專利名稱：吡啶基－噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶基-噻唑化合物、它們的幾種制備方法和它們在植保中抵御不良微生物侵襲的應(yīng)用。
某些鹵代吡啶-4-羧酸衍生物的使用可使植物產(chǎn)生抵御植物病理性微生物侵襲的抗體，這一點已被公開(參看EP-OS(EuropeanPublished Specification)0 268 775和DE-OS(German PublishedSpecification)4 138 026)。由此，諸如2，6-二氯吡啶-4-羧酸、2，6-二氯吡啶-4-羧酸甲酯和α-(4-氯苯基)-芐基2，6-二氯吡啶-4-羧酸酯的化合物可用于所述目的。然而這些物質(zhì)的作用經(jīng)常不令人滿意，尤其是在低用量使用時。再者，這些化合物在直接殺真菌作用方面存在缺陷。
下式所示的新型吡啶基-噻唑及其鹽類和酸加成物目前已被發(fā)現(xiàn)。
其中R代表烷基、
或
，此中R1代表氫或-CO-R5，R2代表氫或-CO-R6，R3代表氫或烷基，R4代表烷氧基或二烷基氨基，R5和R6各自獨立地代表烷基、烷氧羰基、烷基氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳基氨基或任選取代的芳基磺酰氨基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起代表下式的環(huán)狀酰亞胺
其中A代表任選取代的鏈烷雙基或任選取代的鏈烯雙基，X1代表氫或鹵素，并且X2代表鹵素。
進一步發(fā)現(xiàn)的是式(I)的吡啶基-噻唑及其鹽類和酸加成物可由下述一種方法獲得，并且適宜時將由此得到的式(I)化合物隨后與酸或堿反應(yīng)。
a)下式所示鹵代乙?；?吡啶
其中X1和X2具有前面所述之定義，并且X3代表鹵素與下式所示的硫化合物反應(yīng)，
其中R具有前面所述之定義適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行，并且適宜時反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進行。
或者b)下式所示的氨基噻唑分別與
其中X1和X2具有前面所述之定義α)下式所示的羧酸酸酐反應(yīng)
其中R5具有前面所述之定義或者與
其中A具有前面所述之定義反應(yīng)；或者β)下式所示的羧酸鹵化物反應(yīng)
其中R5具有前述之定義并且X4代表鹵素；或者γ)下式所示的異氰酸酯反應(yīng)R7-N＝C＝O (VII)其中R7代表烷基、任選取代芳基或任選取代芳基磺?；?；或者δ)下式所示的縮醛反應(yīng)
其中R3和R4具有前述之定義并且R8代表烷基；適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行、適宜時反應(yīng)在催化劑存在下進行并且適宜時反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進行。
最后發(fā)現(xiàn)式(I)的吡啶基-噻唑和其鹽和酸加成物特別適合用于植物保護使之抵御不良微生物的侵襲。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)不但適于在植物中生成抗體抵御不良微生物的侵襲而且適于作為殺菌劑直接殺滅微生物。
令人驚異的是，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)比2，6-二氯-吡啶-4-羧酸、2，6-二氯-吡啶-4-羧酸乙酯和α-(4-氯苯基)-芐基-2，6-二氯-吡啶-4-羧酸酯更適于在植物中產(chǎn)生抵御植物病理性微生物的抗體，這些化合物為現(xiàn)有技術(shù)中已知并具有相同作用型式的結(jié)構(gòu)相似化合物。更驚異的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物在抗真菌活性方面也優(yōu)于已述結(jié)構(gòu)極為相似的物質(zhì)。
適宜時，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)可以各種可能的異構(gòu)體形式的混合物形式存在，舉例來說如立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明同時涉及立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，并且還涉及這些異構(gòu)體之任何期望的混合物。
式(I)給出了根據(jù)本發(fā)明的吡啶-噻唑的一般定義。
R優(yōu)選代表具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團
或
R1也優(yōu)選代表氫或-CO-R5。
R2也優(yōu)選代表氫或-CO-R6。
R3優(yōu)選氫或具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
R4代表具有1至4個碳原子的烷氧基，或者代表在各烷基基團上具有1至4個碳原子的二烷基氨基。
R5和R6各自獨立地優(yōu)選代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、在烷氧基上具有1至4個碳原子的烷氧羰基、具有1至6個碳原子的烷基氨基、具有6至10個碳原子的芳基、具有6至10個碳原子的芳基氨基或具有6至10個碳原子的芳基磺酰氨基，后三個基團各自可以是在芳基部分以相同或不同的方式由以下基團單取代至三取代鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的烷基硫基、具有1至4個碳原子的烷基亞磺?；?、具有1至4個碳原子的烷基磺?；?、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基亞磺酰基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基磺?；?、在烷氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧基羰基、在烷基部分具有I至4個碳原子的肟基烷基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子和烷基部分具有1至4個碳原子的烷氧亞氨基烷基和/或具有3或4個碳原子的二價鏈烷二基。所述二價鏈烷二基中的一個或二個(非鄰位)碳原子可被氧原子取代并且鏈烷二基部分可被鹵素、具有1至4個碳原子的烷基和/或具有1或2個碳原子和1至3個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基以相同或不同的方式由單取代至四取代。
R1和R2另外可與它們結(jié)合的氮原子一起代表下式的環(huán)狀酰亞胺
其中A優(yōu)選代表具有2或3個碳原子的鏈烷二基或具有2或3個碳原子鏈烯二基，所述基團各自可能被鹵素、具有1至4個碳原子的烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基和/或具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基以相同或不同的方式單取代至四取代。
X1優(yōu)選代表氫、氟、氯或溴。
X2優(yōu)選代表氟、氯或溴。
R特別優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或基團
或
R1亦特別優(yōu)選代表氫或-CO-R5。
R2亦特別優(yōu)選代表氫或-CO-R6。
R3特別優(yōu)選代表氫、甲基或乙基。
R4特別優(yōu)選代表甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或二乙基氨基。
