專利名稱：吡唑甲酰苯胺類殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供新的可用作殺真菌劑的N-[2-(環(huán)烷基)苯基]吡唑-4-甲酰胺。
殺真菌劑通過阻斷真菌機體內(nèi)的各種代謝途徑而控制各種植物病理學疾病。于是不同的殺真菌劑可控制同一種疾病，但是通過不同的作用方式。不過時間一長，許多真菌機體對于一種具體的作用方式會逐步產(chǎn)生耐藥性。這樣，為適當控制大多數(shù)疾病，擁有能通過各種作用方式起作用的有效殺真菌劑是很重要的。
有一種作用方式是抑制真菌呼吸通道中的丁二酸鹽脫氫酶(SDH)。這種作用方式以前已在控制擔子菌綱方面得到證實。例如萎銹靈是一種市售的殺真菌劑，它對于各種擔子菌即呈現(xiàn)出這種作用方式。Drouhot等人曾提出[參見“Properties of Botrytis cinerea Mitochondria and Ettects of Various Toxicants Including Fungicides”(“葡萄孢屬線粒體的性質(zhì)和各種毒劑包括殺真菌劑的效果”)，Pesticide Science，30415-417，1991]通過這種作用方式控制子囊菌類(諸如葡萄孢屬菌)時需要克復耐藥性的問題。在他們進行呼吸抑制試驗時，萎銹靈在1μM的濃度時呈現(xiàn)68%的抑制率，被認為是以SDH方式對抗葡萄孢屬菌試驗中最好的殺真菌劑。
在本專業(yè)中，吡唑甲酰胺類殺真菌劑是已知的。美國專利4，134，987號(Huppatz，1979年1月16日)公開了多種N-(苯基)吡唑甲酰胺類化合物。Nishida等人在1988年5月3日申請的美國專利4，742，074號公開了多種N-(取代的2，3-二氫化茚基)吡唑-4-甲酰胺類化合物，可用作各種農(nóng)藝作物疾病的殺真菌劑。
本發(fā)明的一個目的是提供在子囊菌體中具有高水平的SDH抑制活性的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供對抗植物的真菌疾病具有廣譜活性的化合物。本發(fā)明的再一個目的是提供控制或預防植物發(fā)生真菌疾病的方法。本發(fā)明更進一步的目的是提供用于實施這些方法的殺真菌組成物。
這樣，本發(fā)明包含具有下式的化合物
式中Q是C1-C3烷基，C2-C3鏈烯基，C2-C3炔基，-(CH2)mCH＝，或-(CH2)m-X-(CH2)m-;
n值為0或1;
每一個m獨立地是0，1，2或3;
每一個X獨立地是O或S;
R1是C3-C12環(huán)烷基，C3-C12環(huán)烯基，C6-C12雙環(huán)烷基，C3-C12氧雜環(huán)烷基，C3-C12氧雜環(huán)烯基，C3-C12硫雜環(huán)烷基，C3-C12硫雜環(huán)烯基，或C3-C12環(huán)烷基胺，上述的每一個基團又可任意地被一個或多個C1-8烷基，C1-8烷氧基，鹵素或氰基所取代，前提是當-Q-R1是-(CH2)mCH＝R1時，則R1的環(huán)烷基是亞環(huán)烷基;
R2是氫，氟代甲基，甲基，乙基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷硫基烷基，鹵代烷氧基烷基，或羥基烷基;
R3是鹵代甲基，鹵代甲氧基，甲基，乙基，鹵素，氰基，甲硫基，硝基，氨基羰基，或氨基羰基甲基;
R4是氫，鹵素或甲基;
R5，R6和R7各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C1-6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C3-C4環(huán)烷基，和鹵代甲氧基。
本發(fā)明也提供控制或預防植物真菌病的方法，即向植物患病處施用一種或多種上述的化合物。本發(fā)明還提供含有一種或多種上述化合物以及一種或多種輔劑的殺真菌組合物。
在本發(fā)明中，最好是n為0，R2是甲基，R3是氟代甲基，和R4是氫。
本文所用的術(shù)語“烷基”，除非另外指明，都是指含有一至十個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”是指含有二至六個碳原子的不飽和基團，這類鏈烯基的實例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基-，1-甲基乙烯基等。這類炔基的實例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有三至十二個碳原子的環(huán)狀烷基。這類環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有三至十二個碳原子的不飽和環(huán)狀基團。這類基團中可含有多于一個雙鍵，這類環(huán)烯基的實例包括環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基等。
本文所用的術(shù)語“雙環(huán)烷基”是指含有六至十二個碳原子的環(huán)狀烷基，其中包含多于一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這類環(huán)狀基團的實例包括降冰片基(即雙環(huán)[2.2.1]庚基)。
本文所用的術(shù)語“氧雜環(huán)烷基”和“氧雜環(huán)烯基”是指含有三至十二個碳的環(huán)狀烷基和環(huán)狀烯基，其中有一個碳原子被氧所置換。實例有氧雜環(huán)丙烷基，氧雜環(huán)庚烷基，氧雜環(huán)辛烷基，氧雜環(huán)丙烯基，氧雜庚英基，氧雜辛英基等。
本文所用的術(shù)語“硫雜環(huán)烷基”和“硫雜環(huán)烯基”是指含有三至十二個碳原子的環(huán)狀烷基和環(huán)狀烯基，其中有一個碳原子被一個兩價硫原子所置換，實例有硫雜環(huán)己基，硫雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)辛基，2H-硫代吡喃基，硫雜庚英基，硫雜辛英基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基胺”是指一個含有三至十二個碳原子的環(huán)狀烷基，其中一個碳原子被一個兩價-NH-基團所置換而形成的一個二級胺，或被一個兩價烷基氨基所置換而形成一個三級胺。實例有全氫吖嗪基，全氫吖庚因基，全氫吖辛因基等，以及N-甲基全氫吖嗪基，N-甲基全氫吖庚因基，N-甲基全氫吖辛因基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”，除非另外說明，是指含有一至六個碳原子的烷基，它通過醚鏈連接。這類烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”，除非另外說明，是指一個含有一至十個碳原子的醚基團，這類烷氧基烷基的實例包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。
本文所用的術(shù)語“氟代甲基”，是指有一個或多個氫原子被氟原子所置換的甲基，包括所有氫原子都被氟置換的甲基，例如氟代甲基，二氟甲基，和三氟甲基等。
本文所用的術(shù)語“鹵素”是指選自氯、溴、氟、碘的一個基團。本文所用的術(shù)語“鹵代甲基”或“鹵代甲氧基”是指一個或多個氫原子被鹵素所置換，包括所有氫原子都被鹵素置換的甲基或甲氧基。這一術(shù)語也包括混合的鹵素取代基，例如氯代二氟甲基。
本文所用的術(shù)語“烷硫基烷基”，除非另外說明，是指含有一至十個碳原子的硫醚基團，這類烷硫基烷基的實例包括甲硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基甲基，乙硫基乙基等。
本發(fā)明的大多數(shù)化合物，都可通過把想要的4-吡唑甲酰氯和想要的苯胺進行偶聯(lián)反應而容易地制得。下面的合成方法舉例說明了這種偶聯(lián)，其中4-吡唑甲酰氯化合物和苯胺類化合物可被制備并且偶聯(lián)。本發(fā)明的另一些化合物可由這樣制得的甲酰苯胺類化合物衍生而來。下面的縮寫具有所指出的意義RT 室溫RC 徑向色譜h 小時min 分鐘DMSO 二甲亞砜
THF 四氫呋喃EtoAC 乙酸乙酯苯胺類2-環(huán)辛基苯胺在210℃，把苯胺(27.9克，Aldrich公司產(chǎn)品)，環(huán)辛烯(33.0克，Aldrich公司)和‘F-6’級粘土(9.2克，Ergelhavd公司出品)在攪拌著的加壓釜中加熱10小時。過濾黑色產(chǎn)物，在真空(60℃，40mm)下除去揮發(fā)性物質(zhì)。把油狀物進行蒸餾(用球管，在0.5mm，110-140℃)即得到41.2克粘稠的黃色油狀物。產(chǎn)物在硅膠上進行層析(用Waters 500 A型硅膠，制備性液相色譜)，用EtoAC和己烷作洗脫劑，得到2-環(huán)辛基苯胺，為一粘稠黃色油狀物(31.0克)。
用上述制備2-環(huán)辛基苯胺的方法制備了下列2-環(huán)烷基苯胺。
適當?shù)娜〈桨泛铜h(huán)烯烴都有市售(Aldrich公司)，并且可不經(jīng)另外的純化而直接使用。
2-環(huán)己基苯胺2-環(huán)戊基苯胺2-環(huán)庚基苯胺2-(外型)雙環(huán)[2.2.1]庚基苯胺2-環(huán)己基-3-氟苯胺2-環(huán)己基-4-氟苯胺2-環(huán)己基-5-氟苯胺2-環(huán)己基-3-甲基苯胺2-環(huán)己基-4-甲基苯胺2-環(huán)己基-5-甲基苯胺
2-環(huán)戊基-3，5-二甲基苯胺2-環(huán)己烷-5-甲氧基苯胺2-環(huán)辛基-3-甲氧基苯胺2-環(huán)辛基-5-甲氧基苯胺2-(1-甲基環(huán)戊基)苯胺2-(1-甲基環(huán)己基)-4-氟苯胺2-(3-甲基環(huán)己基)苯胺2-(1-甲基環(huán)戊基氧基)苯胺把氫化鈉(4.0克，60%油分散液，Aldrich公司產(chǎn)品)在氮氣保護下用干燥的己烷漂洗三次，加入二甘醇二甲醚(40毫升，無水，Aldrich)。該漿狀物在室溫快速攪拌，并滴加1-甲基環(huán)戊醇。把漿狀物在80℃溫熱30分鐘然后冷卻到室溫。加入2-氟代硝基苯(14.1克)，并把反應混合物加熱回流2小時。產(chǎn)物用醚提取，醚相用水洗，用食鹽水干燥，分相，用K2CO3干燥。溶液過濾后減壓濃縮，得一淺黃色油狀物。在蒸出二甘醇二甲醚后接著蒸餾出2-(1-甲基環(huán)戊氧基)硝基苯(用球管，在0.5mm，100℃)，得一淺黃色油狀物(21.0克)。把這硝基化合物溶于乙醇(20毫升，絕對無水)，加入5%鈀炭催化劑(0.1克)。漿狀物在40psi氫氣壓力下在Parr氫化儀上搖蕩16小時，把反應物過濾，濃縮，即給出相應的苯胺化合物。
用上面敘述的制備2-(1-甲基環(huán)戊基氧基)苯胺的方法，由市售的醇類或硫醇類制備了下面的2-環(huán)烷氧基苯胺類或2-環(huán)烷硫基苯胺類2-(環(huán)己氧基)苯胺2-(環(huán)戊基甲氧基)苯胺
2-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯胺2-(3-環(huán)戊基丙氧基)苯胺2-(環(huán)丁基甲氧基)苯胺2-(環(huán)己硫基)苯胺2-(環(huán)己氧基)-5-甲基苯胺2-[(外型)-雙環(huán)[2.2.1]庚氧基]苯胺2-[(內(nèi)型)-雙環(huán)[2.2.1]庚氧基]苯胺用市售的醇類的非對映異構(gòu)的混合物，按上述制備2-(1-甲基環(huán)戊氧基)苯胺的方法，還制備了下面的2-環(huán)烷氧基苯胺類化合物。非對映異構(gòu)體可經(jīng)硅膠層析分離(用Waters 500 A型硅膠，制備性液體色譜)，用EtoAC和己烷洗脫。立體化學構(gòu)型的指定是基于在CDCl3中的質(zhì)子NMR譜中的偶合常數(shù)。
