專(zhuān)利名稱(chēng)：喂養(yǎng)反芻動(dòng)物的脫乙酰殼多糖營(yíng)養(yǎng)或藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喂養(yǎng)反芻動(dòng)物的新組合物，其中含有一或多種生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)在pH等于或大于5.5的含水介質(zhì)，即瘤胃介質(zhì)中是穩(wěn)定的并且可在瘤胃后器官的消化道中釋放一或多種活性物質(zhì)。
本發(fā)明特別涉及喂養(yǎng)反芻動(dòng)物的新組合物，其中含有一種或多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或一或多種藥效物質(zhì)，這些物質(zhì)因瘤胃中存在有利于含淀粉物質(zhì)消化的微生物，而又不存在保護(hù)性組合物時(shí)會(huì)在瘤胃中受損。這些活性成分在瘤胃中的停留時(shí)間平均常為15-20小時(shí)，在這么長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)易損活性成分經(jīng)過(guò)足夠時(shí)間后才會(huì)受損。為了保護(hù)這些物質(zhì)并隨后在消化道，即在對(duì)其的侵蝕性不那么強(qiáng)的地方釋放出來(lái)，已提出許多解決辦法。
可在瘤胃介質(zhì)中提供保護(hù)并在皺胃或體內(nèi)得以釋放的化合物可舉出兩大類(lèi)化合物，其中某些化合物僅通過(guò)化學(xué)現(xiàn)象才能釋放，因?yàn)榱鑫负桶櫸钢衟H不同，這方面可首先舉出pH敏感聚合物如苯乙烯和乙烯基吡啶的共聚物，已有許多專(zhuān)利如US4877621或4832967說(shuō)明了含這些化合物的組合物，這些組合物可有效保護(hù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或藥效物質(zhì)，但唯一缺點(diǎn)是其中含有化學(xué)合成物質(zhì)，這無(wú)論是從營(yíng)養(yǎng)和經(jīng)濟(jì)角度，還是從市場(chǎng)及消費(fèi)者管理機(jī)關(guān)角度看，都不是很令人滿(mǎn)意的。
在這僅由化學(xué)現(xiàn)象促成釋放的這第一類(lèi)組合物中還可舉出脫乙酰殼多糖和羧酸的組合物，如已見(jiàn)于法國(guó)專(zhuān)利FR-2524269，其中含有通常低于60wt%，優(yōu)選30wt%左右的活性成分以在24小時(shí)內(nèi)在瘤胃中提供80-90%的保護(hù)，而且另外還含有有效量(10-20wt%)的對(duì)pH敏感的無(wú)機(jī)填料。
第二系列的專(zhuān)利說(shuō)明了應(yīng)用某些天然化合物如玉米蛋白酶催水解性的組合物，如見(jiàn)于US-4983403或歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-0406041，這些組合物可如前述對(duì)瘤胃中的活性成分提供優(yōu)異的保護(hù)作用并經(jīng)過(guò)瘤胃后達(dá)到令人滿(mǎn)意的釋放，但玉米蛋白的缺點(diǎn)是僅溶于有機(jī)溶劑，這要求工業(yè)上用粉碎機(jī)通過(guò)玉米蛋白用溶劑中的溶液進(jìn)行的粉碎工藝而得到活性成分，因此要求回收非常昂貴的溶劑。
尋求使全部組合物均可喂養(yǎng)反芻動(dòng)物的目標(biāo)是使約80%的活性成分在瘤胃中保持最少6小時(shí)，優(yōu)選最少24小時(shí)而不降解，但在皺胃或體內(nèi)又可在不足6小時(shí)內(nèi)釋放至少50%，優(yōu)選至少80%的活性成分。該目標(biāo)，尤其是前述目標(biāo)，也是本發(fā)明目的，是提出含至少60wt%的活性成分以及盡可能大量的天然保護(hù)劑化合物并且具有喂養(yǎng)動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)質(zhì)量的組合物。
用基于一或多種生物活性物質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)或藥效組合物作動(dòng)物飼料即可達(dá)到該目的，這些生物活性物質(zhì)上涂有保護(hù)組合物，其中含1-10wt%以脫乙酰殼多糖當(dāng)量計(jì)的脫乙酰殼多糖的鹽99-90wt%熔點(diǎn)高于45℃的脂肪體或其混合物。
保護(hù)組合物優(yōu)選含1-5wt%脫乙酰殼多糖的鹽，在后續(xù)的說(shuō)明中該鹽均以脫乙酰殼多糖當(dāng)量計(jì)。