R5和R6各自獨立地特別優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、苯基、萘基、苯基氨基、萘基氨基、苯基磺酰氨基或萘基磺酰氨基，后六個基團各自可能在芳基部分被氟、氯、溴、氰基、硝基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、正或異丙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲基磺酰基或乙基磺?；⑷谆?、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟-氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；⒓籽豸驶?、肟基甲基、肟基乙基、甲氧亞氨基甲基、乙氧亞氨基甲基、甲氧亞氨基乙基或乙氧亞氨基乙基和/或被二價的三亞甲基(丙烷-1，3-二基)、亞甲二氧基或亞乙二氧基以相同或不同的方式單取代至三取代；所述二價基團被氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基或正或異丙基以相同或不同的方式各自任選單取代至四取代。
R1和R2另外可與它們鍵合的氮原子一起代表下式的環(huán)狀酰亞胺
其中A特別優(yōu)選代表具有2或3個碳原子的鏈烷二基或具有2或3個碳原子的鏈烯二基，所述基團各自可能被氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基和/或三氟乙氧基以相同或不同的方式一至三取代。
X1特別優(yōu)選代表氫、氟或氯。
X2特別優(yōu)選代表氟或氯。
上述一般或優(yōu)選范圍內(nèi)所述的基團定義同時適用于式(I)的最終產(chǎn)物和制備中所需的特定起始物或中間產(chǎn)物。
這些基團的定義可按需要互相組合，這就是說組合也在優(yōu)選化合物的所述范圍內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物也可為鹽類，該鹽可通過下式所示吡啶基-噻唑
其中
R6、X1和X2具有前述之定義與下式所示的強堿反應(yīng)獲得HOMe(IX)其中Me代表堿金屬離子、一當量堿土金屬離子、銨離子、具有1至4個碳原子的烷基銨離子、各烷基具有1至4個碳原子的二烷基銨離子或各烷基具有1至4個碳原子的三烷基銨離子。
特別優(yōu)選的式(Ib)吡啶基-噻唑的鹽類為那些其中R6、X1和X2具有前面所給的特別優(yōu)選的定義并且Me代表鋰、鈉或鉀離子、或代表一當量鎂、鈣、鍶或鋇離子，或代表銨、甲基銨、乙基銨、二甲基銨、二乙基銨、三甲基銨或三乙基銨離子的鹽。
根據(jù)發(fā)明的優(yōu)選物質(zhì)還有酸的加成產(chǎn)物和那些其中X1、X2和R具有前述作為優(yōu)選的定義的式(I)吡啶基-噻唑。
可被加成的酸優(yōu)選包括氫鹵酸，舉例來說如鹽酸和氫溴酸，尤其是鹽酸；還包括磷酸、硝酸、硫酸、單官能和雙官能羧酸和羥基羧酸，舉例來說如乙酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、山梨酸和乳酸；以及磺酸，例如對甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟腦磺酸、糖精酸和硫代糖精酸。
4-溴乙?；?2，6-二氯-吡啶和硫脲被用作起始物時，根據(jù)發(fā)明的方法(a)的過程可由下式說明
〔4-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-胺和乙酸酸酐被用作起始物時，根據(jù)發(fā)明方法(b)，方式(α)的歷程可由下式說明
〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-胺和2-三氟甲基-苯基磺酰異氰酸酯被用作起始物時，根據(jù)發(fā)明方法(b)，方式(γ)的歷程可由下式說明
N-〔4-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-N′-(2-三氟甲基-苯基磺酰)-脲用作起始物并且氫氧化鈉用作反應(yīng)組分時，根據(jù)本發(fā)明方法的鹽的制備可由下式說明
上述鹽也可以下示結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)型式存在
式(II)給出了實施根據(jù)發(fā)明方法(a)所需作為起始物的鹵代乙?；拎さ囊话愣x。在該式(II)中，X1和X2優(yōu)選那些與根據(jù)發(fā)明的式(I)化合物描述有關(guān)的作為優(yōu)選的X1和X2之定義，這些定義已被述及。X3優(yōu)選代表氯或溴。
式(II)的一些鹵代乙?；?吡啶是已知的(參考DE-A 1 811833)。
下式的鹵代乙酰基-吡啶是新的
其中X2代表鹵素，X5代表鹵素并且X6代表氯、溴或碘。
式(IIa)給出了新型鹵代乙?；?吡啶的一般定義。
X2優(yōu)選代表氟、氯或溴。
X5優(yōu)選代表氟、氯或溴。
X6優(yōu)選代表氯或溴。
在特別優(yōu)選的式(IIa)的鹵代乙?；?吡啶中，X2代表氟或氯，X5代表氟或氯并且X6代表氯或溴。
式(IIa)的新型鹵代乙酰基-吡啶可由下面的方法制備c)使下式的乙?；拎?
其中X2和X5具有前述的定義與鹵化劑反應(yīng)，適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行并且適宜時反應(yīng)在催化劑存在下進行。
已知的式(II)鹵代乙酰基-吡啶可用類似的方法制備。
4-乙酰基-2，6-二氯-吡啶被用作起始物并且溴被用作鹵化劑時，方法(c)的歷程可由下式說明
式(X)給出了實施方案(c)中所需作為起始物的乙酰吡啶的一般定義。該式中，X2和X5優(yōu)選那些與式(IIa)化合物描述相關(guān)的作為優(yōu)選的這些基團的定義，所述定義已被述及。
式(X)的乙酰吡啶至今仍為未知，他們可由下述方法制備d)使下式所示的丙二酸酯衍生物
其中X2和X5具有前述之定義，R9代表烷基并且R10代表烷基，與水反應(yīng)，適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行。
2，6-二氯-異煙酰-丙二酸二甲酯被用作起始物并且水被用作反應(yīng)組分時，方法(d)的歷程可由下式說明
在一特定的方式中，通過發(fā)生部分水解和脫羧作用也可實施方法(d)。將由此途徑得到的下式所示的酯分離出來
其中X2、X5和R9具有前述之定義隨后在方法(d)的反應(yīng)條件下進行下步反應(yīng)得到式(X)的乙酰吡啶。
式(XI)給出了在實施方法(d)中所需作為起始物的丙二酸酯的一般定義。該式中，X2和X5優(yōu)選那些與式(IIa)化合物相關(guān)的作為優(yōu)選的那些基團的定義，所述定義已被述及。R9優(yōu)選代表具有1至6個碳原子的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。R10同樣優(yōu)選代表具有1至6個碳原子的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
式(XI)的丙二酸酯衍生物至今仍為未知，它們可由e)下式所示的異煙酰鹵
其中X2和X5具有前述之定義并且X7代表鹵素與下式所示的丙二酸酯反應(yīng)制備，
其中R9和R10具有前述之定義適宜時可在稀釋劑存在下進行，并且適宜時也可在酸結(jié)合劑存在下進行，并且適宜時在催化劑存在下進行。
式(XI)的丙二酸酯衍生物及其鹽和酸加成物非常適合于植物保護使之抵御不良微生物的侵襲。
2，6-二氯-異煙酰氯被用作起始物并且丙二酸二甲酯被用作反應(yīng)組分時，方法(e)的歷程可由下式說明
式(XI)的丙二酸酯衍生物一般以互變異構(gòu)的混合物形式存在，可由下式表征