2-(4-甲基環(huán)己氧基)苯胺2-(2，6-二甲基環(huán)己氧基)苯胺2-(1-亞環(huán)戊基乙基)苯胺和2-(1-環(huán)戊基乙烯基)苯胺在0℃，往攪拌著的2-乙?；桨?27.2克，Aldrich公司產(chǎn)品)的乙醚溶液中加入環(huán)戊基氯化鎂(205毫升，2.0M醚溶液，Aldrich產(chǎn)品)。把黃色溶液攪拌過夜同時讓它溫熱至室溫。小心地加入水，產(chǎn)物用乙醚提取幾次。合并醚相用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。蒸餾(用球管，在0.5mm，130℃)給出產(chǎn)物醇(24.3克)，為一粘稠琥珀色油狀物。把這醇(15.1克)與DMSO(100毫升，無水，Aldrich產(chǎn)品)一起回流攪拌4小時。溶液冷卻后產(chǎn)物用乙醚和己烷提取。有機提取液用水，飽和NaHCO3溶液和食鹽水洗，然后用MgSO4干燥。把溶液過濾并減壓濃縮，即得烯烴產(chǎn)物，為3∶2比例的2-(1-亞環(huán)戊基乙基)苯胺和2-(1-環(huán)戊基乙烯基)苯胺的混合物，在硅膠上進行層析(Waters 500 A型硅膠，制備性液相色譜)，用EtoAC和己烷洗脫，未能將混合物分離，得到的產(chǎn)物為清亮的淺黃色油狀物(8.94克)。這混合物即直接用來形成羧酰苯胺產(chǎn)物，然后再進行分離。
2-(1-環(huán)己烯基)苯胺在0℃，往環(huán)己酮(24.4毫升)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(48.3克)的CH2Cl2(700毫升)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(42毫升)的CH2Cl2溶液。把混合物攪拌過夜并使它慢慢地升溫至室溫。濾出白色固體，濾液減壓濃縮。殘余物用己烷研磨，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物在硅膠上層析，用己烷洗脫，即得到O-三氟甲基磺?；?1-環(huán)己烯醇。
在-78℃，往N-Boc-苯胺(30.8克)在THF(300毫升)中形成的溶液中滴加叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，226毫升)，混合物溫熱到-22℃兩小時，然后重新冷卻到-78℃。滴加三甲基氯化錫(67.4克)的THF(200毫升)溶液。反應混合物攪拌過夜，溫度慢慢地升至室溫，然后把它在醚和冰水兩相之間進行分配，醚層經(jīng)干燥(MgSO4)后減壓濃縮，殘余物在硅膠上進行層析，用10%EtoAC/己烷作洗脫劑。
把上面制備的O-三氟甲基磺?；?1-環(huán)己烯醇(6.9克)，三苯基胂(0.77克)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.28克)和N-Boc-(2-三甲基錫)苯胺(10.7克)混合于N-甲基吡咯烷酮(100毫升)中，并攪拌過夜。然后把反應混合物用水洗(2×100毫升)，并與飽和的KF水溶液(150毫升)攪拌0.5小時，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物在硅膠上層析，用5%EtoAC/己烷作洗脫劑，得到N-Boc-2-(1-環(huán)己烯基)苯胺。
在0℃，往N-Boc-2-(1-環(huán)己烯基)苯胺(15克)的CH2Cl2(15毫升)溶液中滴加三氟醋酸(15毫升)。把混合物攪拌過夜，溫度漸升至室溫，然后減壓濃縮。殘余物在CH2Cl2和水兩相之間分配，同時用2.5N NaOH把水相的pH值調(diào)節(jié)到9。CH2Cl2層干燥(MgSO4)后減壓濃縮，殘留油狀物(10.3克)。它在蒸餾時(用球管)于75-85℃蒸出(0.25mm)，得到純凈的2-(1-環(huán)己烯基)苯胺，為一清亮的無色油狀物(8.6克)。
按上述方法，用適當?shù)耐鳛槠鹗荚现苽淞艘韵碌幕衔?-(1-環(huán)戊烯基)苯胺2-(1-環(huán)庚烯基)苯胺2-(1-環(huán)辛烯基)苯胺2-(2-甲基-1-環(huán)戊烯基)苯胺2-(5，5-二甲基-1-環(huán)戊烯基)苯胺2-(2，6-二甲基-1-環(huán)己烯基)苯胺2-(3，3，5，5-四甲基-1-環(huán)己烯基)苯胺2-(4-乙基-1-環(huán)己烯基)苯胺2-｛2-[(1-甲基)乙基]-1-環(huán)己烯基｝苯胺2-｛6-[(1-甲基)乙基]-1-環(huán)己烯基｝苯胺2-｛4-[(1，1-二甲基)乙基]-1-環(huán)己烯基｝苯胺2-(6-乙基-2-甲基-1-環(huán)己烯基)苯胺2-｛6-[(1，1-二甲基)乙基]-1-環(huán)己烯基｝苯胺2-(5，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯胺2-(5，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯胺
2-(3-甲基-1-環(huán)戊烯-1-基)苯胺2-(4-甲基-1-環(huán)戊烯-1-基)苯胺2-｛[4-(1，1-二甲基)乙基]環(huán)己基｝苯胺把上面制得的2-｛[4-(1，1-二甲基)乙基]-1-環(huán)己烯基｝苯胺(3克)，氧化鉑(200毫克)，冰醋酸(1毫升)和乙醇(50毫升)一起放在Parr氫化儀中，在60磅氫氣壓力下?lián)u蕩過夜。過濾內(nèi)容物，濾液減壓濃縮，得一油狀物(2.8克)。這油狀物經(jīng)硅膠柱層析提純，用7.5%的EtoAC/己烷作洗脫劑，得到純的2-｛[4-(1，1-二甲基)乙基]環(huán)己基｝苯胺。較早洗脫的餾份富含反式異構(gòu)體，較晚洗脫下來的餾份則富含順式異構(gòu)體。
用這一方法也制備了2-[(3，3，5，5-四甲基)-1-環(huán)己基]苯胺2-(亞環(huán)己基甲基)苯胺在24℃，往環(huán)己基三苯基溴化磷(16.6克)在THF(100毫升)中形成的漿狀物中加入叔丁醇鉀(4.38克)。把混合物攪拌30分鐘。在30℃以下往其中滴加鄰-硝基苯甲醛(3.93克)的THF(50毫升)溶液，并攪拌30分鐘。然后把反應混合物在EtoAC和冰水兩相之間進行分配。EtoAC層用水仔細洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上進行層析，用5%的EtoAC/己烷作洗脫劑，給出1-(亞環(huán)己基甲基)-2-硝基苯。
在85℃，往1-(亞環(huán)己基甲基)-2-硝基苯(1.6克)的冰醋酸(50毫升)溶液中加入鐵粉(2.07克)。反應混合物回流15分鐘，冷卻后反應混合物濾過粘土，濾液在EtoAC和冰水之間進行分配。乙酸乙酯層用飽和NaHCO3溶液仔細洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物用硅膠層析，用己烷洗脫，即得2-(亞環(huán)己基甲基)苯胺。
用上述方法制備了下面的2-(亞環(huán)烷基甲基)苯胺2-(亞環(huán)庚基甲基)苯胺2-(亞環(huán)戊基甲基)苯胺在制備1-(亞環(huán)戊基甲基)-2-硝基苯時，它的異構(gòu)體1-[(環(huán)戊-1-烯基)甲基]-2-硝基苯也被分離出來，并被轉(zhuǎn)化為2-[(環(huán)戊-1-烯基)甲基]苯胺。
2-(環(huán)己基甲基)苯胺把上面制得的1-(亞環(huán)己基甲基)-2-硝基苯(3.45克)，冰醋酸(30毫升)，乙醇(50毫升)和催化量的10%鈀炭一起放在Parr氫化儀中，在23℃和一大氣壓的氫氣壓下?lián)u蕩24小時。反應混合物濾過粘土后濾液減壓濃縮。殘余物在硅膠上進行層析，用10%EtoAC/己烷洗脫，即給出2-(環(huán)己基甲基)苯胺。
用上述方法制備了下面的2-(環(huán)烷基甲基)苯胺2-(環(huán)庚基甲基)苯胺2-(環(huán)戊基甲基)苯胺5-氯-2-環(huán)己基苯胺在20℃，往1-氯-4-環(huán)己基苯(1.7克)的H2SO4(10毫升)溶液中滴加HNO3(2.5克)在H2SO4(10毫升)中的溶液并維持溫度低于30℃。把混合物攪拌1小時然后在CH2Cl2和水兩相之間進行分配。CH2Cl2層用飽和的NaHCO3溶液仔細洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物在硅膠上層析，用5%EtoAC/己烷洗脫，即給出5-氯-2-環(huán)己基-1-硝基苯。這化合物然后像上述方法那樣用鐵粉還原，即產(chǎn)生期望的化合物。
2-環(huán)己基-3，5-二溴苯胺在30℃，往4-環(huán)己基苯胺(10克)，CuBr(9.4克)和CuBr2(20.9克)與乙腈(200毫升)形成的溶液中滴加90%的亞硝酸叔丁酯溶液(16.9毫升)?；旌衔飻嚢?小時并減壓濃縮。殘余物溶于EtoAC中，用10%HCl洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，殘余物在硅膠上層析，用己烷洗脫，給出4-溴-1-環(huán)己基苯和1-環(huán)己基-2，4-二溴苯的混合物。
在20℃，往這一混合物(2.8克)的H2SO4(18毫升)溶液中滴加HNO3(11.8毫升)和H2SO4(11.8毫升)的混合液，并維持溫度在30℃以下。把混合物攪拌1小時，然后在CH2Cl2和水之間進行分配。CH2Cl2層用飽和NaHCO3溶液仔細洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物在硅膠上層析，用己烷洗脫，給出2-環(huán)己基-3，5-二溴-1-硝基苯。這一化合物然后用上述方法用鐵粉還原，即產(chǎn)生想要的化合物。
吡唑類化合物3-氰-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，往3-(醛基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(7.8克)的乙醇溶液中加入羥胺鹽酸鹽(3.3克)。反應物料被減壓濃縮。加入氯仿并在減壓下除去，以保證除去所有的乙醇。得到的白黃色固體在室溫下保存在真空中。把它在CH2Cl2(150毫升，無水)中制成漿狀物。漿狀物被冷卻到0℃，加入吡啶(10.4毫升)，然后再小心地加入三氟醋酐(15.7毫升)。溶液在室溫攪拌1小時，然后回流加熱3小時。產(chǎn)物用CH2Cl2提取。有機物用飽和NaHCO3溶液和食鹽水洗滌，分層后用MgSO4干燥。過濾并減壓濃縮。得到粗產(chǎn)物(7.4克)在硅膠上進行層析。用己烷，EtoAC和CH2Cl2洗脫，得到想要的化合物(3.1克)。
3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，往2-(乙氧亞甲基)-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(132克，按照JACS73∶3684，1951的方法制備)的乙醇(600毫升)溶液中，慢慢滴加甲基肼(29毫升)的乙醇(100毫升)溶液。加完后，把內(nèi)容物加熱回流2小時，繼續(xù)攪拌過夜，并讓內(nèi)容物逐漸冷卻到室溫。濾出黃色沉淀，即得所要的純凈產(chǎn)物(21克)。濾液減壓濃縮得黃色油狀物(81.6克)。把這油蒸餾(球管，0.025mm，50℃)即得期望化合物的N-甲基異構(gòu)體(30克)，為一黃色油狀物。繼續(xù)蒸餾(80℃，0.025mm)還可得到另外一些期望的產(chǎn)物，為黃色固體(35.8克)。