該保護(hù)組合物中更優(yōu)選含有3-5wt%脫乙酰殼多糖的鹽45-97wt%熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體0-50wt%熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體或其混合物，該保護(hù)組合物中脫乙酰殼多糖的鹽選自氯化物，乙酸鹽，己二酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，谷氨酸鹽，乳酸鹽，丙二酸鹽，草酸鹽，丙酸鹽，丙酮酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽以及可在水中穩(wěn)定脫乙酰殼多糖的鹽，優(yōu)選脫乙酰殼多糖的乙酸鹽。
熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體例子可舉出脂肪酸如硬脂酸，山萮酸，月桂酸和肉豆蔻酸或其混合物如硬脂精，脂肪酸酯如其甘油酯，脂肪鏈含12-22碳的脂肪醇，鏈烷烴，加氫植物或動(dòng)物油，蠟如巴西棕蠟或蜂蠟，這些脂肪體可以純凈形式應(yīng)用，但也可以其混合物形式如硬脂精形式應(yīng)用。
脂肪酸甘油酯選自甘油單酯，二酯或三酯，這些酯常以混合物形式市售，如山萮酸甘油單酯和三酯的混合物已由Gatefosse以商名Compritol市售，而甘油單棕櫚酸酯和單硬酯酸酯混合物已以商名Geleol市售。
熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體例子可舉出純的12-22碳不飽和脂肪酸如油酸或其混合物形式如食用油(菜籽油，葵花籽油，椰籽油，花生油，玉米油，椰欖油)。
更優(yōu)選保護(hù)組合物可舉出以下組合物3-5wt%脫乙酰殼多糖的鹽55-92wt%熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體5-40wt%一種或多種熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體或其混合物。
熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體優(yōu)選硬脂酸，而熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體優(yōu)選油酸。
保護(hù)蛋氨酸的最優(yōu)選組合物中含有3wt%脫乙酰殼多糖的乙酸鹽90wt%硬脂酸7wt%油酸。
本發(fā)明優(yōu)選營(yíng)養(yǎng)或藥物組合物含有60-90wt%，優(yōu)選70-80wt%可在反芻動(dòng)物瘤胃中降解的活性成分并含有4-25wt%，優(yōu)選10-25wt%本發(fā)明保護(hù)組合物使?fàn)I養(yǎng)或藥效組合物達(dá)到100%的補(bǔ)足部分由粘合劑構(gòu)成，尤其是按專(zhuān)利FR-91-08280選用來(lái)進(jìn)行造粒。
食用活性成分尤其是選自已知基本氨基酸如蛋氨酸，賴(lài)氨酸和/或色氨酸，而藥效活性成分尤其選用維生素，抗菌素，抗寄生蟲(chóng)化合物或激素，而所有這些活性成分均為生物活性成分。
本發(fā)明可使最終組合物中活性成分比例達(dá)到60-90%，優(yōu)選70-80%，且涂層厚度優(yōu)選20-200μm，更優(yōu)選60-120μm，活性成分顆粒直徑優(yōu)選0.6-2.5mm，更優(yōu)選0.8-2mm。
本發(fā)明營(yíng)養(yǎng)或藥效組合物制備方法可避免應(yīng)用各種有機(jī)溶劑，其中可先制成保護(hù)組合物各成分水乳液后將該乳液噴到活性成分顆粒上。按本發(fā)明有利實(shí)施方式，若用固態(tài)脫乙酰殼多糖的鹽，則可制成2wt%脫乙酸殼多糖的鹽水溶液或按即時(shí)方式制成脫乙酰殼多糖水溶液，其中將脫乙酰殼多糖溶于含有可形成脫乙酰殼多糖可溶鹽的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的水中。
該溶液必要時(shí)稀釋后，按本發(fā)明有利實(shí)施方式，可加入熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體，然后再加入熔點(diǎn)高于50℃熔融態(tài)脂肪體或其混合物，之后用例如Polytron攪拌器攪拌而得穩(wěn)定乳液，最后可容易地按例如Wurster在例如US2799241和EP0188953中所述流化床技術(shù)將其噴到待涂層粒子床上。
涂層所得顆粒可用來(lái)喂養(yǎng)動(dòng)物或?qū)Ψ雌c動(dòng)物進(jìn)行藥物處理。
本發(fā)明詳見(jiàn)以下非限制性實(shí)施例。
實(shí)施例1.制備乙酸脫乙酰殼多糖溶液在3l玻璃容器中加入15g脫乙酰殼多糖580.4g去礦物質(zhì)水4.62g100%乙酸混合物室溫?cái)嚢柚敝撩撘阴ざ嗵侨芙夂笥镁W(wǎng)眼60μm的聚酯篩網(wǎng)過(guò)濾以除去不溶固體粒子(0.41g)。