式(XIII)給出了實施方法(e)時所需作為起始物的異煙酰鹵的一般定義。該式中，X2和X5優(yōu)選那些與式(IIa)化合物描述相關(guān)的作為這些基團優(yōu)選的定義，所述定義已被述及。X7優(yōu)選代表氯。
式(XIII)的異煙酰鹵為已知式由原則上已知的方法制備(參考J.Chem.Soc.71(1897)，1076)。
式(XIV)給出了實施方法(e)時所需作為反應(yīng)組合的丙二酸酯的一般定義。該式中，R9和R10優(yōu)選那些與式(XI)丙二酸酯衍生物描述相關(guān)的作為這些基團優(yōu)選的定義，所述定義已被述及。
式(XIV)的丙二酸酯是已知的或可通過已知方法制備。
實施方法(e)時所用的稀釋劑可以是所有習用的惰性有機溶劑。優(yōu)選采用極性非質(zhì)子傳遞溶劑，諸如醚類，如二噁烷、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；還有酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；還有腈類，如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈；另外還有如二甲亞砜的亞砜類和如環(huán)丁砜的砜類。
實施方法(e)時所用的酸結(jié)合劑可以是此類反應(yīng)中習用的所有酸接受體。優(yōu)選采用叔胺類，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苯甲胺、吡啶、N-甲基吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-甲氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
實施方法(e)時適合的催化劑為此類反應(yīng)中習用的所有反應(yīng)加速劑。優(yōu)選采用的有多價金屬的鹽類，如氯化鎂、氯化鋅、硫酸銅(II)或氯化鐵(III)。
實施方法(e)時的反應(yīng)溫度可在一定范圍內(nèi)變化。一般反應(yīng)在-20℃～+40℃下實施，優(yōu)選的-10℃～+30℃。
方法(e)和方法(c)和(d)一般都在常壓下實施。當然各方法也可能在增壓或減壓條件下實施。
實施方法(e)時，每摩爾式(XII)的異煙酰鹵對應(yīng)的式(XIV)丙二酸酯的用量一般為0.5～2mol，優(yōu)選0.8～1.5mol。后處理采用習用方法進行。一般所用過程包括酸化反應(yīng)物。由此獲得的混合物用水混溶性差的有機溶劑萃取和合并的有機相被洗滌、任選地干燥和濃縮。剩余產(chǎn)物可任意地通過習用方法除去可能存在的雜質(zhì)。
實施方法(d)時可能的稀釋劑優(yōu)選為水可混溶的有機溶劑?？梢蕴岬降睦佑兴臍溥秽?、乙腈、二甲亞砜和環(huán)丁砜。
實施方法(d)時的反應(yīng)溫度可在一個基本的范圍內(nèi)變動。反應(yīng)溫度一般為50℃～200℃，優(yōu)選80℃～180℃。
實施方法(d)時，每摩爾式(XI)丙二酸酯衍生物對應(yīng)的水的用量一般為2～5mol，優(yōu)選2～2.5mol。后處理以習用方法進行。所用過程一般為反應(yīng)物中加入冰水、所得混合物用水混溶性差的有機溶劑萃取幾次、合并的有機相在堿存在下用水洗滌、隨后干燥和濃縮，以及留下的剩余物進行蒸餾。
實施方法(c)中可能的鹵化劑優(yōu)選為溴、氯、N-溴-琥珀酰亞胺或N-碘-琥珀酰亞胺。
實施方法(c)所采用的稀釋劑為所有習用惰性有機溶劑。其中優(yōu)選使用任選鹵化的脂族、脂環(huán)族或芳香族烴類，如己烷、環(huán)己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷或三氯乙烷。
實施方法(c)時可能的催化劑優(yōu)選路易斯酸，如三氯化鋁。
實施方法(c)時的反應(yīng)溫度也可在一個基本的范圍內(nèi)變動。反應(yīng)溫度一般為-20℃～+120℃，優(yōu)選10℃～50℃。
實施方法(c)時，每摩爾式(X)乙酰吡啶的鹵化劑用量一般為0.5～5mol，優(yōu)選0.8～1.2mol。后處理以習用方法進行。一般過程為反應(yīng)混合物中加入水、有機相依次用堿存在下的水和水依次洗滌，緊接著干燥和濃縮。所得產(chǎn)物通過習用方法除去可能仍然存在的雜質(zhì)。
式(III)給出了實施本發(fā)明的方法(a)時另外所需作為起始物的硫化合物的一般定義。該式(III)中，R優(yōu)選那些與根據(jù)發(fā)明的式(I)化合物描述有關(guān)的作為R優(yōu)選的定義，所述定義已述。
式(III)的硫化合物為已知合成化學品。
實施本發(fā)明的方法(b)所需作為起始物的式(Ia)氨基噻唑可通過本發(fā)明的方法(a)制備。
式(IV)和(V)給出了實施本發(fā)明的方法(b，方式α)中所需作為反應(yīng)組分的羧酸酸酐的一般定義。
在這些式中，R5和A優(yōu)選那些與根據(jù)發(fā)明的式(I)吡啶基-噻唑描述有關(guān)的作為這些基團優(yōu)選的定義，這些定義已被述及。
式(IV)和(V)的羧酸酸酐是已知的或可通過已知方法制備。
式(VI)給出了實施根據(jù)本發(fā)明的方法(b，方式β)時所需作為反應(yīng)組分的羧酸鹵化物的一般定義。該式中，R5優(yōu)選那些與根據(jù)本發(fā)明的吡啶基-噻唑的描述有關(guān)的作為該基團優(yōu)選的定義，此定義已被述及。X4優(yōu)選代表氯或溴。
式(VI)的羧酸鹵化物是已知的或可通過已知方法制備。
式(VII)給出了實施根據(jù)發(fā)明的方法(b，方式γ)時所需作為反應(yīng)組分的異氰酸酯的一般定義。該式中，R7優(yōu)選代表具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含6～10個碳原子的芳基或含6～10個碳原子的芳基磺?；蠖€基團各自可能在芳基部分被以相同或不同的方式由以下基團單取代至三取代鹵素、氰基、硝基、甲?；Ⅳ然?、氨基甲酰基、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的烷基硫基、具有1至4個碳原子的烷基亞磺?；?、具有1至4個碳原子的烷基磺?；?、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基亞磺酰基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基磺酰基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧基羰基、在烷基部分具有1至4個碳原子的肟基烷基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子和烷基部分具有1至4個碳原子的烷氧亞氨基烷基和/或具有3或4個碳原子的二價鏈烷二基。所述二價鏈烷二基中的一個或二個(非鄰位)碳原子可被氧原子取代并且鏈烷二基部分可被鹵素、具有1至4個碳原子的烷基和/或具有1或2個碳原子和1至3個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基以相同或不同的方式由單取代至四取代。
R7特別優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、苯基、萘基、苯基磺酰基或萘基磺?；?，后四個基團各自可能在其芳基部分被氟、氯、溴、氰基、硝基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、正或異丙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；蛞一酋；?、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟-氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；?、甲氧羰基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧亞氨基甲基、乙氧亞氨基甲基、甲氧亞氨基乙基或乙氧亞氨基乙基和/或被二價的三亞甲基(丙烷-1，3-二基)、亞甲二氧基或亞乙二氧基以相同或不同的方式單取代至三取代；所述二價基團被氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基或正或異丙基以相同或不同的方式各自任選單取代至四取代。