按上述方法制備了下面的1H-吡唑-4-甲酸酯。相應的2-(乙氧亞甲基)乙酰乙酸乙酯是按JACS，73∶3684，1951所描述的方法，用適當?shù)氖惺垡阴Ｒ宜嵋阴ヮ惢衔镏苽涞摹?br> 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯3-(氯二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯3-(二氟甲基)-1-(2-丙烯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，往氫氧化鉀(3.5克)在乙醇(50毫升)中形成的溶液中滴加3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.1克)的乙醇(50毫升)溶液，接著滴加烯丙基溴(4.6毫升)。混合物攪拌過夜，在乙醚和2N HCl兩相間進行分配。醚層干燥(MgSO4)，減壓濃縮，留下一油狀物(11.4克)。把油進行蒸餾(球管，0.3mm，80-85℃)即得所需產(chǎn)物的異構(gòu)體，為一油狀物(2.6克)。繼續(xù)蒸餾(0.3mm，100-105℃)得到所需的化合物，為一清亮無色的油狀物(8.0克)。
3-(甲硫基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯往3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的乙酯(10克，按美國專利3，098，075號的方法制備)和二甲二硫(7.5毫升)在乙腈(80毫升)中形成的溶液中滴加亞硝酸叔丁酯的乙腈(20毫升)溶液，把內(nèi)容物攪拌過夜后，在水和乙醚兩相之間分配。醚層干燥(MgSO4)，減壓濃縮，留下一個琥珀色的固體(13.5克)。把這固體在EtoAC/己烷中重結(jié)晶，即得所需的酯，為一淺琥珀色固體(8.0克)。
3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯是用溴化銅(Ⅱ)按上面制備3-(甲硫基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的方法制得的。
3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯是用氯化銅(Ⅱ)按上面制備3-(甲硫基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的方法制得的。
3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯是用碘代替二甲二硫，按上面制備3-(甲硫基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的方法制得的。
1，3-雙-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，往3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.6克)的DMF(200毫升)溶液中通入氯二氟甲烷氣體(26克)。滴加氫氧化鈉溶液(50%，24克)。內(nèi)容物攪拌過夜，并逐漸升至室溫。然后在水和EtoAC兩相之間分配。EtoAC層干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得一淺琥珀色油狀物(5.3克)，在硅膠上層析，用15%EtoAC/己烷混合物洗脫，即給出所需的純化合物，為一無色油狀物(2.1克)。
3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在0℃，往按上述方法制備的3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0克)的DMF(100毫升)溶液中通入氯二氟甲烷(50克)氣體。保持0℃，滴加NaOH溶液(50%，48克)，攪拌72小時，溫度升至室溫，混合物在EtoAC和水之間分配。EtoAC層干燥(MgSO4)并減壓濃縮，殘留一黃色油狀物(7.9克)。把油狀物在硅膠上進行層析，用40%EtoAC/己烷洗脫，即給出所需的化合物，為一淺琥珀色油狀物(3.4克)，它可以固化。
1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-甲酸往按照Helv.chim.Acta 42349(1959)所述方法制備的3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.6克)和亞硝酸鈉(3.5克)的混合物中迅速地加入濃HCl(19毫升)。把內(nèi)容物回流加熱1小時，冷卻，并用乙醚提取。醚層干燥(MgSO4)并減壓濃縮，殘留下所需的化合物，為一淺黃色固體(900毫克)。
3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸把3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(22.3克)加到氫氧化鈉(4.4克)的甲醇(200毫升)溶液中。內(nèi)容物被加熱回流1小時，然后冷卻并攪拌過夜。內(nèi)容物減壓濃縮并用水稀釋。水溶液用2N HCl調(diào)節(jié)成酸性，過濾出沉淀的白色固體，即給出所需的酸(18.2克)。
按上述方法，用適當?shù)倪吝蝓ブ苽淞讼旅娴幕衔?-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-(二氟甲基)-1-(2-丙烯基)-1H-吡唑-4-甲酸
3-(甲硫基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸1，3-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸3-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-(氯二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛往4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(18毫升，Aldrich產(chǎn)品)的乙醇(200毫升)溶液中加入甲基肼(6.6毫升)的乙醇(50毫升)溶液?；旌衔锛訜峄亓?6小時，減壓濃縮，殘留一白色固體。在EtoAC/甲苯(50∶50)中重結(jié)晶，即得純凈的5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
DMF(106毫升)在N2氣保護下攪拌并在冰/鹽浴中冷卻到0℃。滴加POCl3(364毫升)，其速度應使混合物溫度不超過10℃，然后把混合物在0℃稍加攪拌，隨即在恒定攪拌下加入5-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(106克)。反應混合物在攪拌的同時被慢慢加熱到90℃。當溫度達到90℃時反應變成放熱的，并有HCl氣體放出。溫度上升到回流溫度。在放熱反應過去以后把混合物加熱使之溫和地回流16小時。深琥珀色的溶液冷卻到室溫然后在攪拌下傾倒在3公斤冰上。反應混合物與冰充分混合并加入更多的冰以維持溫度在5℃以下。得到的漿狀物繼續(xù)攪拌4小時并偶爾加入冰維持低溫。通過燒結(jié)的玻璃濾管吸出水相而分離固體。固體用水(4×1升)重新制成漿狀，然后過濾收集并在空氣中干燥。產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，即給出所需的化合物，為白色針狀(137克)。熔點39-41℃。把母液濃縮可再獲得另外30克產(chǎn)品。
用上描述的方法制備了以下的吡唑甲醛5-氯-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛5-氟-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛在N2氣保護下攪拌無水KF(4克)在無水DMF(20毫升)中形成的懸浮液，并加入1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-甲醛(10.6克)?；旌衔镌?50℃加熱6小時。把反應混合物傾倒在冰(250克)上，充分使之混和?；旌衔镉靡颐烟崛?5×50毫升)。醚溶液干燥(MgSO4)后減壓濃縮，殘留一個琥珀色的液體(10克)。把這液體減壓蒸餾，得到一個餾份，沸點0.4mmHg，68-74℃，8.0克，為一黃色液體。
按上述方法制備了以下的吡唑甲醛類化合物3-二氟甲基-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛1，3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲醛1-甲基-3-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸在室溫，把1-甲基-3-三氟甲基-5-氟-吡唑-4-甲醛(9.8克)的丙酮(60毫升)溶液快速攪拌，同時加入重鉻酸鉀二水合物(5.6克)在水(38毫升)和硫酸(4.6毫升)中形成的溶液?；旌衔锟焖贁嚢柽^夜，然后用水(150毫升)稀釋。混合物用CH2Cl2(6×75毫升)提取。合并有機溶液用水洗，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，殘留一淺黃色固體(7.2克)。該固體用EtoAC/己烷重結(jié)晶，得到所需的化合物，為一白色結(jié)晶(3.8克)。熔點165-166℃。
用這一方法，由上述吡唑甲醛類化合物制備了下面的吡唑甲酸類化合物5-氯-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸3-二氟甲基-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸1，3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-甲酸1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯把3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(21克)和亞硫酰氯(75毫升)一起加熱回流1.5小時。內(nèi)容物減壓濃縮，殘留下所需的吡唑甲酰氯，為一黃色油狀物。
這一方法被用來制備上面制得的每一種吡唑-4-甲酸的酰氯。
3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸把3-(二氟甲基)-1H-4-甲酸的乙酯(10克)和新鮮蒸餾過的碘化三甲基硅(25毫升)在90℃加熱4小時。冷卻后，把內(nèi)容物在乙醚和冰水兩相之間分配。醚層用偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮即殘留下所需的白色固體(8克)。
吡唑-苯胺偶聯(lián)反應N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃，往1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰氯(1.6克)的CH2Cl2(25毫升)溶液中滴加2-環(huán)己基苯胺(1.3克)和三乙胺(1.0毫升)的CH2Cl2(25毫升)溶液。把內(nèi)容物攪拌過夜，并升溫到室溫。內(nèi)容物用水、2N HCl(2×100毫升)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，留下一琥珀色的泡沫狀物(2.9克)，在EtoAC/己烷中重結(jié)晶給出所需的酰胺，為一白色結(jié)晶(1.2克)。大多數(shù)本發(fā)明的化合物都是用這一偶聯(lián)操作程序來制得的。
N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺把3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.0克)和1，1′-羰基二咪唑(2.0克)在THF(20毫升，無水)中混合后攪拌1小時。加入2-環(huán)己基苯胺(2.2克)并把內(nèi)容物加熱回流2小時。冷卻至室溫后，把內(nèi)容物減壓濃縮，殘留一泡沫狀物(3.7克)，把這泡沫狀物質(zhì)在硅膠(Waters Prep500型)上層析，用EtoAC和己烷洗脫，即得到所需的酰胺，為一白色泡沫狀物(750毫克)。把這泡沫狀物質(zhì)用EtoAC/戊烷重結(jié)晶，得到的產(chǎn)物為白色固體(510毫克)。