2.制備實(shí)施例3的脫膜乳液取前述溶液并用600g去礦物質(zhì)水稀釋而得1.2%脫乙酰殼多糖液，將209.7g該溶液加入2l玻璃容器中，再向其中加0.425g純化油酸PROLABO后混合物用水浴加熱到90-95℃。
然后約3分鐘內(nèi)從已加熱到110℃的環(huán)形出口瓶中放出76.5g硬脂酸PRIFAC2981(UNICHEMA)，5.525g純化油酸PROLABO或如表1-6所述的預(yù)熔混合物，在放料期間混合物用15000rpm的POLYTRON儀器分散并在熔融脂放出后2分鐘內(nèi)仍保持用POLYTRON混合。
得到均勻穩(wěn)定分散液可保持在90℃左右。
3.涂層蛋氨酸或蛋氨酸/賴(lài)氨酸鹽酸鹽顆粒(實(shí)施例3和18)在裝有WURSTER系統(tǒng)的噴涂系統(tǒng)UNIGLATT中引入500g按專(zhuān)利申請(qǐng)F(tuán)R-91-08280所述熔融球粒擠出技術(shù)制成的蛋氨酸顆?；虻鞍彼?賴(lài)氨酸鹽酸鹽混合顆粒，其粒徑2-2.5mm，單獨(dú)的蛋氨酸粒子中蛋氨酸占88.8%，而混合顆粒中賴(lài)氨酸·HCl占約47%，而蛋氨酸占13%。
一直保持95℃的前述乳液過(guò)泵后用UNIGLATT裝置通過(guò)熱空氣流將其噴灑到流化床顆粒上。
應(yīng)用以下脫膜條件;
流化空氣流量130m3/h流化空氣溫度(出口處)40℃(用混合顆粒時(shí)為48-50℃)，噴灑空氣壓力1.5巴，涂層乳液流量10.4g/mn(用混合顆粒時(shí)為14.1g/mn)，噴灑空氣溫度90℃(用混合顆粒時(shí)為80℃)噴灑時(shí)間40mn。
噴灑乳液總量單獨(dú)蛋氨酸顆粒為約414g，用賴(lài)氨酸/蛋氨酸混合顆粒時(shí)為約620g。
得到567.5g脫膜顆粒，其中蛋氨酸含量為78.4%，涂層量為11.7%(實(shí)施例3)，以及640g混合顆粒，其中賴(lài)氨酸·HCl含量為47.1%，涂層量為21.2%(實(shí)施例18)。
4.體外評(píng)價(jià)脫膜顆粒保護(hù)-釋放特性(實(shí)施例3)在pH6緩沖介質(zhì)中40℃24小時(shí)后顆粒保持率為99.45%，pH2下蛋氨酸在7-8小時(shí)內(nèi)釋放75%。
其它實(shí)施例同上述進(jìn)行，只是用不同化合物量或不同脂肪酸混合物，結(jié)構(gòu)列于表1-5。
5.囊中評(píng)價(jià)按實(shí)施例3涂層的蛋氨酸保護(hù)-釋放
5.1試驗(yàn)程序采用網(wǎng)眼直徑48μm的6×6cm尼龍袋，其中引入1.5g實(shí)施例3的產(chǎn)品，再向插有導(dǎo)管的母牛瘤胃中放入1個(gè)裝有15個(gè)上述袋的反芻袋(20×20cm，網(wǎng)眼100μm)，袋在瘤胃中放置24小時(shí)，然后用清澈水洗袋，最后將3袋放入烘箱中干燥48小時(shí)并記錄重量。
另12袋在重放入動(dòng)物之前于pH2的胃蛋白酶液(3g胃蛋白酶，濃度300-600UI/ml/l)中浸2.5小時(shí)后夜餐時(shí)通過(guò)十二指腸導(dǎo)管將這些袋送入母牛體內(nèi)，翌晨8H從糞便中收集這些袋，水洗并爐中干燥后稱(chēng)重。
5.2測(cè)量剩余蛋氨酸各步驟測(cè)定剩余蛋氨酸，提供給動(dòng)物的蛋氨酸由經(jīng)過(guò)瘤胃后所含蛋氨酸和糞便中所含蛋氨酸之差除以最初顆粒中所含蛋氨酸確定，試驗(yàn)結(jié)果列在表6中。
6.體內(nèi)評(píng)價(jià)脫膜顆粒保護(hù)-釋放特性用四頭瘤胃和十二指腸中插有導(dǎo)管的母牛，給其喂養(yǎng)玉米青貯飼料和干草混合物，其中一部分接收50g產(chǎn)品(按實(shí)施例3的組合物配制)中受保護(hù)的補(bǔ)充蛋氨酸，將其分成相等的4份，每天4次，然后測(cè)定血漿蛋氨酸濃度，為0.68mg/100g，這與未接收蛋氨酸的對(duì)比組形成鮮明的對(duì)比，后者為0.23mg/100g，十二指腸中蛋氨酸通量33.7g/j，超過(guò)未接收蛋氨酸的對(duì)照組，這一通量相當(dāng)于吃下的蛋氨酸量38.3g/j(50g含76.6%蛋氨酸的顆粒)。
權(quán)利要求
1.喂養(yǎng)反芻動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)或藥物組合物，包括一或多種粒狀生物活性物質(zhì)，該顆粒上涂有保護(hù)組合物，其中含有1-10wt%以脫乙酰殼多糖當(dāng)量計(jì)的脫乙酰殼多糖的鹽99-90wt%熔點(diǎn)高于45℃的脂肪體或其混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征是保護(hù)組合物含1-5wt%脫乙酰殼多糖的鹽。