式(VII)的異氰酸酯是已知的或可由已知方法制得。
式(VIII)給出了實施根據(jù)發(fā)明的方法(b，方式δ)時所需作為反應(yīng)組分的乙縮醛的一般定義。該式中，R3和R4優(yōu)選那些在描述根據(jù)發(fā)明的式(I)吡啶基-噻唑中已述及的作為這些基團優(yōu)選的定義。R8優(yōu)選代表甲基或乙基。
實施根據(jù)發(fā)明的方法(a)時可能的稀釋劑為所有習用惰性有機溶劑。優(yōu)選使用的溶劑包括脂族、脂環(huán)族或芳香族烴類，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴類，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，如乙醚、二異丙基醚、甲基·叔丁基醚、甲基·叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或茴香醚；醚類，如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈類，如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類，如二甲亞砜；以及砜類，如環(huán)丁砜。
實施根據(jù)發(fā)明的方法(a)中可能的酸結(jié)合劑為所有習用的無機或有機堿。優(yōu)選采用的堿類有堿土金屬或堿金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；還有銨化合物，如氫氧化銨、乙酸銨和碳酸銨；另外還有叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苯甲胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-甲氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
當然，也可能不另加酸結(jié)合劑而實施本發(fā)明的方法(a)。
實施本發(fā)明方法(a)時的反應(yīng)溫度可在一個基本的范圍內(nèi)變動。反應(yīng)溫度一般為-20℃～+100℃，優(yōu)選0℃～80℃。
本發(fā)明的方法(a)和方法(b)一般都在常壓下實施。然而各方法也可能在增壓或減壓下進行，例如在0.1巴～10巴的壓力下進行。
實施本發(fā)明方法(a)時，每摩爾式(II)鹵代乙?；?吡啶所對應(yīng)的式(III)硫化合物的用量一般為0.8～10mol，優(yōu)選1～5mol。后處理由習用方法完成。
實施本發(fā)明方法(b)時可能的稀釋劑為所有習用惰性有機溶劑。方式(α)、(β)和(γ)情況下可優(yōu)選使用的溶劑為本發(fā)明方法(a)中已述作為優(yōu)選的所有溶劑。實施方式(δ)時也可使用如甲醇或乙醇的醇類作為稀釋劑。
實施本發(fā)明方法(b)的方式α和β時可能的酸結(jié)合劑為所有此類反應(yīng)習用的酸接受體。此處可優(yōu)選使用的酸接受體為本發(fā)明方法(a)中已述作為優(yōu)選的那些酸結(jié)合劑。
實施本發(fā)明方法(b)的方式(α)和(β)時，一般不必單獨加入一種催化劑。
實施本發(fā)明方法(b)的方式(γ)和(δ)時，一般不必加入酸結(jié)合劑。
實施本發(fā)明方法(b)的方式(γ)時可能采用的催化劑為此類反應(yīng)習用的所有反應(yīng)加速劑。可優(yōu)選使用的反應(yīng)加速劑為胺類，諸如吡啶、二甲氨基吡啶和二氮二環(huán)十一碳烯(DBU)。
實施本發(fā)明方法(b)的方式(δ)時可能采用的催化劑為此類反應(yīng)習用的所有反應(yīng)加速劑。可優(yōu)選使用的反應(yīng)加速劑為諸如硫酸、鹽酸和甲苯磺酸的酸類，另外還有酸式離子交換劑。
實施本發(fā)明方法(b)的反應(yīng)溫度也可在一個基本的范圍內(nèi)變動。反應(yīng)溫度一般為0℃～150℃，優(yōu)選10℃～120℃。
實施本發(fā)明方法(b)時，每摩爾式(Ia)氨基噻唑所對應(yīng)的式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的反應(yīng)組分的用量一般為0.8～15mol，優(yōu)選1～8mol。反應(yīng)后處理由習用方法實施。
制備本發(fā)明化合物的鹽類所用的一般步驟包括將式(Ib)的吡啶基-噻唑溶于惰性有機溶劑，例如甲醇或乙醇和在室溫或略微升高的溫度下加入式(IX)的強堿。此反應(yīng)生成鹽類所需的分離和任何精制過程通過習用方法完成。
本發(fā)明的式(I)吡啶基-噻唑也可轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}。
用于制備式(I)化合物的酸加成鹽的可能酸類優(yōu)選那些在描述本發(fā)明酸加成鹽中作為優(yōu)選酸類述及酸。
式(I)化合物的酸加成鹽可通過習用鹽生成的簡便方法獲得，例如將式(I)的化合物溶于適合的惰性溶劑并加入如鹽酸的酸，并用例如過濾的已知手段將它們分離出來，適宜時間一種惰性有機溶劑洗滌精制。
本發(fā)明的活性化合物在植物中具有有效的抗體誘導(dǎo)作用，因此它們適于在植物中生成抵御不良微生物侵襲的抗體。
關(guān)于本發(fā)明的抗體誘導(dǎo)物質(zhì)應(yīng)理解為是那些能夠強化植物抵御系統(tǒng)使處理后的植物在隨后的不良微生物接種時對這些微生物表現(xiàn)出顯著抗性的物質(zhì)。
在此情況下的不良微生物可理解為植物病理性真菌、細菌和病毒。由此本發(fā)明的物質(zhì)可用于在植物中產(chǎn)生抵御所述有害生物體侵襲的抗體，該抗體在處理后的一段時間內(nèi)產(chǎn)生。產(chǎn)生抗體所需的時間一般在使用活性化合物處理植物后的1～10天，優(yōu)選1～7天。
除抗體誘導(dǎo)作用外，根據(jù)發(fā)明的活性化合物還具有顯著的殺微生物作用并還可實際用于直接殺害不良微生物。活性化合物適合用作植物保護劑，特別是殺真菌劑。
植物保護中的不良微生物包括根腫菌綱、卵菌綱、壺菌綱、接合菌綱、子囊菌綱、擔子菌綱和半知菌類的真菌。
上面列出的某些病原真菌病害以屬名給出，可以提到的有例如下列，但決不限于此腐霉屬，如終極腐霉(Pythium ultimum)；疫霉屬，如蔓延疫霉(Phytophthora infestans)；假霜霉屬，如律草假霜霉(Pseudoperonospora humuli)或古巴假霜霉(P.cubensis)；單軸霉屬，如葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)；霜霉屬，如豌豆霜霉(Peronosporapisi)或蕓苔霜霉(P.brassicae)；白粉菌屬，如禾白粉菌(Erysiphe graminis)；單絲殼屬，如蒼耳單絲殼菌(Sphaerotheca fuliginea)；柄球菌屬，如蘋果白粉病柄球菌(Podosphaera leucotricha)；黑星菌屬，如蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)；核腔菌屬，如圓核腔菌(Pyrenophora teres)或麥類核腔菌(P.graminea)(分生孢子形式Drechslera，異名長蠕孢屬(Helminthosporium))；旋孢腔菌屬，如禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)(分生孢子形式Drechslera，異名長蠕孢屬(Helminthosporium))；單孢銹屬，如菜豆單孢銹菌(Uromyces appendiculatus)；柄銹屬，如隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)；腥黑粉菌屬，如小麥網(wǎng)腥黑粉菌(Tilletia caries)；黑粉菌屬，如裸黑粉菌(Ustilago nuda)或燕麥黑粉菌(U.avenae)；薄膜革菌屬，如佐佐木氏薄膜革菌(Pellicularia sasakii)；梨孢菌屬，如稻梨孢菌(Pyricularia oryzae)；鐮孢屬，如大刀鐮孢(Fusarium culmorum)；葡萄孢屬，如灰色葡萄孢(Botrytis cinerea)；殼針孢屬，如穎枯殼針孢(Septoria nodorum)；