硫代酰胺N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺把N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.0克)和Lawesson氏試劑(2.4克)在甲苯(100毫升)中回流1小時。把內(nèi)容物在室溫攪拌過夜并過濾。濾液減壓濃縮，殘留一黃色固體，把它在硅膠上層析，用35%的EtoAC/己烷洗脫，即得一黃色固體。這固體由EtoAC中重結(jié)晶即給出所需的化合物，為一黃色固體(1.1克)。
用這一方法，由相應的甲酰胺制備了下面的硫代甲酰胺N-(2-環(huán)庚基苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺;
N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺，外型;
N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3-氯-1，5-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺，外型。
其它化合物N-[2-(1-環(huán)戊基乙基)苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺把N-[2-(1-亞環(huán)戊基乙基)苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-[2-(1-環(huán)戊基乙烯基)苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的混合物(2.5克)(它們是按上面敘述過的方法制備的)溶于含有5%鈀炭催化劑的乙醇(75毫升)中，在Parr氫化儀上，于60磅的H2氣壓力下?lián)u蕩過夜。內(nèi)容物過濾之后減壓濃縮，殘留一白色固體物(2.44克)。這固體于EtoAC/己烷中重結(jié)晶，即給出所需的化合物，為一白色固體(1.3克)。
用上述方法制備了本發(fā)明的以下一些化合物的實例并把它們用于下面描述的生物試驗中。
實例編號 化合物 熔點(℃)1 N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基) 132-134-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺2 N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基-3- 120-122(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺3 N-(2-環(huán)己基苯基)-1,3-二甲基 182-184-1H-吡唑-4-甲酰胺4 3-氰基-N-(2-環(huán)己基苯基)-1- 161-163
甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺5 3-溴-N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基- 158-1601H-吡唑-4-酰胺6 N-(2-環(huán)戊基苯基)-1,3-二甲基-1H 150-152-吡唑-4-甲酰胺7 N-(2-環(huán)戊基苯基)-3-(二氟甲基)- 127-1281-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺8 N-(2-環(huán)戊基苯基)-1-甲基-3-(三 147-149氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺9 N-(2-環(huán)庚基苯基)-3-(二氟甲基)- 116-1171-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺10 N-(2-環(huán)庚基苯基)-1-甲基-3-(三 131-132氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺11 N-(2-環(huán)己基-4-氟苯基)-3-(二氟 135-137甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺12 N-(2-環(huán)己基-4-氟苯基)-1-甲基 171-172-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺13 N-(2-環(huán)庚基-苯基)-1,3-二甲基- 137-1391H-吡唑-4-甲酰胺14 N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基)- 129-1311-(2-丙烯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
15 N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基)-1H 138-140-吡唑-4-甲酰胺16 N-(2-環(huán)己基-5-氟苯基)-3-(二氟甲 139-141基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺17 N-(2-環(huán)己基-3-氟苯基)-3-(二氟甲 141-143基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺18 N-(2-環(huán)己基-5-甲基苯基)-1-甲基 146-147-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺19 N-(2-環(huán)己基-3-甲基苯基)-1-甲基 178-179-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺20 N-(2-環(huán)己基-3-甲基苯基)-3-(二氟 157-159甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺21 N-(2-環(huán)己基-5-甲基苯基)-3-(二氟 128-129甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺22 N-[2-(環(huán)己氧基)-苯基]-3-(二氟甲 125-126基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺23 N-[2-(環(huán)己氧基)苯基]-1-甲基-3- 128-129(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺24 N-(2-環(huán)辛基苯基)-3-(二氟甲基)-1 105-107-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺25 N-(2-環(huán)辛基苯基)-1-甲基-3-(三氟 100-102甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺26 N-(2-雙環(huán)-[2.2.1]庚-2-基苯基)- 129-1303-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
甲酰胺,外型27 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-1- 171-173甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型28 N-(2-環(huán)己基-4-甲基苯基)-3-(二氟 171-172甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺29 N-(2-環(huán)己基-4-甲基苯基)-1-甲基 179-180-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺30 N-(2-環(huán)己基-苯基)-1,3,5-三甲基 144-146-1H-吡唑-4-甲酰胺31 N-(2-環(huán)戊基-3,5-二甲基苯基)-1- 146-148甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺32 N-(2-環(huán)己基-5-甲氧基苯基)-1-甲 143-145基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺33 N-[2-(1-亞環(huán)戊基-乙基)苯基]-1- 102-104甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺34 N-[2-(1-環(huán)戊基乙烯基)苯基]-1-甲 122-124基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺35 3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1-甲 141-143基環(huán)戊氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
36 1-甲基-N-[2-(1-甲基環(huán)戊氧基)苯 142-144基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺37 N-(2-環(huán)辛基-3-甲氧基苯基)-1-甲 140-141基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺38 N-(2-環(huán)辛基-5-甲氧基苯基)-1-甲 134-135基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺39 N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基-3-(甲硫 120-122基)-1H-吡唑-4-甲酰胺40 N-[2-(亞環(huán)己基)苯基]-1-甲基-3- 93-94(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺41 N-(2-環(huán)辛基苯基)-1,3-二甲基-1H 132-133-吡唑-4-甲酰胺42 N-[2-(環(huán)丁基甲氧基)苯基]-3-(二氟 135-136甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺43 N-[2-(環(huán)丁基甲氧基)苯基]-1-甲基- 111-1123-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺44 N-[2-(環(huán)己硫基)苯基]-3-(二氟甲基) 74-76-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺45 N-[2-(環(huán)己硫基)苯基]-1-甲基-3- 88-93(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺46 N-[2-環(huán)戊基甲氧基)苯基]-3-(二氟甲 118-120基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