3.權(quán)利要求1和2的組合物，其特征是保護(hù)組合物含有3-5wt%脫乙酰殼多糖的鹽45-97wt%熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體0-50wt%熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體或其混合物。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其特征是保護(hù)組合物含有3-5wt%脫乙酰殼多糖的鹽55-92wt%熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體5-40wt%一種或多種低于25℃的脂肪體。
5.權(quán)利要求1的組合物，其特征是活性成分選自蛋氨酸和/或賴(lài)氨酸。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其特征是脫乙酰殼多糖的鹽選自氯化物，乙酸鹽，己二酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，谷氨酸鹽，乳酸鹽，丙二酸鹽，草酸鹽，丙酸鹽，丙酮酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽。
7.權(quán)利要求6的組合物，其特征是脫乙酰殼多糖的鹽為脫乙酰殼多糖乙酸鹽。
8.權(quán)利要求3的組合物，其特征是熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體或脂肪體混合物選自脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇，鏈烷烴，加氫植物或動(dòng)物油，蠟。
9.權(quán)利要求8的組合物，其特征是熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體或脂肪體混合物選自硬脂酸，山萮酸，月桂酸，內(nèi)豆蔻酸和硬脂精。
10.權(quán)利要求8的組合物，其特征是熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體或脂肪體混合物選自甘油和脂肪酸的單脂，二酯和三酯。
11.權(quán)利要求3的組合物，其特征是熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體或脂肪體混合物選自12-22碳不飽和脂肪酸。
12.權(quán)利要求11的組合物，其特征是熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體或脂肪體混合物選自油酸，菜籽油，葵花籽油，椰籽油，花生油，玉米油和橄欖油。
13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其特征是保護(hù)組合物含有3wt%脫乙酰殼多糖的乙酸鹽90wt%硬脂酸7wt%油酸。
14.權(quán)利要求1和5的組合物，其特征是活性成分顆粒直徑0.6-2.5mm。
15.權(quán)利要求1的組合物，其特征是保護(hù)涂層厚度20-200μm，優(yōu)選60-120μm。
16.權(quán)利要求14和15的組合物，其特征是其中含有60-90wt%粒狀活性成分和4-25wt%權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的保護(hù)組合物。
17.權(quán)利權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的組合物制備方法，其特征是形成保護(hù)組合物中各成分的水乳液后將其噴涂到活性成分顆粒上。
18.權(quán)利要求17的方法，其特征是第一步制成脫乙酰殼多糖的水溶液，向其中加入熔點(diǎn)低于25℃的脂肪體后再攪拌加入熔點(diǎn)高于50℃的脂肪體或脂肪體混合物，然后第二步將所得乳液噴涂到活性成分顆粒上。
全文摘要
本發(fā)明涉及喂養(yǎng)反芻動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)或藥物組合物，其中含有一種或多種用基于脫乙酰殼多糖和脂肪體的組合物涂層的生物活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A23K1/18GK1087474SQ9311728
公開(kāi)日1994年6月8日 申請(qǐng)日期1993年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月18日
發(fā)明者C·普魯?shù)禄裟? J-F·羅思唐 申請(qǐng)人:羅納-普朗克動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)素公司