小球腔菌屬，如潁枯病小球腔菌(Leptosphaeria nodorum)；尾孢屬，如變灰尾孢菌(Cercospora canescens)；鏈格孢屬，如甘藍黑斑病鏈格孢菌(Alternaria brassicae)；和假小尾孢菌屬，如麥類眼斑病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)。
在防治植物病害所需濃度下，植物對活性化合物的良好耐藥性，使活性化合物可以處理植物的地上部分、無性繁殖根莖和種子以及土壤。
本發(fā)明的活性化合物還可特別成功地用于禾谷類中的病害例如防治禾白粉菌；或防治葡萄、水果和蔬菜生長方面的病害，如防治單軸霉菌或黑星菌屬病害；或防治稻谷病害，例如防治梨孢菌屬病害。本發(fā)明的活性化合物也可非常成功地防治其他作物病害，例如防治殼針孢菌、旋孢腔菌、核腔菌和假小尾孢菌屬病害。
根據(jù)其具體的物理和/或化學特性，活性化合物可以轉(zhuǎn)化成常規(guī)劑型，如溶液，乳劑，懸浮劑，粉劑，泡沫劑，膏劑，顆粒劑，氣霧劑，聚合物中的細微膠囊和用于種子的包衣組合物，以及ULV冷和熱霧劑這些型劑可以用已知的方式生產(chǎn)，例如，將活性化合物與填充劑(即液體溶劑，壓力下的液化氣體)混合，和/或與固體載體混合，并任選使用表面活性劑(即乳化劑和/或分散劑和/或起泡劑)。用水作填充劑的情況下，也可以用有機溶劑作助溶劑。作為液體溶劑，適合的主要有芳族化合物，如二甲苯，甲苯或烷基萘，氯代芳族化合物或氯代脂族烴，如氯代苯類，氯乙烯類或二氯甲烷，脂族烴，如環(huán)己烷或石蠟，例如礦物油餾份，醇類，如丁醇或乙二醇以及其醚和酯，酮類，如丙酮，乙酮，甲基異丁基酮或環(huán)己酮，強極性溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜以及水；液化氣填充劑或載體是指環(huán)境溫度和大氣壓力下是氣體的液體，例如氣霧拋射劑，如鹵代烴以及丁烷，丙烷，氮氣和二氧化碳；固體載體適合的有磨碎的天然礦物質(zhì)如高嶺土，粘土，滑石，白堊，石英，硅鎂土，蒙脫石或硅藻土，和磨碎的合成礦物質(zhì)，如高分散二氧化硅，礬土和硅酸鹽；用于顆粒劑的固體載體適合的有例如壓碎和破碎的天然礦物質(zhì)如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及有機和無機粉的合成顆粒，和如下有機物的顆粒鋸木屑，椰殼，玉米穗軸和煙莖；乳化劑和/或起泡劑適合的有例如非離子和陰離子乳化劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，例如，烷芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸鹽，烷基硫酸鹽，芳基磺酸鹽以及白蛋白水解產(chǎn)物；分散劑適合的有例如，木素亞硫酸廢液和甲基纖維素。
制劑中可以使用粘合劑如粉狀、顆粒或乳膠形式的羧甲基纖維素和天然和合成聚合物，如阿拉伯膠，聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，以及天然磷脂，如腦磷脂和卵磷脂，和合成磷脂。其它的添加劑可以是礦物油和植物油。
也可能使用染料，如無機顏料，例如氧化鐵，氧化鈦和普魯士藍，和有機染料，如茜素染料，偶氮染料和金屬酞菁染料，和微量營養(yǎng)素如鐵、錳、硼、銅、鈷、鉬和鋅的鹽。
制劑中通常含有按重量計0.1至95％的活性化合物，優(yōu)選0.5至90％。
本發(fā)明的活性化合物可以以其本身或以其制劑形式，或作為與已知的殺真菌劑、殺細菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑或殺蟲劑的混合物的形式使用，以例如擴大作用譜，或防止抗性的產(chǎn)生。
在許多情況下，這些混合物可以獲得增效作用。
適合于混合物的組分是例如下列化合物殺真菌劑2-氨基丁烷、2-苯胺基-4-甲基-6-環(huán)丙基-嘧啶；2′，6′-二溴-2-甲基-4′-三氟甲氧基-4′-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺；2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苯甲基)苯甲酰胺；(E)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基-2-(2-苯氧苯基)乙酰胺；8-羥基喹啉硫酸鹽；(E)-2-{2-[6-(2-氰基-苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯；(E)-甲氧基亞氨基[α-(鄰甲苯氧基)-鄰甲苯基]乙酸甲酯；2-苯基苯酚(OPP)、aldimorph、氨丙磷酸、敵菌靈、戊環(huán)唑、苯霜靈、碘萎靈、苯菌靈、樂殺螨、聯(lián)苯、雙苯三唑醇、滅瘟素、糠菌唑、磺酸丁嘧啶、丁賽特、石硫合劑、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、萎銹靈、甲基克殺螨、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、硫雜靈、霜脲氰、環(huán)唑醇、酯菌胺、防霉酚、芐氯三唑醇、抑菌靈、噠菌清、氯硝胺、乙霉威、惡醚唑、甲嘧醇、烯酰嗎啉、烯唑醇、清螨普、二苯胺、吡菌硫、滅菌磷、二噻農(nóng)、十二烷胍、腙菌酮、克菌散、環(huán)氧唑(epoxyconazole)、乙嘧啶、氯唑靈、雙氯苯嘧啶、苯氰唑、一甲呋萎靈、種衣酯、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、乙酸三苯基錫、三苯羥基錫、福美鐵、嘧菌腙、氟啶胺、fludioxonil、氟氯菌核利、fluquinconazole、氟哇唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、乙磷鋁、四氯苯酞、麥穗寧、呋霜靈、拌種胺、雙胍辛、六氯苯、己唑醇、甲羥異噁唑、抑霉唑、酰胺唑、雙胍辛醋酸鹽、異稻瘟凈、異菌脲、稻瘟靈、春日霉素、銅制劑如氫氧化銅、環(huán)烷酸銅、堿式氯化銅、硫酸銅、氧化銅、喹啉酮和波爾多混合物、雙代混劑、代森錳鋅、代森錳、嘧菌胺、滅銹胺、甲霜靈、metconazole、磺菌威、擔菌胺、代森聯(lián)、噻菌胺、腈菌唑、福美鎳、異丙消、氟苯嘧啶醇、甲呋酰胺、惡酰胺、oxamocarb、氧化萎銹靈、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、稻病磷、匹馬菌素、哌啶寧、多氧霉素、烯丙異噻唑、咪鮮安、二甲菌核利、霜霉威、丙環(huán)唑、甲基代森鋅、定菌磷、啶斑肟、pyrimethanil、咯喹酮、五氯硝基苯、硫磺和硫制劑、戊唑醇、酞枯酸、四氯硝基苯、氟醚唑、噻菌靈、噻菌腈、甲基托布津、福美雙、甲基立枯靈、對甲抑菌靈、三唑酮、三唑醇、唑菌嗪、楊菌胺、三環(huán)唑、環(huán)嗎啉、氟菌唑、嗪氨靈、triticonazole、稻紋散、乙烯菌核利、代森鋅、福美鋅。