47 N-[2-(環(huán)戊基甲氧基)苯基]-1-甲基- 97-993-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺48 N-[2-(3-環(huán)戊基丙氧基)苯基]-3-(二 114-115氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺49 N-[2-(3-環(huán)戊基丙氧基)苯基]-1-甲 121-123基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺50 3-氯-N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基- 167-1691H-吡唑-4-甲酰胺51 3-氯-N-(2-環(huán)庚基苯基)-1-甲基- 157-1591H-吡唑-4-甲酰胺52 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3- 152-154氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型53 N-[2-(1-環(huán)戊基乙基)苯基]-1-甲基 133-135-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺54 N-[2-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯基]-3-(二 101-104氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺55 N-[2-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯基]-1-甲 114-116基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺56 N-[2-(環(huán)己基)苯基]-3-碘-1-甲基 164-166-1H-吡唑-4-甲酰胺57 N-[2-(環(huán)庚基)苯基]-3-碘-1-甲基 144-146
-1H-吡唑-4-甲酰胺58 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3- 141-142碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型59 N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲氧基)- 130-1321-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺60 N-(2-環(huán)庚基苯基)-3-(二氟甲氧基)- 139-1401-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺61 N-(2-環(huán)己基苯基)-1,3-雙(二氟甲基) 143-145-1H-吡唑-4-甲酰胺62 N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基-3-硝基 173-175-1H-吡唑-4-甲酰胺63 3-溴-N-(2-環(huán)庚基苯基)-1-甲基- 161-1621H-吡唑-4-甲酰胺64 3-溴-N-(2-環(huán)戊基苯基)-1-甲基- 130-1321H-吡唑-4-甲酰胺65 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3- 129-131溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型66 N-(2-環(huán)庚基苯基)-1,3,5-三甲基- 138-1401H-吡唑-4-甲酰胺67 1-甲基-N-[2-(1-甲基環(huán)戊基)苯基] 152-154-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺68 N-(2-環(huán)辛基苯基)-3-碘-1-甲基- 134-135
1H-吡唑-4-甲酰胺69 N-(2-環(huán)戊基苯基)-3-碘-1-甲基- 147-1491H-吡唑-4-甲酰胺70 1-甲基-N-[2-(3-甲基環(huán)己基)-苯基] 113-115-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,反式71 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]-庚-2-基苯基)-1, 162-1643-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型72 1-甲基-N-[2-[(4-甲基環(huán)己基)氧]苯 120-122基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,順式,73 1-甲基-N-[2-[(4-甲基環(huán)己基)氧]苯 136-138基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,反式,74 1-甲基-N-[2-[(2,6-二甲基環(huán)己基) 117-119氧]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,(1α,2α,6α)-75 1-甲基-N-[2-[(2,6-二甲基環(huán)己基) 156-157氧]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,(1α,2α,6β)-76 1-甲基-N-[2-[(2,6-二甲基環(huán)己基) 121-122氧]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,(1α,2β,6β)-
77 N-(2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲基)-1 202-204-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺78 N-(2-環(huán)庚基苯基)-3-(三氟甲基)-1 147-149-甲基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺79 1-甲基-N-[2-(3-甲基環(huán)己基)苯基] 123-126-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,順式,80 N-[2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧)-苯基] 160-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型81 N-[2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧)-苯基] 141-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型82 N-[2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧)-苯基] 127-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,內(nèi)型83 3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(1-甲 152基環(huán)戊基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺84 N-(2-環(huán)己基苯基)-5-氟-1-甲基- 1463-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺85 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-5- 157-159氟-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型86 N-(2-環(huán)庚基苯基)-5-氟-1-甲基- 167-168
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺87 5-氯-N-(2-環(huán)己基苯基)-1-甲基- 153-1553-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺88 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-5- 196-197氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型89 5-氯-N-(2-環(huán)庚基苯基)-1-甲基- 170-1723-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺90 3-(氯二氟甲基)-N-(2-環(huán)戊基苯基)- 143-1451-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺91 N-[2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基]-3- 156-157(氯二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型92 3-(氯二氟甲基)-N-(2-環(huán)庚基苯基)- 132-1341-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺93 N-(5-氯-2-環(huán)己基苯基)-3-(二氟甲 178-180基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺94 N-(5-氯-2-環(huán)己基苯基)-1-甲基- 1653-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺95 3-(二氟甲基)-N-[4-氟-2-(1-甲基環(huán) 169己基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺96 N-[2-(環(huán)己氧基)-5-甲基苯基]-3- 126(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺97 N-[2-(環(huán)己氧基)-5-甲基苯基]-1- 133甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺98 N-[4-氟-2-(1-甲基環(huán)己基)-苯基] 203-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺99 N-(2-環(huán)庚基苯基)-1,5-二甲基-3- 145(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺100 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-1, 1695-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型101 N-(2-環(huán)戊基苯基)-1,5-二甲基-3- 117(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺102 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3- 213(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型103 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-3- 117氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型104 3-(二氟甲基)-N-[2-(5,6-二氫-2H 130-吡喃-4-基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺105 3-氯-N-(2-環(huán)庚基苯基)-1,5-二甲 113
