烷氧基任意取代的C1-8羥基，X1為氫、氟或氯，該方法包括a)使適合的式(Ⅲ)的醇進行氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的式(ⅢA)的醛，其中R2如前所定義。
使上述醛與能夠引入基團
(其中R3、R4、R5和Z1如前所定義)的活性化合物經(jīng)維悌希(Wittig)反應(yīng)，然后與胺H2NR1(其中R1如前所定義)發(fā)生反應(yīng)，Z1為羥基、C1-6烷氧基、鹵素或亞氨膦酰酯基(-P(0)-(0-芳基)NH-芳基)，其中芳基為C6-10芳基，b)之后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將一種式(Ⅰ)化合物任意地轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(ⅢA)的醛是通過適合的縮酮、烯醇醚、縮醛的酸性水解或通過適合的腈的還原來制備的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作起始原料的式(Ⅲ)包括取代基Q2，其中Q為苯基、吡啶基、噻吩基或萘基，或取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中適合的縮酮、烯醇醚、縮醛或腈包含取代基Q2，其中Q為苯基、吡啶基或噻吩基或萘基，或取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中能夠引入基團
的活性化合物被如此選擇，以使R2、R3、R4和R5選自氫、甲基或氟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作起始原料的式(Ⅲ)化合物包含取代基Q2，其中X1為氟或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用作起始原料的式(Ⅲ)化合物包含取代基Q2，其中X1為氟或氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作起始原料的胺H2NR1中，R1為異丁基、1，2-二甲基丙基、1，2-三甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丙-2-烯基或(2-甲基1，3-二噁烷-2-基)甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法制備式(Ⅱ)化合物或其鹽
其中Qa為苯基或吡啶基;X1a為氫、氟或氯;R2a、R3a、R4a和R3a相同或不同，至少一個為氫，其余的獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基，R1a為氫或硫;R1a選自氫、C1-6烴基和被二噁烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基或C1-6烷氧基取代的C1-6烴基，其中在用作起始原料的式(Ⅲ)化合物及活性化合物中，Q、X1、R2、R3、R4、R5和R1具有與Qa、X1a、R2a、R3a、R4a、R5a和R1a相同的意義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作起始原料的式(Ⅲ)化合物和活性化合物被如此選擇，以便用于制備選自下面的化合物(-)-(2E，4E)-N-(甲基丙-2-烯基)-5-[(1R，2S)-C-2(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E/Z，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1R，2S)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E/Z，4E)-N-(2-甲基丙-2-烯基)-5-[(1S，2R)-C-2-(3，4-二溴苯基)-γ-1-氟環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1S，2R)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2S)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E，4E)-N-(S-1-甲基丙基)-5-[(1R，2S)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E，4E)-N-(R-1-甲基丙基)-5-[(1R，2S)-C-(3，4-二氯苯基)-γ-1-氯環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(-)-(2E/Z，4E)-N-異丁基-5-[(1S，2R)-反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺，(+)-(2E/Z，4E)-N-異丁基-5-[(1R，2S)-反-2-(3，4-二溴苯基)環(huán)丙基]-3-甲基戊-2，4-二烯酰胺。
11.制備殺蟲或殺螨組合物的方法，該方法包括將如權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物與載體或稀釋劑混合。
12.制備多效殺蟲組合物的方法，該方法包括如權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物、對于式(Ⅱ)化合物的協(xié)合劑與載體或稀釋劑混合。
13.制備權(quán)利要求1所定義的式(Ⅱ)化合物與另一殺蟲化合物的混合物的方法。
14.抑制害蟲的方法，包括對害蟲侵擾處施用殺蟲有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中施藥對象為動物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中施藥對象為植物或樹。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中施藥對象為貯藏的物品。
全文摘要
制備式(I)化合物或其鹽的方法，其中各基團的定義見說明書，該方法包括a)使適合的式(III)的醇
文檔編號A01N37/18GK1077947SQ9211535
公開日1993年11月3日 申請日期1992年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月23日
發(fā)明者R·J·布萊德, G·S·科克里爾 申請人:魯索-艾克勒夫公司