殺細菌劑拌棉酚、防霉酚、氯定、福美鎳、春日霉素、異噻菌酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙異噻唑、鏈霉素、酞枯酸、硫酸銅和其它銅制劑。
殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑齊墩螨素、AC 303 630、乙酰甲胺磷、氟酯菊酯、棉鈴?fù)⑻闇缤?、甲體氯氰菊酯、雙甲脒、阿維螨素(avermectin)、AZ 60541、azadirachtin、乙基谷硫磷、谷硫磷、三唑錫、蘇蕓金桿菌、苯惡威、丙硫克百威、殺蟲磺、乙體氟氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯、丁苯威、溴醚菊酯(brofenprox)、溴硫磷、混戊威、噻嗪酮、丁酮威、丁基噠螨酮、硫線磷、西維因、克百威、三硫磷、丁硫克百威、巴丹、CGA 157 419、CGA 184 699、除線威、chlorethoxyfos、毒蟲畏、定蟲隆、氯甲硫磷、毒死蜱、甲基毒死蜱、順式芐呋菊酯、三氟氯氰菊酯、四螨嗪、殺螟腈、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三環(huán)錫、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、甲基內(nèi)吸磷、內(nèi)吸磷、異吸磷II、殺螨隆、地亞農(nóng)、氯線磷、敵敵畏、dicliphos、百治磷、乙硫磷、伏蟲脲、樂果、甲基毒蟲畏、二惡硫磷、乙拌磷、克瘟散、emamectin、高氰戊菊酯、除蚜威、乙硫磷、醚菊酯、丙線磷、乙嘧硫磷、克線磷、喹螨醚、螨完錫、殺螟硫磷、仲丁威、苯硫威、雙氧威、甲氰菊酯、fenpyrad、唑螨酯、倍硫磷、氰戊菊酯、銳勁特、氟啶胺、氟螨脲、氟氰戊菊酯、氟蟲脲、氟醚菊酯(flufenprox)、氟胺氰菊酯、地蟲硫磷、安果、噻唑硫磷、溴醚菊酯(fubfenprox)、呋線威、六六六、庚蟲磷、氟鈴脲、噻螨酮、咪蚜胺、異稻瘟凈、氯唑磷、異丙胺磷、異丙威、噁唑磷、伊維菌素、λ-三氟氯氰菊酯、lufenuron、馬拉硫磷、滅蚜硫磷、速滅磷、倍硫磷亞砜、蝸牛敵、蟲螨畏、甲胺磷、甲噻硫磷、甲硫威、滅多威、速滅威、米爾倍菌素、久效磷、moxidectin、二溴磷、NC184、NI25、nitenpyram、氧樂果、草肟威、砜吸硫磷、異砜磷、對硫磷、甲基對硫磷、氯菊酯、稻豐散、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、辛硫磷、抗蚜威、甲基嘧啶硫磷、嘧啶硫磷、丙溴磷、甲丙威、丙蟲威、殘殺威、低毒硫磷、發(fā)果、pymetrozin、pyrachlophos、吡唑硫磷、苯噠嗪硫磷、反滅菊酯、除蟲菊、噠螨酮、pyrimidifen、蚊蠅醚、喹硫磷、RH 5992、水楊硫磷、硫線磷、silafluofen、治螟磷、甲丙硫磷、tebufenozide、tebufenpyrad、特丁嘧啶硫磷、伏蟲隆、七氟菊酯、雙硫磷、叔丁威、特丁甲拌磷、殺蟲畏、thiafenox、硫雙滅多威、己酮肟威、甲基乙拌磷、喹線磷、蘇蕓金菌素、四溴菊酯、苯賽螨、三唑磷、triazuron、敵百蟲、殺蟲隆、trimethacarb、完滅硫磷、二甲威、二甲苯威、YI5301/5302、zetamethrin。
本發(fā)明活性化合物也可與其它已知活性化合物如除草劑、或與化肥和生長調(diào)節(jié)劑混合。
活性化合物可以以其原樣或以其制劑或由其制備的使用形式使用，所述的制備使用形式有例如可直接使用溶液，懸浮劑，可濕性粉劑，膏劑，可溶性粉劑，粉劑和顆粒劑。它們以常規(guī)方法使用，例如澆潑，噴霧，彌霧，撒施，噴粉，起泡，涂刷等等。此外可用超低容量方法使用化合物，或?qū)⒒钚曰衔镏苿┗蚧钚曰衔锉旧碜⑷胪寥?。也可處理植物的種子。
處理植物部分時，使用形式中的活性化合物濃度可在大范圍內(nèi)變化通常，在按重量計1和0.0001％之間，優(yōu)選在按重量計0.5和0.001％間使用。
處理種子時，通常每公斤種子需要0.001至50g，優(yōu)選0.01至10g量的活性化合物。
處理土壤時，在作用點需要活性化合物的濃度為按重量計0.00001至0.1％，優(yōu)選按重量計0.0001至0.02％。
根據(jù)發(fā)明的活性化合物的制備和應(yīng)用通過下列實施例加以說明。
制備實施例實施例1
將931.5g(3.46mol)4-溴乙酰-2，6-二氯吡啶和318.2g(4.18mol)硫脲一起加入4.2升丙酮中，攪拌，此間將溫度升至45℃?；旌衔镞M一步攪拌3小時。這一步得到的固體抽濾濾出，用1升丙酮洗滌并在進一步抽干。這樣得到的產(chǎn)物在室溫下懸浮于2升水中，加入濃氫氧化鈉水溶液使pH值達到10，并再次抽濾分出固體，用3升水漂洗和在50℃下減壓干燥。由此獲得的粗產(chǎn)物與30升叔戊基甲基醚一同攪拌并將此步得到的混合物抽濾。濾液在減壓下濃縮并將留下的剩余物在50℃下減壓干燥。叔戊基甲基醚混合物抽濾后分出的固體溶于1升熱乙醇中。形成的溶液被過濾并將濾液冷至5℃。此過程沉淀出的固體再抽濾出并在50℃下減壓干燥。此方法得到總量600.1g(理論值的70.5％)〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-胺固體物質(zhì)，熔點239-247℃。
起始物的制備
首先將2g三氯化鋁加到525g(2.763mol)4-乙酰-2，6-二氯-吡啶溶于1.37升二氯甲烷的溶液中，隨后在攪拌的同時于30～35℃溫度下在30分鐘內(nèi)滴加417.6g(2.613mol)溴。加完后，反應(yīng)混合物緊接著在35℃下再攪拌1小時并隨后加入1.2l水。有機相被分出并用1.2l飽和碳酸氫鈉水溶液和二次各為1.2l的水依次洗滌。硫酸鈉干燥并隨后減壓濃縮。留下的剩余物與2l石油醚共同攪拌，然后抽濾并用總量1升的石油醚分次洗滌。得到的產(chǎn)物在50℃下減壓干燥。此方法得到呈固體的592.2g(理論值的79.7％)4-溴-乙酰-2，6-二氯-吡啶。
1H NMR譜(CDCl3/TMS)δ＝4.42(s，2H)，7.74(s，2H)ppm
將1328g(4.34mol)2，6-二氯-異煙酰-丙二酸二甲酯溶于3.45l二甲亞砜和156.2g(8.68mol)水的混合物中。反應(yīng)混合物加熱至140℃并在此溫度下攪拌30分鐘。此后，將反應(yīng)混合物冷至10℃并隨后加到8.4l冰水中?；旌衔镉每偭繛?.6l的二氯甲烷萃取二次并將合并的有機相用1.5l飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次。經(jīng)硫酸鈉干燥后，有機相減壓濃縮。留下的剩余物減壓蒸餾。此方法獲得506.0g(理論值的60％)4-乙酰-2，6-二氯吡啶，0.5mbar下沸點為98℃。
在冷卻的同時將2312g(24.28mol)氯化鎂引入18l乙腈中。放熱反應(yīng)結(jié)束后，將溶液冷至0℃并在攪拌同時于45分鐘內(nèi)滴加入3210g(24.3mol)丙二酸二甲酯。此后，在0℃下將4920g(48.62mol)三乙胺在1.5小時內(nèi)攪拌下滴入。加入完成后，混合物在0℃下進一步攪拌15分鐘。然后將4742g(22.53mol)2，6-二氯-異煙酰氯溶于6670ml乙腈的溶液在0℃和攪拌條件下經(jīng)20小時滴入。混合物先在0℃下攪拌1小時，隨后在緩慢熱至室溫的同時攪拌16小時。然后在攪拌的同時將15.9l濃鹽酸滴加到冷至0～10℃的反應(yīng)混合物中。此后，在攪拌加入15.9l二氯甲烷和6.4l水并將有機相隨后分去。含水相用7.9l二氯甲烷再次萃取。合并的有機相用每次4l的水洗滌二次并接著減壓濃縮。留下的剩余物與9.5l水一起攪拌，隨后抽濾分出并用6.3l水和二次各為7.9l的石油醚依次洗滌。所得產(chǎn)物在40℃下減壓下干燥。此方法得到6.17kg(理論值的89.2％)2，6-二氯-異煙酰-丙二酸二甲酯。