基-1H-吡唑-4-甲酰胺106 N-(2-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基苯基)-5 138-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,外型107 5-氯-N-(2-環(huán)庚基苯基)-1,3-二 147甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺108 N-[2-(5,6-二氫-2H-吡喃-4-基) 170苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺109 N-[2-(1-環(huán)己烯-1-基)苯基]-3- 103(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺110 N-[2-(1-環(huán)己烯-1-基)苯基]-1- 113甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺111 N-[2-(1-環(huán)庚烯-1-基)苯基]-3- 119(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺112 N-[2-(1-環(huán)庚烯-1-基)苯基]-1- 107甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺113 N-(2-環(huán)庚基苯基)-5-氟-1,3-二 126-128甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺114 5-氯-N-(2-環(huán)庚基苯基)-3-(二氟 112-113
甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺115 N-(2-環(huán)庚基苯基)-3-(二氟甲基)- 105-1075-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺116 N-[2-(亞環(huán)己基甲基)苯基]-3-(二氟 101-102甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺117 N-[2-(1-環(huán)戊烯-1-基甲基)苯基]- 1233-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺118 N-[2-(亞環(huán)戊基甲基)苯基]-3-(二氟 115甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺119 N-[2-(1-環(huán)辛烯-1-基)苯基]-4- 161(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺120 N-[2-(1-環(huán)辛烯-1-基)苯基]-1- 125甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺121 3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3, 1243,5,5-四甲基-1-環(huán)己烯-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺122 3-(二氟甲基)-N-[2-(5,5-二甲基 117-1-環(huán)戊烯-1-基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺123 1-甲基-N-[2-(3,3,5,5-四甲基 115-1-環(huán)己烯-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺124 3-(二氟甲基)-N-[2-(2,6-二甲基 121-1-環(huán)己烯-1-基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺125 3-(二氟甲基)-N-[2-(4-乙基-1- 124環(huán)己烯-1-基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺126 N-[2-(4-乙基-1-環(huán)己烯-1-基)苯 111基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺127 N-[2-(亞環(huán)戊基甲基)苯基]-1-甲基 116-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺128 N-[2-[2-(1-甲基乙基)-1-環(huán)己烯 142-1-基]苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺129 N-[2-(環(huán)己基甲基)苯基]-3-(二氟甲 161基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺130 N-[2-(環(huán)己基甲基)苯基]-1-甲基- 1283-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺131 1-甲基-N-[2-[6-(1-甲基乙基)- 室溫為玻1-環(huán)己烯-1-基]苯基]-3-(三氟甲基) 璃體-1H-吡唑-4-甲酰胺132 3-(二氟甲基)-N-[2-[4-(1,1-二 156-157甲基乙基)-1-環(huán)己烯-1-基]苯基]-
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺133 N-[2-[4-(1,1-二甲基乙基)-1-環(huán) 155-156己烯-1-基]苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺134 3-(二氟甲基)-N-[2-[4-(1,1-二 152-154甲基乙基)環(huán)己基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺135 N-[2-[4-(1,1-二甲基乙基)環(huán)己基] 64-66苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺136 N-(3,5-二溴-2-環(huán)己基苯基)-1- 226-228甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺137 1-甲基-N-[2-(2-甲基-1-環(huán)戊烯 122.5-124-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺138 N-[2-(6-乙基-2-甲基-1-環(huán)己 118.5-120.5烯-1-基)苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺139 1-甲基-N-[2-(3,3,5,5-四甲基 147-149環(huán)己基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺140 3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3, 121.5-123.53,5,5-四甲基環(huán)己基)苯基]-1H-
吡唑-4-甲酰胺141 N-[2-[6-(1,1-二甲基乙基)-1-環(huán) 室溫為玻己烯-1-基]苯基]-1-甲基-3-(三氟 璃體甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺142 N-[2-(環(huán)戊基甲基)苯基]-1-甲基- 1503-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺143 N-[2-(亞環(huán)庚基甲基)苯基]-1-甲基 106-107-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺144 3-(二氟甲基)-N-[2-(5,6-二氫- 1152H-噻喃-4-基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺145 1-甲基-N-[2-(環(huán)庚基甲基)-苯基] 132-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺146 1-甲基-N-[2-(環(huán)庚基甲基)苯基]- 1253-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺147 N-[2-(亞環(huán)庚基甲基)苯基]-1-甲基 116-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺148 N-[2-(3-甲基-1-環(huán)戊烯-1-基)苯 103-104基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺149 N-[2-(4-甲基-1-環(huán)戊烯-1-基)苯 92基]-1-甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺150 N-[2-(4-甲基-1-環(huán)戊烯-1-基)苯 112
基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺本發(fā)明的化合物可以單獨使用，不添加任何別的組份，但是，它們一般是通過與固體或液體載體、表面活性劑和別的制劑用的輔劑相混合，被配制成可乳化的濃縮液、可濕性粉末、懸浮液制劑、粒劑、粉塵劑等使用的。本發(fā)明的化合物也可制成微膠囊或其它緩釋活性的配方。
作為活性成份，本發(fā)明化合物在這些配方中的含量是0.1至99.9%，優(yōu)選0.2至80%(重量);更優(yōu)選2至50%(重量)。當用于生長中的植物的噴霧劑時，其中活性化合物的濃度則應小得多，大約在10ppm至1000ppm之間。
在治療或預防植物疾病時每公頃需要施用活性成份的準確劑量取決于多種因素。這些因素包括植物的種屬，植物生長和疾病發(fā)展的階段，降雨量，以及所用的具體輔劑。當施用于植物葉部時，所用的劑量一般大約是10至2000克/公頃，更好是大約20至250克/公頃。當施用于土壤中時，一般使用的劑量約為100至2000克/公頃，更好是250至500克/公頃。在某些情況下可能需要更低些或更高些的施藥率。本專業(yè)熟練的技術(shù)人員應能根據(jù)本說明書以及下面的實例，容易地決定在任何一種具體情況下應當使用的最佳施藥率。
固體載體包括例如細粉狀或粒狀的高嶺土，美國活性白土，膨潤土，酸性粘土，葉蠟石，滑石粉，硅藻土，方解石，玉米淀粉，胡桃殼粉，尿素，硫酸銨，合成的水合二氧化硅等等。液體載體包括例如，芳香烴類諸如二甲苯，甲基萘等;醇類諸如異丙醇，乙二醇，溶纖劑等;酮類諸如丙酮，環(huán)己酮，異佛爾酮等;植物油類諸如大豆油，棉籽油等;還有二甲亞砜，乙腈和水等等。
用作乳化、分散、潤濕等作用的表面活性劑包括例如，陰離子表面活性劑，諸如烷基硫酸鹽，烷基或芳基磺酸鹽，二烷基磺基丁二酸鹽，聚氧乙烯烷基芳基醚磷酸酯的鹽，或萘磺酸/甲醛縮合產(chǎn)物等;非離子型表面活性劑，諸如聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯等。用于制劑的其它輔劑包括例如，黃原膠，木質(zhì)素磺酸鹽，藻酸鹽，聚乙烯醇，阿拉伯膠和CMC(羧甲基纖維素)等。
本發(fā)明的化合物也可以和其它的殺真菌劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、化學肥料、除草劑和殺蟲劑等結(jié)合在一起使用。為增加體系活性，滲透劑也可以加到本發(fā)明的化合物中。
本發(fā)明化合物適用的疾病包括(但不限于此)那些由立枯絲核菌，灰葡萄孢霉菌，殼針孢菌，交鏈孢菌，尾孢菌，假尾孢菌，叢梗孢菌，單絲殼菌，鉤絲殼菌，白粉菌，柄銹菌和黑星菌所引起的疾病。
本發(fā)明化合物適用的農(nóng)作物包括(但不限于)谷物類，例如小麥，黑麥，大麥和稻米;水果類，例如蘋果和葡萄;蔬菜類，例如茄子，黃瓜和西紅柿;油料作物，例如花生，大豆和油菜;以及草皮。用于控制植物上的真菌和施藥方法包括(但不限于)通過噴霧直接施藥于植物或別的直接施藥方法;在種植前或種植時在植物生長過程的任何階段往土壤中施藥，或在種植前或種植時對種籽或種塊施藥。在后兩種施藥方法中應使植物的根圍土壤受施用化合物的處理。
本發(fā)明的化合物已在很多試驗中對它的殺真菌效力進行了試驗。這些試驗證實在子囊菌諸如灰葡萄孢菌所引起的疾病中具有特別高的控制水平，如酶抑制試驗和在活體中進行的試驗所證實的那樣。如下所示，它們對立枯絲核菌也有很好的活性。本發(fā)明的化合物已與萎銹靈以及美國專利4，134，987號(Huppatz，1979年1月16日發(fā)布)中的12號化合物進行了比較，該專利作為參考文獻并入本文。相信該化合物是先有技術(shù)最為接近的化合物。這種已知的殺真菌劑是N-(2-甲基苯基)-1，3，5-(三甲基)-4-吡唑甲酰胺，下文為化合物H。以下的實例描述了所進行的試驗以及試驗的結(jié)果。
實例1酶抑制試驗用G.A.White[參看Biochem.Biophys.Res.Comman.441212，1971]所采用的方法分離線粒體。20至30克灰葡萄孢菌分離物Nick被重新懸浮于250毫升0.25M的蔗糖溶液中，其中含有5mM的Na4EDTA，pH值7.0(+)，以及0.15%(w/v)的小牛血清清蛋白(BSA)，并把它放置在珠狀攪拌(Bead Beater)室中(Biospec Products，Bartlesville，OK產(chǎn)品)。加入珠狀(0.5mm)氧化鋯以填充小室的空間。通過四次30秒鐘的攪拌，每兩次中間有2分鐘在冷處的溫度平衡時間間隔，來破壞網(wǎng)狀菌絲體。由組織勻漿中通過在4℃差速離心得到的粗線粒體制劑被重新懸浮于不含BSA的蔗糖/EDTA介質(zhì)中，并用于SDH試驗。
丁二酸脫氫酶活性的測量是用Perkin-Elmer Lambda 7型紫外-可見分光光度計，在600mm波長處于50mM磷酸鉀，pH7.2，1mM KCN，45μM 2，6-二氯酚靛酚(DCPIP)和17mM丁二酸二鈉鹽(最終體積1毫升)溶液中進行的。待試驗的化合物以丙酮溶液(丙酮的最終濃度為1%v/v)的形式加入的。線粒體制劑被用來引發(fā)反應。所有速率按內(nèi)源活性減去丁二酸鹽的進行校正。以百分抑制率對試驗化合物的濃度的半對數(shù)圖來測定抑制率，表示為I50(μM)，它是為抑制DCPIP降低速率達50%時所需的濃度。商品殺真菌劑萎銹靈始終被用作標準物質(zhì)。
用本發(fā)明化合物進行這一試驗的結(jié)果報告于表1中。
表1化合物編號 I50(μM濃度)1 0.00952 0.0123 0.0274 0.0655 0.00666 0.257 0.00728 0.0169 0.001910 0.00311 0.005412 0.008913 0.01114 0.2915 0.014
16 0.02417 0.006318 0.03119 0.02820 0.01421 0.01922 0.007123 0.0124 0.001225 0.001126 0.001727 0.004828 0.0129 0.03630 0.3431 0.06832 0.1133 0.001434 0.005935 0.01236 0.02137 0.004838 0.01439 0.3640 0.07941 0.02142 0.243 0.3844 0.05245 0.09246 0.09647 0.1648 0.0249 0.04750 0.09851 0.02352 0.04953 0.021
54 0.01155 0.02756 0.01357 0.004758 0.008659 160 0.3561 0.1962 0.2963 0.006364 0.04765 0.01166 0.04867 0.05668 0.003769 0.03370 0.01271 0.04672 0.03173 0.007674 0.09075 0.01376 0.03277 2278 8.779 0.01180 0.08381 0.3882 0.06583 0.1384 0.01385 0.0186 0.006387 0.05988 0.03589 0.02190 0.7991 0.078
92 0.06293 0.04494 0.07495 0.6496 0.4397 0.5998 0.899 0.065100 0.19101 1.4102 16103 0.52104 0.77105 0.26106 0.094107 0.055108 1.6109 0.0072110 0.019111 0.0038112 0.0021113 0.013114 0.0036115 0.0065116 0.048117 0.17118 0.029119 0.0035120 0.0041121 0.0069122 0.034123 0.023124 0.013125 0.005126 0.0066127 0.083128 1.3129 0.11
130 0.37131 0.19132 0.0035133 0.0046134 0.0047135 0.01136 **137 0.02138 0.13139 0.032140 0.039141 0.049142 0.22143 0.025144 0.037145 0.025146 0.053147 0.02148 0.027149 0.013150 0.026萎銹靈 *0.72±0.3化合物H 475＊ 24次測定的平均值＊＊ 由于在介質(zhì)中溶解度的限制而未測定實例2茄子灰霉病把茄種籽種植在2.25″見方的盆中，每盆種六株，并放在溫度23℃，濕度80%，日照時間12小時的生長室中培植。當植株處于子葉期(種植后的14-18天)時，分別用試驗化合物在2∶3丙酮/水中形成的500ppm，100ppm或20ppm濃度的溶液對植株噴霧(溶液中含有0.5%的Tween
20)。
24小時后給植株接種灰葡萄孢菌，每盆大約用0.5毫升的孢菌懸浮液(4×106孢子/毫升)。植株在23℃，100%的溫度條件下培育3-4天，在這時基于灰葡萄孢菌引起的損害和嚴重程度來評價疾病的控制率?？刂坡视靡韵碌臉硕?＝?jīng)]有疾病控制效力1＝低水平的控制率2＝中等水平的控制率3＝高水平的控制率用本發(fā)明化合物進行的這一試驗的結(jié)果報告于表2中。
表2在500/100/20 ppm時的疾化合物編號 病控制率1 3/3/32 3/3/13 2/1/04 2/2/15 3/3/16 1/-/-7 0/-/-8 0/-/-9 2/2/010 2/2/211 3/2/212 3/1/113 3/1/114 0/-/-15 2/3/216 1/-/-17 2/2/118 0/-/-19 3/2/120 3/2/121 2/2/122 0/-/-23 0/-/-24 2/2/1
25 2/2/126 1/2/127 2/1/028 2/1/029 0/-/-30 2/2/031 0/0/032 2/1/033 2/1/134 2/2/035 3/3/236 0/-/-37 2/0/038 2/2/039 1/-/-40 1/0/041 3/0/042 0/-/-43 0/-/-44 1/-/-45 0/-/-46 0/-/-47 0/-/-48 0/-/-49 0/-/-50 0/-/-51 0/-/-52 0/-/-53 0/-/-54 0/-/-55 0/-/-56 0/-/-57 0/-/-58 2/0/059 0/-/-60 0/-/-61 1/-/-62 1/0/0
63 1/-/-64 2/1/165 2/1/066 2/0/067 2/1/068 1/-/-69 0/-/-70 3/2/171 0/-/-72 0/-/-73 0/-/-74 1/0/075 0/-/-76 0/-/-77 2/1/078 2/1/179 2/1/080 0/-/-81 0/-/-82 0/-/-83 2/0/084 2/1/085 2/1/086 0/-/-87 0/-/-88 0/-/-89 0/-/-90 0/0/091 0/-/-92 0/-/-93 0/0/094 0/-/-95 0/-/-96 0/-/-97 1/0/098 0/-/-99 1/-/-100 0/-/-
101 0/-/-102 1/-/-103 0/-/-104 0/-/-105 1/0/0106 0/-/-107 0/-/-108 0/-/-109 0/-/-110 2/2/1111 1/1/1112 3/3/2113 3/1/1114 2/1/0115 3/2/1116 1/0/0117 2/1/0118 0/-/-119 2/1/0120 2/0/0121 1/0/0122 2/2/1123 0/0/0124 2/1/0125 2/1/2126 1/1/0127 1/0/0128 0/0/0129 0/0/0130 0/0/0131 0/0/0132 0/-/-133 1/0/0134 2/1/1135 2/1/1136 1/0/0137 3/3/1138 0/0/0
139 0/0/0140 1/1/0141 1/0/0142 1/1/0143 0/0/0144 1/0/0145 0/0/0146 1/0/0147 0/0/0148 2/2/0149 1/0/0150 2/0/0萎銹靈 0/-/-化合物H 0/-/--＝ 沒有進行試驗實例3葡萄樹灰霉病把洗過并且表面在70%乙醇中消毒過一分鐘的葡萄，除作為空白對照組的以外，都用試驗化合物在2∶3的丙酮/水中配成的200ppm和50ppm制劑(含有0.05%的Tween
20)0.2毫升分別處理，然后放在有12個井的平板井中，每個井中放一玫葡萄。每種處理水平用六玫葡萄。24小時后每玫葡萄用灰葡萄孢的分生孢子接種，用量為0.2毫升懸浮液(106孢子/毫升)。帶井的板在20℃，光照期為12小時的條件下培育7-10天，然后對每個試驗測定被疾病感染的表面積的百分數(shù)，并用0，1，2，5，7，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95和100%來表示。計算處理的平均值，并用下式計算疾病控制的百分率
(空白平均值-處理過的平均值)/(空白平均值) ×100這一試驗的結(jié)果，以每種處理水平六玫葡萄的平均值的形式報告于表3中。有些化合物進行過多于一次的試驗，這時報告的是多次試驗的平均值。
表3疾病控制%化合物編號 200ppm 50ppm1 94* 92*2 87* 84*3 62 104 58* 295 40* 50*6 20 07 86* 72*8 83 379 89* 94*10 85* 87*11 92* 75*12 59 5813 66* 63*14 0 015 89* 36*16 57 1517 95* 90*18 0 019 52 3220 81* 78*21 34* 40*22 22 2423 66 2024 100 87*25 78* 66*26 100* 97*27 74* 80*28 77 3729 54 030 59* 7531 23 032 5 6