1H-NMR譜(CDCl3/TMS)δ＝3.68；3.84；3.92和7.39ppm實施例2
在攪拌的同時將7.53g(0.03mol)2-三氟甲基苯磺酰異氰酸酯在75℃下經(jīng)5分鐘加入7.38g(0.03mol)〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-胺溶于180ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物在75℃下進一步攪拌3小時并隨后冷至室溫，并將沉淀出的固體抽濾分出，用各次10ml的乙腈洗滌2次并在45℃下減壓干燥。此過程得到呈固體的14g(理論值的93.9％)N-〔4-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-N′-(2-三氟甲基-苯磺酰)-脲，熔點＞280℃。
實施例3
將7.38g(0.03mol)〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-胺和70ml乙酸酸酐加熱回流30分鐘，開始形成溶液但隨后分出沉淀。反應(yīng)混合物在室溫下放置16小時，然后加入200ml冰水并將混合物抽濾。剩余物先用水洗滌幾次并接著用200ml 5％的碳酸氫鈉水溶液浸提，并再次抽濾分出。產(chǎn)物在50℃下減壓干燥。此過程中得到呈固體的8.1g(理論值的93.8％)N-〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-乙酰胺，熔點301℃。
實施例4
將3.93g(0.033mol)二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在20℃和攪拌下加到7.38g(0.03mol)〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-胺和50ml甲醇的混合物中，并將混合物在50℃下進一步攪拌2小時。此后，反應(yīng)混合物冷至10℃并抽濾。剩余物用10ml冷甲醇洗滌并隨后在45℃下減壓干燥。此過程得到呈固體物的7.5g(理論值的83％)N-〔4-(2，6-二氯吡啶-4-基)-噻唑-2-基〕-N，N′-二甲基甲脒，熔點145℃。
下面表1所示的通式(I)的化合物也由上述方法制備。
表1
應(yīng)用實施例實施例A單軸霉菌試驗(葡萄)/保護性防治溶劑4.7份重量的丙酮乳化劑0.3份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑和乳化劑混合，并將該濃縮液用水稀釋至所需濃度。
測試保護性活性時，將幼株用活性化合物制劑噴霧至露濕。噴液層變干后，將植株用葡萄生單軸霉菌的孢子水懸浮液接種并隨后留在20～22℃和100％相對濕度的濕度室中1天。之后，將植物置于21℃和大約90℃空氣濕度的溫室中5天。接著將植物弄濕并放置在濕度室中1天。
接種后6天進行評價。在此評價中，0％意味作用程度與對照物相一致，而100％的作用程度則意味著沒有觀察到侵襲現(xiàn)象。
活性化合物、活性化合物濃度和試驗結(jié)果如下表所示。表A單軸霉菌試驗(葡萄)/保護性防治活性化合物 100ppm活性化合物噴施液濃度下基于未處理對照物的百分作用率本發(fā)明
實施例B黑星菌試驗(蘋果)/保護性防治溶劑4.7份重量的丙酮乳化劑0.3份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑和乳化劑混合，并將該濃縮液用水稀釋至所需濃度。
測試保護活性時，幼株用活性化合物制劑噴霧至液滴下流。噴液層變干后，植株用蘋果結(jié)痂病原菌蘋果黑星菌的分生孢子水懸浮液接種并隨后留在20℃和100％相對濕度的培養(yǎng)箱中1天。
接著將植物放置在20℃和約70％相對濕度的溫室中。
接種后12天進行評價。在此評價中，0％意味著作用程度與對照物一致，而100％的作用程度則意味沒有觀察到侵襲現(xiàn)象。
活性化合物、活性化合物濃度和試驗結(jié)果如下表所示。表B黑星菌試驗(蘋果)/保護性防治活性化合物 10ppm活性化合物噴施液濃度下基于未處理對照物的百分作用程度本發(fā)明
實施例C白粉菌試驗(大麥)/保護性防治溶劑10份重量的N-甲基-吡咯烷酮乳化劑0.6份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑和乳化劑混合，并將該濃縮液用水稀釋至所需濃度。
測試保護性活性時，幼株用活性化合物制劑以所述施用量噴霧。噴液層變干后，植株用大麥禾白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.hordei)的孢子噴粉。
將植株放置在約20℃和約80％相對濕度的溫室中以促使白粉霉皰形成。
接種后7天進行評價。在此評價中，0％意味著作用程度與對照物一致，而100％的作用程度則意味沒有觀察到侵襲現(xiàn)象。
活性化合物、活性化合物濃度和試驗結(jié)果如下表所示。
表C白粉菌試驗(大麥)/保護性試驗活性化合物 250g/ha活性化合物施用量下基于未處理對照物的百分作用程度本發(fā)明
實施例D白粉菌試驗(大麥)/治療性防治溶劑10份重量的N-甲基-吡咯烷酮乳化劑0.6份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑和乳化劑混合，并將該濃縮液用水稀釋至所需濃度。
測試治療性活性時，幼株用大麥禾白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.hordei)的孢子噴粉。接種后48小時，植株用活性化合物制劑以所述的施用量噴霧。
將植株放置在約20℃和約80％相對濕度的溫室中以促使白粉霉皰形成。
接種后7天進行評價。在此評價中，0％意味著作用程度與對照物一致，而100％的作用程度則意味沒有觀察到侵襲現(xiàn)象。
活性化合物、活性化合物濃度和試驗結(jié)果如下表所示。
表D白粉菌試驗(大麥)/治療性防治活性化合物 250g/ha活性化合物施用量下基于未處理對照物的百分作用程度本發(fā)明
實施例E梨孢菌試驗(稻子)/保護性防治溶劑12.5份重量的丙酮乳化劑0.3份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑混合，并將濃縮液用水和所述量的乳化劑稀釋至所需濃度。
測試保護性活性時，將稻子幼株用活性化合物制劑噴霧至液滴下流。噴液層變干后4天，植株用稻梨孢菌的孢子水懸浮液接種。然后將植株放置在100％相對濕度和25℃的溫室中。
接種后4天進行病害侵擾的評價。在此評價中0％意味著作用程度與對照物一致，而100％的作用程度則意味著沒有觀察到侵擾現(xiàn)象。
活性化合物、活性化合物濃度和試驗結(jié)果如下表所示。
表E梨孢菌試驗(稻子)/保護性防治活性化合物 噴施液中活性基于未處理化合物的百分對照物的百重量濃度分作用程度本發(fā)明
實施例F梨孢菌試驗(稻子)/系統(tǒng)性防治溶劑12.5份重量的丙酮乳化劑0.3份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑混合，并將濃縮液用水和所述量的乳化劑稀釋至所需濃度。
測試系統(tǒng)性能時，將40ml活性化合物制劑澆潑在稻子幼株生長的標準土壤上。處理7天后，植株用稻梨孢菌的孢子水懸浮液接種。然后將植株保留于100％相對濕度和25℃的溫室中直至評價。
接種后4天進行病害侵擾的評價。在此評價中0％意味著作用程度與對照物一致，而100％的作用程度則意味著沒有觀察到侵擾現(xiàn)象。
活性化合物、活性化合物濃度和試驗結(jié)果如下表所示。
表F梨孢菌試驗(稻子)/系統(tǒng)性防治活性化合物 每100cm2活性基于未處理化合物的施用 對照物的百量(mg) 分作用程度本發(fā)明
權(quán)利要求
1.下式所示的吡啶基-噻唑及其鹽和酸加成物，
其中R代表烷基、
或
，此中R1代表氫或-CO-R5，R2代表氫或-CO-R6，R3代表氫或烷基，R4代表烷氧基或二烷基氨基，R5和R6各自獨立地代表烷基、烷氧羰基、烷基氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳基氨基或任選取代的芳基磺酰氨基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起代表下式的環(huán)狀酰亞胺
其中A代表任選取代的鏈烷雙基或任選取代的鏈烯雙基，X1代表氫或鹵素，并且X2代表鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)吡啶基-噻唑，其中R代表具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團
或
其中R1代表氫或-CO-R5，R2代表氫或-CO-R6，R3代表氫或具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表具有1至4個碳原子的烷氧基，或代表在各烷基基團上具有1至4個碳原子的二烷基氨基，和R5和R6各自獨立地代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、在烷氧基上具有1至4個碳原子的烷氧羰基、具有1至6個碳原子的烷基氨基、具有6至10個碳原子的芳基、具有6至10個碳原子的芳基氨基或具有6至10個碳原子的芳基磺酰氨基，后三個基團各自可以是在芳基部分以相同或不同的方式由以下基團單取代至三取代鹵素、氰基、硝基、甲?；?、羧基、氨基甲酰基、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的烷基硫基、具有1至4個碳原子的烷基亞磺?；?、具有1至4個碳原子的烷基磺?；⒕哂?至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基亞磺?；⒕哂?至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基磺?；?、在烷氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧基羰基、在烷基部分具有1至4個碳原子的肟基烷基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子和烷基部分具有1至4個碳原子的烷氧亞氨基烷基和/或具有3或4個碳原子的二價鏈烷二基。所述二價鏈烷二基中的一個或二個(非鄰位)碳原子可被氧原子取代并且鏈烷二基部分可被鹵素、具有1至4個碳原子的烷基和/或具有1或2個碳原子和1至3個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基以相同或不同的方式由單取代至四取代，或者R1至R2另外可與它們結(jié)合的氮原子一起代表下式的環(huán)狀酰亞胺
其中A代表具有2或3個碳原子的鏈烷二基或具有2或3個碳原子鏈烯二基，所述基團各自可能被鹵素、具有1至4個碳原子的烷基、具有1至4個碳原子的烷氧基、具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基和/或具有1至4個碳原子和1至5個氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基以相同或不同的方式單取代至四取代，X1代表氫、氟、氯或溴，和X2代表氟、氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)吡啶基-噻唑及其鹽和酸加成物的制備方法，其特征在于a)下式所示鹵代乙?；?吡啶
其中X1和X2具有前面所述之定義，并且X3代表鹵素與下式所示的硫化合物反應(yīng)，
其中R具有前面所述之定義適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行，并且適宜時反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進行，或者b)下式所示的氨基噻唑
其中X1和X2具有前面所述之定義，分別與α)下式所示的羧酸酸酐反應(yīng)
其中R5具有前面所述之定義或者與式(V)化合物反應(yīng)
其中A具有前面所述之定義；或者β)下式所示的羧酸鹵化物反應(yīng)
其中R5具有前述之定義并且X4代表鹵素；或者γ)下式所示的異氰酸酯反應(yīng)R7-N＝C＝O (VII)其中R7代表烷基、任選取代芳基或任選取代芳基磺?；?；或者δ)下式所示的縮醛反應(yīng)
其中R3和R4具有前述之定義并且R8代表烷基；適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行、適宜時反應(yīng)在催化劑存在下進行并且適宜時反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進行，并且，適宜時將由此得到的式(I)化合物隨后與一種酸或堿反應(yīng)。
4.用于保護植物抵御不良微生物侵擾的組合物，其特征在于至少包括一種權(quán)利要求1的式(I)的吡啶基-噻唑或其鹽或酸加成物。
5.權(quán)利要求1的式(I)吡啶基-噻唑或其鹽或酸加成物在保護植物抵御不良微生物侵擾中的應(yīng)用。
6.保護植物抵御不良微生物侵擾的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式(I)的吡啶基-噻唑或其鹽或酸加成物施用于微生物和/或它們的環(huán)境。
7.用于制備保護植物抵御不良微生物侵擾的組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式(I)吡啶基-噻唑或其鹽或酸加成物與賦形劑和/或表面活性物質(zhì)混合。
8.下式所示的鹵代乙?；?吡啶
其中X2代表鹵素，X5代表鹵素并且X6代表氯、溴或碘。
9.權(quán)利要求8的式(IIa)鹵代乙酰基-吡啶的制備方法，其特征在于c)使下式的乙?；拎?br> 其中X2和X5具有前述的定義與鹵化劑反應(yīng)，適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行并且適宜時反應(yīng)在催化劑存在下進行。
10.下式所示的乙?；拎?br> 其中X2代表鹵素并且X5代表鹵素。
11.權(quán)利要求10的式(X)乙酰基吡啶的制備方法，其特征在于d)使下式所示的丙二酸酯衍生物
其中X2和X5具有前述之定義，R9代表烷基并且R10代表烷基，與水反應(yīng)，適宜時反應(yīng)在稀釋劑存在下進行。
12.下式所示的丙二酸酯衍生物
其中X2代表鹵素，X5代表鹵素，R9代表烷基并且R10代表烷基。
13.權(quán)利要求12的式(XI)的丙二酸酯衍生物的制備方法，其特征在于e)下式所示的異煙酰鹵
其中X2和X5具有前述之定義并且X7代表鹵素與下式所示的丙二酸酯反應(yīng)
其中R9和R10具有前述之定義適宜時可在稀釋劑存在下進行，并且適宜進也可在酸結(jié)合劑存在下進行，并且適宜時在催化劑存在下進行。
14.權(quán)利要求12的式(XI)丙二酸酯衍生物和它們的鹽和酸加成物在保護植物抵御不良微生物侵擾上的應(yīng)用。
全文摘要
如式所示的新型吡啶基－噻唑及其鹽和酸加成物、該新物質(zhì)的制備方法和它們在保護植物抵御不良微生物侵擾中的應(yīng)用，其中R代表烷基、R
文檔編號A01N43/78GK1190969SQ96195556
公開日1998年8月19日 申請日期1996年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月26日
發(fā)明者B·加倫卡姆普, K·斯藤澤爾, G·黑斯勒爾, S·杜茨曼, H·－W·德內(nèi) 申請人:拜爾公司