33 41 3434 11 4435 46 4236 38 1437 54 2538 14 039 55 5040 3 2*41 37 34*42 25 0*43 0 3*44 37 0*45 12 7*46 0 1*47 0 3*48 0 10*49 0 4*50 22 8*51 27 16*52 30 19*53 70 40*54 2 2*55 0 11*56 70 46*57 72 53*58 78 51*59 0 060 0 061 0 0*62 0 063 65 34*64 28 10*65 85 47*66 35 32*67 0 31*68 89 7869 70 3070 96* 97*
71 57 25*72 0 0*73 0 8*74 0 4*75 0 6*76 0 8*77 82 8578 35 3579 97 6980 0 081 7 082 0 083 55 56*84 96 93*85 99 2886 82 6687 46* 61*88 0 089 13 2490 33 091 14 092 30 3693 15 094 0 095 26 4896 0 097 1 098 0 1499 53 27100 22 0101 16 10102 83* 88*103 18 5104 48 0105 0 6106 3 9107 49 27108 0 12
109 100 100*110 100 97*111 100 99*112 95 88*113 60 28114 90 78*115 95 42*116 68 21117 19 80118 87 37119 84 73120 82 60121 64 33122 79* 67*123 36 14124 96 48125 93 88*126 97 59*127 52 12128 0 0129 0 7130 21 2131 0 7132 51* 50*133 36 39134 61* 66*135 66 52136 0 7137 100 83*138 4 0139 1 2140 12 16141 12 12142 18 0143 36 33144 37 15145 0 0146 0 0
147 0 0148 99 37149 100 95150 100 40萎銹靈 0 0化合物H 9* 5*-＝ 沒有進行試驗＊ 報告的結(jié)果是多于一次試驗的平均值實例4稻紋枯病把株齡11至15天的稻株放在7.65cm2的盆中生長，在藥物處理組的每株植株的葉部和土壤表面都用2毫升水/丙酮/Tween 20制劑進行噴霧，制劑中分別含有0.5，0.1或0.02毫克/毫升化合物A。把盆放在用水淹沒的淺盤中，充水至正好在土壤線以下。兩天以后，把大約2克在稻米粒上培養(yǎng)了四至八周的立枯絲核菌接種物放在每盆稻株的底部。在25℃，高濕度的生長室中培植7天以后，用下面的標度，根據(jù)與未經(jīng)藥物處理的對照植株進行比較，評估每一植株的疾病控制水平，并且計算每一種處理水平的五株植株的平均值。
0＝?jīng)]有疾病控制效力1＝低水平的疾病控制效力2＝中等水平的疾病控制效力3＝高水平的疾病控制效力用本發(fā)明的化合物進行這一試驗的結(jié)果報告于表4中。
表4在0.5/0.1/0.02毫克/毫升時化合物編號 的疾病控制率1 0/0/22 3/3/33 0/-/-4 0/-/-5 0/-/-6 1/0/07 1/-/-8 0/-/-9 3/3/310 3/3/211 3/3/112 2/-/-13 3/3/214 1/-/-15 0/-/-16 1/-/-17 3/-/-18 0/-/-19 3/3/120 3/3/221 1/-/-22 0/-/-23 3/2/124 3/3/325 1/-/-26 1/-/-27 0/-/-28 0/-/-29 0/-/-30 3/3/231 1/-/-32 0/-/-33 3/1/134 3/3/235 3/3/2
36 0/-/-37 3/3/338 1/0/039 0/-/-40 0/-/-41 3/3/142 3/3/243 3/3/244 0/-/-45 0/-/-46 3/3/247 3/3/148 2/-/-49 0/-/-50 2/0/051 2/1/052 2/2/053 3/3/254 2/-/-55 0/-/-56 0/-/-57 0/-/-58 2/-/-59 0/-/-60 0/-/-61 0/-/-62 0/-/-63 3/3/264 3/3/165 3/3/266 3/3/367 2/-/-68 3/3/269 3/2/070 0/-/-71 3/3/172 0/-/-73 2/-/-
74 0/-/-75 0/-/-76 0/-/-77 0/-/-78 0/-/-79 3/3/380 3/3/281 3/3/382 3/3/383 3/3/384 0/-/-85 3/3/186 3/3/387 2/-/-88 0/-/-89 0/-/-90 0/-/-91 0/-/-92 2/1/093 0/-/-94 0/-/-95 0/-/-96 0/-/-97 0/-/-98 0/-/-99 3/3/2100 2/1/0101 3/1/0102 3/3/3103 0/-/-104 0/-/-105 0/-/-106 3/3/2107 3/3/1108 0/-/-109 3/1/0110 3/0/0111 3/3/3
112 0/-/-113 3/3/3114 3/3/3115 3/3/3116 3/1/1117 0/-/-118 1/-/-119 2/-/-120 3/-/-121 3/3/1122 0/-/-123 0/-/-124 2/-/-125 3/2/2126 3/-/-127 2/-/-128 0/-/-129 3/3/3130 2/-/-131 2/-/-132 3/2/1133 3/2/1134 3/3/3135 3/-/-136 0/-/-137 3/2/1138 2/-/-139 3/2/2140 3/2/0141 3/-/-142 3/-/-143 3/-/-144 3/-/-145 3/-/-146 1/-/-147 2/-/-148 3/-/-149 3/-/-
150 3/-/-萎銹靈 3/1/0化合物H 0/-/--＝ 沒有進行試驗野外試驗把實例1-150的化合物與各種輔劑，載體以及其它添加劑結(jié)合在一起，以每公頃0.01至2.0公斤活性成份的施藥率，對葡萄種植園施藥，經(jīng)與未曾施藥的地區(qū)比較，發(fā)現(xiàn)它降低了灰葡萄孢菌疾病的發(fā)生率。與各種輔劑、載體和其它添加劑混合的這些化合物，也以每公頃0.01至2.0公斤活性成份的施藥率施用到各種蔬菜和谷物上，并且經(jīng)過與未經(jīng)藥物處理的地區(qū)比較，發(fā)現(xiàn)它降低了真菌疾病的發(fā)生率。
組合物實例懸浮濃縮液重量百分數(shù)第40號化合物 48.900聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 2.550木質(zhì)素磺酸鈉 2.04010%二甲基聚硅氧烷乳液 1.0201%黃原膠溶液 0.990水 44.500可乳化的濃縮液重量百分數(shù)第26號化合物 13.5乙氧化脫水山梨糖醇(20 EO) 5.0
C 9芳烴 81.5可濕性粉劑重量百分數(shù)第12號化合物 75.0木質(zhì)素磺酸鈉 3.0N-甲基-N-油酰基?；撬徕c 1.0高嶺土 21.0粒劑重量百分數(shù)第5號化合物 1.0丙二醇 5.0蒙脫土(24/48篩目) 94.0粉塵劑重量百分數(shù)第15號化合物 50.0石墨 10.0高嶺土 40.0盡管具體描述了本發(fā)明解釋性的實施例，但應當理解，顯然有各種其它的修改可供熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員選擇和實施，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。按此，附后的權(quán)利要求的范圍并不是意味著局限于上述的實例和描述，而應把權(quán)利要求解釋為包括所有歸屬于本發(fā)明的可申請專利的新穎特征，包括所有那些由熟悉本專業(yè)的人員作了改動但仍應從屬于本發(fā)明的等價物的那些特征。
權(quán)利要求
1.下式的化合物
式中Q是C1-C3烷基，C2-C3鏈烯基，C2-C3炔基，-(CH2)mCH=或-(CH2)m-X(CH2)m-；n為0或1；每個m獨立地是0，1，2或3；每個X獨立地是O或S；R1是C3-C12環(huán)烷基，C3-C12環(huán)烯基，C6-C12雙環(huán)烷基，C3-C12氧雜環(huán)烷基，C3-C12氧雜環(huán)烯基，C3-C12硫雜環(huán)烷基，C3-C12硫雜環(huán)烯基，或C3-C12環(huán)烷胺，上述每一個基團又可任意地被一個或多個C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，鹵素或氰基所取代，前提是當-Q-R1是-(CH2)mCH=R1時，R1的環(huán)烷基是一個亞環(huán)烷基；R2是氫，氟代甲基，甲基，乙基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷硫基烷基，鹵代烷氧基烷基或羥基烷基；R3是鹵代甲基，鹵代甲氧基，甲基，乙基，鹵素，氰基，甲硫基，硝基，氨基羰基，或氨基羰基甲基；R4是氫，鹵素或甲基；R5，R6和R7各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C3-C4環(huán)烷基和鹵代甲氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫，R3是氟代甲基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中n是0，R1是C6-C12環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中n是0，R1是C6-C12雙環(huán)烷基。
5.含有權(quán)利要求1的化合物和一種輔劑的殺真菌組合物。
6.權(quán)利要求5的殺真菌組合物，其中所說的化合物，R4是氫，R3是氟代甲基。
7.權(quán)利要求6的殺真菌組合物，其中所說的化合物，n為0并且R1是C6-C12環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求6的殺真菌組合物，其中所說的化合物，n為0并且R1是C6-C12雙環(huán)烷基。
9.一種控制植物真菌性病變的方法，它包括向植物病變部位施用權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所說的化合物R4是氫并且R3是氟代甲基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所說的化合物n是0并且R1是C6-C12環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所說的化合物n是0并且R1是C6-C12雙環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所說的植物病變部位是所說植物的葉子。
全文摘要
本發(fā)明公開了可用作殺真菌劑的新的N-[2-(環(huán)烷基)苯基]吡唑-4-甲酰胺，及應用所述化合物的方法和包含它們的殺真菌劑組合物。
文檔編號A01N43/56GK1078234SQ9310001
公開日1993年11月10日 申請日期1993年1月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月1日
發(fā)明者J·I·麥克洛克林, S·梅茨 申請人:孟山都公司